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【摘要】 目的：探索未足月胎膜早破患者外周血血管細胞黏附因子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和氧化型α1-抗胰蛋白酶（oxidized α1-antitrypsin，ox-AAT）联合检测在未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）患者中的应用价值及相关性分析。方法：选取2015年12月-2017年12月本院收治的PPROM患者46例为研究组，同时选取本院同期产检的正常妊娠患者30例为对照组，采集所有孕妇外周血取上清测定VCAM-1和ox-AAT水平，分析VCAM-1联合ox-AAT诊断PPROM的诊断效能及两者之间相关性。结果：研究组血清VCAM-1和ox-AAT水平均显著高于对照组（P<0.05）。血清VCAM-1和ox-AAT联合检测诊断PPROM灵敏度为91.3%，显著高于VCAM-1（69.6%）和ox-AAT单独检测灵敏度（82.6%）（P<0.05）;且特异度为86.6%，亦显著高于VCAM-1（43.3%）和ox-AAT单独检测特异度（53.3%）（P<0.05）。VCAM-1和ox-AAT联合检测ROC曲线下面积明显高于VCAM-1和ox-AAT单独检测（P<0.05）;在双侧置信度为0.05时，外周血中VCAM-1水平和ox-AAT水平呈正相关（r=0.836，P=0.023）。结论：VCAM-1和ox-AAT联合检测PPROM灵敏度和特异度均较高，对PPROM早期诊断具有重要价值。
【关键词】 未足月胎膜早破 血管细胞黏附因子1 氧化型α1-抗胰蛋白酶
[Abstract] Objective： To explore the combined value and correlation analysis of combined detection of vascular cell adhesion molecule-1 （VCAM-1） and oxidized α1-antitrypsin （ox-AAT） in peripheral blood of patients with preterm premature rupture of mambranes （PPROM）. Method： Forty-six patients with PPROM admitted to our hospital from December 2015 to December 2017 were selected as the study group， 30 normal pregnant patients from the same period of the hospital were selected as the control group. All pregnant women were collected from the peripheral blood for the determination of VCAM-1 and ox-AAT levels， the diagnostic efficacy of VCAM-1 combined with ox-AAT diagnostic PPROM and the correlation of two was analyzed. Result： The levels of serum VCAM-1 and ox-AAT in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The combined sensitivity of serum VCAM-1 and ox-AAT was 91.3%， which was significantly higher than VCAM-1 （69.6%） and ox-AAT （82.6%） sensitivity alone （P<0.05）; and specificity was 86.6%， which was also significantly higher than that of VCAM-1 （43.3%） and ox-AAT（53.3%） （P<0.05）. The area under the ROC curve of VCAM-1 and ox-AAT was significantly higher than that of VCAM-1 and ox-AAT alone （P<0.05）. VCAM-1 level and ox-AAT in peripheral blood were obtained at a bilateral confidence of 0.05， it was positively correlated （r=0.836， P=0.023）. Conclusion： The combination of VCAM-1 and ox-AAT has high sensitivity and specificity， which is of great value for the early diagnosis of PPROM.
[Key words] Preterm premature rupture of membranes Vascular cell adhesion molecule-1 Oxidized α1-antitrypsin
First-author’s address： Shajing People’s Hospital in Bao’an District of Shenzhen City， Shenzhen 518104， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.031
未足月胎膜早破是在妊娠37周前发生胎膜早破，其主要原因是细菌、病毒等病原菌入侵所导致胎膜结构破坏和绒毛膜羊膜炎，严重者可造成胎儿宫内感染、宫内窘迫、新生儿肺炎、脑白质损伤等一系列并发症，因此PPROM的早期检测具有重要意义[1]。研究表明，炎症因子在PPROM发生的病理过程中有重要作用，但临床常用的炎症指标如C-反应蛋白、白介素-6等的灵敏度和特异度均不太理想[2]。而血管细胞黏附因子1是最近新发现的炎症因子，为细胞黏附分子家族的重要成员之一，受到细胞因子和炎性递质的刺激后可高表达，同时加重炎症反应并诱导炎症扩散。氧化型α1-抗胰蛋白酶是AAT氧化后的无活性产物。AAT为丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要起到保护胎盘组织的作用。有研究表明，ox-AAT与PPROM的发生有关，同时在炎症反应中也起到了调节作用[3]。目前已有报道使用VCAM-1和ox-AAT单独检测PPROM，但单独检测应用有限。故本研究将VCAM-1和ox-AAT联合起来检测PPROM早期诊断的诊断价值，现报道如下。
1 资料方法
1.1 一般资料 选取2015年12月-2017年12月本院收治的PPROM患者46例为研究组，另选取本院同期产检的正常妊娠患者30例为对照组。纳入标准：研究组所有患者均符合2015年胎膜早破的诊断与处理指南的诊断标准[4];所有孕妇均无临床感染症状;所有孕妇均无宫缩现象。排除标准：合并严重的内外科疾病或感染性疾病;合并严重的肝肾功能不全;合并心脑血管疾病;合并肿瘤。本研究已通过医院伦理委员会审核，所有孕妇均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 VCAM-1、ox-AAT检测方法 采集所有孕妇空腹静脉血10 mL，3 000 r/min离心10 min后留取上清-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测两组孕妇外周血中VCAM-1、ox-AAT水平，试剂盒分别购自美国R&D公司和Biocalvin公司，所有操作均严格按照说明书进行。
1.2.2 研究方案 比较两组孕妇血清VCAM-1、ox-AAT水平差异是否有统计学意义;采用VCAM-1和ox-AAT单独诊断以及VCAM-1联合ox-AAT诊断PPROM并进行ROC曲线分析，比较检验效能;比较两组孕妇VCAM-1和ox-AAT水平，并进行相关性分析。
1.2.3 判定标准 VCAM-1>28.32 ng/mL判定为阳性[5];ox-AAT>1.75 ng/L判定为阳性[6];联合检测：VCAM-1和ox-AAT任何一个出现阳性即为阳性。
1.3 统计学处理 所有数据均采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，两组间比较采用字2检验;相关性分析采用Spearman秩和检验;ROC曲线下面积采用Hanley-McNeil方法比较。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 研究组46例，年龄18～39岁，孕周29+6～35周;对照组30例，年龄19～38岁，孕周28+6～36周。两组年龄、孕周、身高等基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组VCAM-1和ox-AAT水平比较 研究组VCAM-1和ox-AAT水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 VCAM-1和ox-AAT单项及联合检测诊断PPROM的灵敏度和特异度比较 血清VCAM-1和ox-AAT联合检测诊断PPROM灵敏度91.3%，显著高于VCAM-1（69.6%）和ox-AAT单独检测灵敏度（82.6%）（P<0.05），且特异度为86.6%，亦显著高于VCAM-1（43.3%）和ox-AAT单独检测特异度（53.3%）（P<0.05）。見表3。
2.4 VCAM-1和ox-AAT联合检测诊断PPROM的ROC曲线分析 VCAM-1和ox-AAT单独检测及VCAM-1和ox-AAT联合检测PPROM的ROC曲线，见图1。ROC曲线下面积分别为0.642、0.716、0.852，VCAM-1和ox-AAT联合检测ROC曲线下面积明显高于VCAM-1和ox-AAT单独检测，差异有统计学意义（P<0.000 1）。
2.5 VCAM-1和ox-AAT相关性分析 采用Spearman秩和检验分析VCAM-1和ox-AAT之间的相关性，显示在双侧置信度为0.05时，外周血中VCAM-1水平和ox-AAT水平呈正相关，见表4。
3 讨论
PPROM是临床上常见的产科合并症，可导致新生儿发病和死亡。生殖道感染被认为是PPROM在多种发病机制中的主要因素，多表现为亚临床感染，大多数并无临床症状。研究表明，出现绒毛膜羊膜炎可导致新生儿病死率大幅度增加，因此早期诊断尤为重要[7]。但目前临床常用的监测细菌感染指标CRP的特异性较差，而曾被广泛研究的IL-6受影响因素太多、正常值范围较大，因此高效、可靠的检测手段已成为研究热点。
研究表明VCAM-1和ox-AAT均与炎症反应有关。VCAM-1在各种细胞上均有表达，跨膜表达于血管内皮上，受到细胞因子或炎性递质的刺激后均可大量产生，并可与白细胞表面抗原VLA-4结合激活白细胞、增强白细胞与血管内皮间的黏附作用使之并向损伤区域浸润;同时还可通过释放弹性蛋白酶、氧自由基、溶酶体酶等炎症因子激活补体系统和细胞毒作用;此外，白细胞还可以通过VCAM-1从细胞间的连接处进入胎膜组织，进一步引发炎症反应形成恶性循环而导致胎膜早破[8]。有研究报道，VCAM-1水平变化可作为宫内感染的参考，并且可以在亚临床水平进行诊断，具有重要的预测价值[9]。但是相关报道显示，在结直肠癌、冠状动脉粥样硬化、脑卒中等许多疾病中，均存在VCAM-1水平的增高，因此单独应用时价值仍然较低[10-15]。抗胰蛋白酶（AAT）可与组织中弹性蛋白酶以及胶原酶竞争以抵抗蛋白酶水解作用，保护组织减少降解。ox-AAT则是AAT的氧化状态，可通过核因子κB和活化蛋白酶（AP-1）激活蛋白激酶（JNK），促进白细胞介素-8（IL-8）的分泌，从而激活巨噬细胞和中性粒细胞释放氧化产物，导致AAT的进一步氧化而失去保护组织降解作用，引发炎症反应和胎膜早破。陶贝贝等[3]研究也显示，在PPROM合并绒毛膜羊膜炎的患者中，血清ox-AAT水平明显高于正常孕妇（P<0.05），表明ox-AAT能够反应体内氧化应激水平和炎症水平，对PPROM的发生有一定的预测作用。 VCAM-1和ox-AAT在炎症反应和氧化过程中的作用已经明确，但两者联合预测PPROM发生的报道较少。本研究结果显示研究组血清VCAM-1和ox-AAT水平均显著高于对照组（P<0.05），表明VCAM-1和ox-AAT在一定程度上可以预测PPROM的发生。单独VCAM-1预测PPROM发生的灵敏度和特异度均低于80%;单独ox-AAT预测PPROM发生的灵敏度较高，但特异度仍较低，两者与VCAM-1和ox-AAT联合监测比较，均无明显优势。这可能是由于两者虽然均可以反映炎症反应，但侧重的方面不一样。VCAM-1主要侧重的是白细胞炎症反应的激活，而ox-AAT主要侧重的是组织的氧化，同时也有可能是VCAM-1在多种疾病中均有表达，灵敏度较低。故两者联合监测可以将疾病的不同方面结合起来，提高诊断效能。同时Spearman相关性检验也发现，VCAM-1和ox-AAT在双侧置信度为0.05时，相关性强（r=0.836，P=0.023），说明两者在监测PPROM时有一定关联性，可用于联合监测。本研究结果亦显示，VCAM-1和ox-AAT联合预测PPROM发生时，灵敏度和特异度均大于80%，且ROC曲线下面积明显大于VCAM-1和ox-AAT单独监测（P<0.05），说明VCAM-1和ox-AAT联合监测可弥补单一监测的不足，有效预测PPROM的发生。
综上，VCAM-1和ox-AAT PPROM患者中呈高表达，且VCAM-1和ox-AAT之间相关性较强，两者联合监测诊断PPROM灵敏度和特异度均较高，对其确诊有较好的参考价值[16-20]。
参考文献
[1]刘月华.未足月胎膜早破与微生物入侵导致菌群失调的临床相关性分析[J].重庆医学，2016，45（32）：4575-4576.
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[3]陶贝贝，赵岚岚，张林东，等.未足月胎膜早破孕妇外周血、新生儿脐血和胎膜组织中ox-AAT、NE的表达及其与组织学绒毛膜羊膜炎的关系[J].中华妇产科杂志，2014，49（4）：290-292.
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（收稿日期：2019-04-11） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 未足月胎膜早破 血管细胞黏附因子1 氧化型α1-抗胰蛋白酶
[Abstract] Objective： To explore the combined value and correlation analysis of combined detection of vascular cell adhesion molecule-1 （VCAM-1） and oxidized α1-antitrypsin （ox-AAT） in peripheral blood of patients with preterm premature rupture of mambranes （PPROM）. Method： Forty-six patients with PPROM admitted to our hospital from December 2015 to December 2017 were selected as the study group， 30 normal pregnant patients from the same period of the hospital were selected as the control group. All pregnant women were collected from the peripheral blood for the determination of VCAM-1 and ox-AAT levels， the diagnostic efficacy of VCAM-1 combined with ox-AAT diagnostic PPROM and the correlation of two was analyzed. Result： The levels of serum VCAM-1 and ox-AAT in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The combined sensitivity of serum VCAM-1 and ox-AAT was 91.3%， which was significantly higher than VCAM-1 （69.6%） and ox-AAT （82.6%） sensitivity alone （P<0.05）; and specificity was 86.6%， which was also significantly higher than that of VCAM-1 （43.3%） and ox-AAT（53.3%） （P<0.05）. The area under the ROC curve of VCAM-1 and ox-AAT was significantly higher than that of VCAM-1 and ox-AAT alone （P<0.05）. VCAM-1 level and ox-AAT in peripheral blood were obtained at a bilateral confidence of 0.05， it was positively correlated （r=0.836， P=0.023）. Conclusion： The combination of VCAM-1 and ox-AAT has high sensitivity and specificity， which is of great value for the early diagnosis of PPROM.
[Key words] Preterm premature rupture of membranes Vascular cell adhesion molecule-1 Oxidized α1-antitrypsin
First-author’s address： Shajing People’s Hospital in Bao’an District of Shenzhen City， Shenzhen 518104， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.031
未足月胎膜早破是在妊娠37周前发生胎膜早破，其主要原因是细菌、病毒等病原菌入侵所导致胎膜结构破坏和绒毛膜羊膜炎，严重者可造成胎儿宫内感染、宫内窘迫、新生儿肺炎、脑白质损伤等一系列并发症，因此PPROM的早期检测具有重要意义[1]。研究表明，炎症因子在PPROM发生的病理过程中有重要作用，但临床常用的炎症指标如C-反应蛋白、白介素-6等的灵敏度和特异度均不太理想[2]。而血管细胞黏附因子1是最近新发现的炎症因子，为细胞黏附分子家族的重要成员之一，受到细胞因子和炎性递质的刺激后可高表达，同时加重炎症反应并诱导炎症扩散。氧化型α1-抗胰蛋白酶是AAT氧化后的无活性产物。AAT为丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要起到保护胎盘组织的作用。有研究表明，ox-AAT与PPROM的发生有关，同时在炎症反应中也起到了调节作用[3]。目前已有报道使用VCAM-1和ox-AAT单独检测PPROM，但单独检测应用有限。故本研究将VCAM-1和ox-AAT联合起来检测PPROM早期诊断的诊断价值，现报道如下。
1 资料方法
1.1 一般资料 选取2015年12月-2017年12月本院收治的PPROM患者46例为研究组，另选取本院同期产检的正常妊娠患者30例为对照组。纳入标准：研究组所有患者均符合2015年胎膜早破的诊断与处理指南的诊断标准[4];所有孕妇均无临床感染症状;所有孕妇均无宫缩现象。排除标准：合并严重的内外科疾病或感染性疾病;合并严重的肝肾功能不全;合并心脑血管疾病;合并肿瘤。本研究已通过医院伦理委员会审核，所有孕妇均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 VCAM-1、ox-AAT检测方法 采集所有孕妇空腹静脉血10 mL，3 000 r/min离心10 min后留取上清-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测两组孕妇外周血中VCAM-1、ox-AAT水平，试剂盒分别购自美国R&D公司和Biocalvin公司，所有操作均严格按照说明书进行。
1.2.2 研究方案 比较两组孕妇血清VCAM-1、ox-AAT水平差异是否有统计学意义;采用VCAM-1和ox-AAT单独诊断以及VCAM-1联合ox-AAT诊断PPROM并进行ROC曲线分析，比较检验效能;比较两组孕妇VCAM-1和ox-AAT水平，并进行相关性分析。
1.2.3 判定标准 VCAM-1>28.32 ng/mL判定为阳性[5];ox-AAT>1.75 ng/L判定为阳性[6];联合检测：VCAM-1和ox-AAT任何一个出现阳性即为阳性。
1.3 统计学处理 所有数据均采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，两组间比较采用字2检验;相关性分析采用Spearman秩和检验;ROC曲线下面积采用Hanley-McNeil方法比较。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 研究组46例，年龄18～39岁，孕周29+6～35周;对照组30例，年龄19～38岁，孕周28+6～36周。两组年龄、孕周、身高等基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组VCAM-1和ox-AAT水平比较 研究组VCAM-1和ox-AAT水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 VCAM-1和ox-AAT单项及联合检测诊断PPROM的灵敏度和特异度比较 血清VCAM-1和ox-AAT联合检测诊断PPROM灵敏度91.3%，显著高于VCAM-1（69.6%）和ox-AAT单独检测灵敏度（82.6%）（P<0.05），且特异度为86.6%，亦显著高于VCAM-1（43.3%）和ox-AAT单独检测特异度（53.3%）（P<0.05）。見表3。
2.4 VCAM-1和ox-AAT联合检测诊断PPROM的ROC曲线分析 VCAM-1和ox-AAT单独检测及VCAM-1和ox-AAT联合检测PPROM的ROC曲线，见图1。ROC曲线下面积分别为0.642、0.716、0.852，VCAM-1和ox-AAT联合检测ROC曲线下面积明显高于VCAM-1和ox-AAT单独检测，差异有统计学意义（P<0.000 1）。
2.5 VCAM-1和ox-AAT相关性分析 采用Spearman秩和检验分析VCAM-1和ox-AAT之间的相关性，显示在双侧置信度为0.05时，外周血中VCAM-1水平和ox-AAT水平呈正相关，见表4。
3 讨论
PPROM是临床上常见的产科合并症，可导致新生儿发病和死亡。生殖道感染被认为是PPROM在多种发病机制中的主要因素，多表现为亚临床感染，大多数并无临床症状。研究表明，出现绒毛膜羊膜炎可导致新生儿病死率大幅度增加，因此早期诊断尤为重要[7]。但目前临床常用的监测细菌感染指标CRP的特异性较差，而曾被广泛研究的IL-6受影响因素太多、正常值范围较大，因此高效、可靠的检测手段已成为研究热点。
研究表明VCAM-1和ox-AAT均与炎症反应有关。VCAM-1在各种细胞上均有表达，跨膜表达于血管内皮上，受到细胞因子或炎性递质的刺激后均可大量产生，并可与白细胞表面抗原VLA-4结合激活白细胞、增强白细胞与血管内皮间的黏附作用使之并向损伤区域浸润;同时还可通过释放弹性蛋白酶、氧自由基、溶酶体酶等炎症因子激活补体系统和细胞毒作用;此外，白细胞还可以通过VCAM-1从细胞间的连接处进入胎膜组织，进一步引发炎症反应形成恶性循环而导致胎膜早破[8]。有研究报道，VCAM-1水平变化可作为宫内感染的参考，并且可以在亚临床水平进行诊断，具有重要的预测价值[9]。但是相关报道显示，在结直肠癌、冠状动脉粥样硬化、脑卒中等许多疾病中，均存在VCAM-1水平的增高，因此单独应用时价值仍然较低[10-15]。抗胰蛋白酶（AAT）可与组织中弹性蛋白酶以及胶原酶竞争以抵抗蛋白酶水解作用，保护组织减少降解。ox-AAT则是AAT的氧化状态，可通过核因子κB和活化蛋白酶（AP-1）激活蛋白激酶（JNK），促进白细胞介素-8（IL-8）的分泌，从而激活巨噬细胞和中性粒细胞释放氧化产物，导致AAT的进一步氧化而失去保护组织降解作用，引发炎症反应和胎膜早破。陶贝贝等[3]研究也显示，在PPROM合并绒毛膜羊膜炎的患者中，血清ox-AAT水平明显高于正常孕妇（P<0.05），表明ox-AAT能够反应体内氧化应激水平和炎症水平，对PPROM的发生有一定的预测作用。 VCAM-1和ox-AAT在炎症反应和氧化过程中的作用已经明确，但两者联合预测PPROM发生的报道较少。本研究结果显示研究组血清VCAM-1和ox-AAT水平均显著高于对照组（P<0.05），表明VCAM-1和ox-AAT在一定程度上可以预测PPROM的发生。单独VCAM-1预测PPROM发生的灵敏度和特异度均低于80%;单独ox-AAT预测PPROM发生的灵敏度较高，但特异度仍较低，两者与VCAM-1和ox-AAT联合监测比较，均无明显优势。这可能是由于两者虽然均可以反映炎症反应，但侧重的方面不一样。VCAM-1主要侧重的是白细胞炎症反应的激活，而ox-AAT主要侧重的是组织的氧化，同时也有可能是VCAM-1在多种疾病中均有表达，灵敏度较低。故两者联合监测可以将疾病的不同方面结合起来，提高诊断效能。同时Spearman相关性检验也发现，VCAM-1和ox-AAT在双侧置信度为0.05时，相关性强（r=0.836，P=0.023），说明两者在监测PPROM时有一定关联性，可用于联合监测。本研究结果亦显示，VCAM-1和ox-AAT联合预测PPROM发生时，灵敏度和特异度均大于80%，且ROC曲线下面积明显大于VCAM-1和ox-AAT单独监测（P<0.05），说明VCAM-1和ox-AAT联合监测可弥补单一监测的不足，有效预测PPROM的发生。
综上，VCAM-1和ox-AAT PPROM患者中呈高表达，且VCAM-1和ox-AAT之间相关性较强，两者联合监测诊断PPROM灵敏度和特异度均较高，对其确诊有较好的参考价值[16-20]。
参考文献
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[3]陶贝贝，赵岚岚，张林东，等.未足月胎膜早破孕妇外周血、新生儿脐血和胎膜组织中ox-AAT、NE的表达及其与组织学绒毛膜羊膜炎的关系[J].中华妇产科杂志，2014，49（4）：290-292.
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（收稿日期：2019-04-11） （本文编辑：程旭然）