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【摘要】目的研究血清IL8及IL18水平在骨肉瘤患者与健康体检者之间的差异及临床意义。
方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测160例骨肉瘤患者及250例健康体检者的外周血血清IL8及IL18水平，比较两组间IL8、IL18水平的差异及它们之间的相关性，探讨血清IL8及IL18水平与骨肉瘤发病及进展的关系。
结果骨肉瘤患者组血清IL8水平较健康对照组升高（P<0.01 ），血清IL18水平较健康对照组降低（P<0.01）。在骨肉瘤患者组中，未发生远行转移的患者其血清IL8水平低于已发生转移患者（P<0.05），未发生远行转移的患者其血清IL18水平高于已发生转移患者（P<0.05）。AJCC分期中Ⅰ～Ⅱ期的低度恶性肿瘤相对于Ⅲ期同一骨断不连续的肿瘤、Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平均较低（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅰ～Ⅱ期患者较Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较高（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL18水平较高（P<0.05）。
结论血清IL8水平升高、IL18水平下降可能与骨肉瘤发生、进展、转移有关，其作用可能表现为促进骨肉瘤细胞的增生和转移，两者有可能成为判断骨肉瘤的进展和预后的指标。
【关键词】骨肉瘤；白细胞介素8；白细胞介素18
骨肉瘤（osteosarcoma）是最常见的恶性骨肿瘤，好发于青少年，多发于骨干骺端，其早期即可发生远处转移。白细胞介素是一种由白细胞分泌的调节细胞生长分化的细胞因子，在调节机体免疫应答、损伤修复中起重要作用。近年来发现各种白细胞介素在直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等多种恶性肿瘤组织中高表达，并与肿瘤的血管生成、转移、复发等恶性行为密切相关[1～4]。而不同家族白细胞介素对肿瘤细胞的生长、转移作用也不相同，甚至相反。白介素8（interleukin8，IL8）可促进肿瘤血管新生和浸润转移，通过 JNK/SAPK 信号通路调控MMP2 蛋白的表达，促进肺腺癌A549细胞的转移[5]。IL18可通过诱导T、NK等细胞产生干扰素γ（IFNγ），增强NK细胞和CTL的活性，促进T细胞增殖，以调节机体的免疫监视功能[6～7]，杀伤肿瘤细胞。本研究通过检测骨肉瘤患者血清IL8、IL18水平，探讨其与骨肉瘤的关系。
1对象与方法
1.1研究对象
选取2005年～2013年右江民族医学院附属医院收治的骨肉瘤患者160例作为病例组，并最终有明确病理诊断确诊为骨肉瘤的患者。男105例，女55例，年龄（27.88±8.26）岁。所有患者均排除家族肿瘤病史及自身免疫性疾病病史，且入院前未经抗肿瘤治疗，未服用皮质类固醇激素、阿霉素以及有可能影响机体免疫功能的非甾体类抗炎药物。随机选取同时期到我院进行健康体检的250名体检健康者作为对照组，排除了家族性肿瘤病史、遗传史或其他严重疾病史。男155例，女95例，年龄（27.53±7.35）岁。本研究经右江民族医学院附属医院伦理委员会批准。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2主要试剂仪器
血清IL8及IL18试剂盒（武汉华美生物工程有限公司）；全自动酶标仪（美国雷杜公司）。
1.3血清IL8及IL18检测
采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附剂测定 （ELISA）分别检测血清IL8及IL18含量。
1.4统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本均数t检验，三组均数的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验（NewmanKeuls法），检验水准：α=0.05。
2结果
2.1病例组与健康对照组IL8及IL18水平的比较
骨肉瘤组血清IL8水平较健康对照组升高，差异有统计学意义（P<0.01 ）。骨肉瘤组患者血清IL18水平较对照组降低，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2病例组是否发生转移患者的IL8及IL18水平比较
在骨肉瘤组患者中，未发生远行转移的患者其血清IL8水平低于已发生转移患者，差异有统计学意义（P<0.05）；未发生远行转移的患者其血清IL18水平高于已发生转移患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3病例组患者骨肿瘤AJCC分期的IL8及IL18水平比较
AJCC分期中Ⅰ～Ⅱ期的低度恶性肿瘤相对于Ⅲ期同一骨断不连续的肿瘤、Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平均较低，差异均有统计学意义（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅰ～Ⅱ期患者较Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较高，差异有统计学意义（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL18水平较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3讨论
骨肉瘤多发生于青少年，恶性程度相对较高，严重危害青少年的身体健康。 随着抗肿瘤药物的应用，目前骨肉瘤患者术后5年生存率已明显提高。但由于肿瘤细胞的迅速发展及耐药性的产生，骨肉瘤治疗失败病例数逐年增加。为此，进一步探讨骨肉瘤发生的分子机制势在必行。早期探讨与骨肉瘤发生、发展相关的基因可能包括：Bcl2家族、Fas/FasL家族、Caspases家族以及P53家族等[4]。近年来，白细胞介素家族在骨肉瘤发生、发展、转移过程中的作用越来越受学者们的关注。本研究发现，IL8、IL18在骨肉瘤患者血清水平中呈相反的发展趋势，说明两者对骨肉瘤的作用可能表现为相互抑制或拮抗可能，作用相反。 IL8是一种多功能的趋化因子， 能够促进炎症反应的进程，对中性粒细胞有诱导趋化作用[6]。其在介导内皮细胞的迁移和增生，促进细胞分裂及肿瘤新生血管的形成，并在肿瘤发生、复发及转移中发挥着重要作用[9～12]。本研究发现骨肉瘤患者血清 IL8水平较健康对照组患者显著升高，且对于已经发生血源性转移的患者其血清IL8水平明显高于未发生转移患者；Ⅲ期多发性肿瘤、Ⅳ期伴有远行转移肿瘤其血清IL8水平也显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者，说明IL8与骨肉瘤的发生、发展的过程密切相关，其作用可能表现为促进骨肉瘤细胞的增生和转移。刘涛等人[13]对30例骨肉瘤标本进行免疫组化检测，28例为IL8阳性（93.3%），其中强阳性者25例（83.3%）；在负荷原位灶中表达量明显增加。此也进一步证实IL8可直接促进骨肉瘤细胞的增殖和转移。
IL18属于IL1配体家族，其结构与IL1蛋白家族相似，它可诱导T、NK等细胞产生干扰素（IFN），通过增强Thl细胞产生Thl类细胞因子、促进T细胞表面Fas配体的表达和增强Fas介导的细胞毒等作用，提高Thl免疫应答，以调节机体的免疫监视功能[6]，并在抗肿瘤血管生成中起重要作用[14～15]。IL18基因多态性可能与恶性肿瘤的发生有密切关系[16]。IL18表达下降可能与免疫细胞功能受损、免疫功能失调密切相关，从而增加肿瘤易感性。本实验研究发现，在外周血中的IL18在健康对照组的水平明显高于骨肉瘤组（P<0.05）。表明血清IL18的水平高低与机体抵抗肿瘤的能力变化方向是一致的。对于合并血源性肺转移患者其血清IL18水平较未发生转移患者低，且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较低度恶性的Ⅰ期患者低，说明骨肉瘤的转移可能与IL18表达下调或其抗肿瘤的分子信息传导途径异常有关。Naoko Yamada等通过对骨肉瘤肺转移小鼠模型进行化疗和免疫治疗发现，IL18可显著抑制骨肉瘤发生肺部转移，当联合异环磷酰胺时其对骨肉瘤肺转移的抑制作用更大[17]。查翔远等[18]研究发现，内源性抑制物IL18结合蛋白可能通过上调VEGF的表达促进肝细胞癌血管形成。此二者均从另一个相反方向进一步证明此观点，因此可以认为血清IL18的水平高低在一定程度上可能与骨肉瘤的预后有关，对判断骨肉瘤的预后可能有帮助。
综上所述，IL8、IL18表达水平的检测可能为骨肉瘤预防、诊断以及预后的判断提供重要依据。但由于IL8、IL18在骨肉瘤患者血清表达恰恰相反，两者对骨肉瘤疾病的发生、发展及转移的过程中起相反作用，甚至存在相互拮抗可能，其可能相互机制仍需进一步探讨。
参考文献
[1]Wang JL，Nong LG，Wei YS，et al.Association of interleukin8 gene polymorphisms with the risk of hepatocellular carcinoma[J].Mol Biol Rep，2014，41（3）：14831489.
[2]Wang J，He W，Liu J，et al.Association of IL6 polymorphisms with gastric cancer risk：evidences from a metaanalysis[J].Cytokine，2012，59（1）：176183.
[3]Huang ZQ，Wang JL，Pan GG，et al.Association of single nucleotide polymorphisms in IL12 and IL27 genes with colorectal cancer risk[J].Clin Biochem，2012，45（12）：5459.
[4]陈楷，吕书军，付东，等.骨肉瘤凋亡与耐药相关机制的研究进展[J].中国骨与关节杂志，2015，4（1）：4549.
[5]杨同宁.IL8对肺腺癌A549细胞迁移的影响及其机制探讨[D].重庆：重庆医科大学，2011.
[6]甘家华，祝育德.血清IL6、IL18及IFNγ检测与宫颈癌的相关性研究[D].广州：暨南大学，2010.
[7]Zhang B，Wu KF，Cao ZY，et al.IL18 increases invasiveness of HL60 myeloid leukemia cells：upregulation of matrix metalloproteinases9 （MMP9） expression[J].Leuk Res，2004，28（1）：9195.
[8]Zhang WJ，Gong YF，Xu GM et al.Relationship between serum interleukin8 and ulcerative colitis[J].Chin J Gastroenterol，2002，7（5）：277279.
[9]Ma Q，Zhou Y，Qiu XC.Research progress on selfseeding of circulating tumor cells[J].Modern Oncology，2011，19（6）：12351238.
[10]Huh SJ，Liang S，Sharma A，et al.Transiently entrapped circulating tumor cells interact with neutrophils to facilitate lung metastasis development[J].Cancer Res，2010，70（14）：60716082.
[11]Epanchintsev A，Shyamsunder P，Verma RS，et al.IL6，IL8，MMP2，MMP9 are overexpressed in Fanconi anemia cells through a NFκB/TNFα dependent mechanism[J].Mol Carcinog，2015，54（12）：16861699. [12]Chuang TD，Khorram O.miR200c regulates IL8 expression by targeting IKBKB：a potential mediator of inflammation in leiomyoma pathogenesis[J].PLoS One，2014，9（4）：e95370.
[13]刘涛，马琼，张迎龙，等.IL8在循环肿瘤细胞自我种植促进人骨肉瘤进展中的作用机制[J].现代肿瘤医学，2015，23（16）：22432246.
[14]Dinarello CA，Novick D，Kim S，et al.Interleukin18 and IL18 binding protein[J].Front Immunol，2013（4）：289.
[15]Palma G，Barbieri A，Bimonte S，et al.Interleukin 18：friend or foe in cancer[J].Biochim Biophys Acta，2013，1836（2）：296303.
[16]Wei YS，Lan Y，Liu YG，et al.Interleukin18 gene promoter polymorphisms and the risk of esophageal squamous cell carcinoma[J].Acta Oncol，2007，46（8）：10901096.
[17]Yamada N，Hata M，Ohyama H，et al.Immunotherapy with interleukin18 in combination with preoperative chemotherapy with ifosfamide effectively inhibits postoperative progression of pulmonary metastases in a mouse osteosarcoma model[J].Tumour Biol，2009，30（4）：176184.
[18]查翔远，翟群远，吴建成，等. 肝细胞癌组织中 IL18BPc 和 VEGF 的表达及与肿瘤血管形成的关系[J].安徽医药，2016，20（1）：8285.
（收稿日期：2016-05-18修回日期：2016-08-18）
（编辑：梁明佩）
方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测160例骨肉瘤患者及250例健康体检者的外周血血清IL8及IL18水平，比较两组间IL8、IL18水平的差异及它们之间的相关性，探讨血清IL8及IL18水平与骨肉瘤发病及进展的关系。
结果骨肉瘤患者组血清IL8水平较健康对照组升高（P<0.01 ），血清IL18水平较健康对照组降低（P<0.01）。在骨肉瘤患者组中，未发生远行转移的患者其血清IL8水平低于已发生转移患者（P<0.05），未发生远行转移的患者其血清IL18水平高于已发生转移患者（P<0.05）。AJCC分期中Ⅰ～Ⅱ期的低度恶性肿瘤相对于Ⅲ期同一骨断不连续的肿瘤、Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平均较低（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅰ～Ⅱ期患者较Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较高（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL18水平较高（P<0.05）。
结论血清IL8水平升高、IL18水平下降可能与骨肉瘤发生、进展、转移有关，其作用可能表现为促进骨肉瘤细胞的增生和转移，两者有可能成为判断骨肉瘤的进展和预后的指标。
【关键词】骨肉瘤；白细胞介素8；白细胞介素18
骨肉瘤（osteosarcoma）是最常见的恶性骨肿瘤，好发于青少年，多发于骨干骺端，其早期即可发生远处转移。白细胞介素是一种由白细胞分泌的调节细胞生长分化的细胞因子，在调节机体免疫应答、损伤修复中起重要作用。近年来发现各种白细胞介素在直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等多种恶性肿瘤组织中高表达，并与肿瘤的血管生成、转移、复发等恶性行为密切相关[1～4]。而不同家族白细胞介素对肿瘤细胞的生长、转移作用也不相同，甚至相反。白介素8（interleukin8，IL8）可促进肿瘤血管新生和浸润转移，通过 JNK/SAPK 信号通路调控MMP2 蛋白的表达，促进肺腺癌A549细胞的转移[5]。IL18可通过诱导T、NK等细胞产生干扰素γ（IFNγ），增强NK细胞和CTL的活性，促进T细胞增殖，以调节机体的免疫监视功能[6～7]，杀伤肿瘤细胞。本研究通过检测骨肉瘤患者血清IL8、IL18水平，探讨其与骨肉瘤的关系。
1对象与方法
1.1研究对象
选取2005年～2013年右江民族医学院附属医院收治的骨肉瘤患者160例作为病例组，并最终有明确病理诊断确诊为骨肉瘤的患者。男105例，女55例，年龄（27.88±8.26）岁。所有患者均排除家族肿瘤病史及自身免疫性疾病病史，且入院前未经抗肿瘤治疗，未服用皮质类固醇激素、阿霉素以及有可能影响机体免疫功能的非甾体类抗炎药物。随机选取同时期到我院进行健康体检的250名体检健康者作为对照组，排除了家族性肿瘤病史、遗传史或其他严重疾病史。男155例，女95例，年龄（27.53±7.35）岁。本研究经右江民族医学院附属医院伦理委员会批准。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2主要试剂仪器
血清IL8及IL18试剂盒（武汉华美生物工程有限公司）；全自动酶标仪（美国雷杜公司）。
1.3血清IL8及IL18检测
采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附剂测定 （ELISA）分别检测血清IL8及IL18含量。
1.4统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本均数t检验，三组均数的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验（NewmanKeuls法），检验水准：α=0.05。
2结果
2.1病例组与健康对照组IL8及IL18水平的比较
骨肉瘤组血清IL8水平较健康对照组升高，差异有统计学意义（P<0.01 ）。骨肉瘤组患者血清IL18水平较对照组降低，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2病例组是否发生转移患者的IL8及IL18水平比较
在骨肉瘤组患者中，未发生远行转移的患者其血清IL8水平低于已发生转移患者，差异有统计学意义（P<0.05）；未发生远行转移的患者其血清IL18水平高于已发生转移患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3病例组患者骨肿瘤AJCC分期的IL8及IL18水平比较
AJCC分期中Ⅰ～Ⅱ期的低度恶性肿瘤相对于Ⅲ期同一骨断不连续的肿瘤、Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平均较低，差异均有统计学意义（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL8水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅰ～Ⅱ期患者较Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较高，差异有统计学意义（P<0.01），Ⅲ期较Ⅳ期伴有血源性肺转移以及远行转移肿瘤其血清IL18水平较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3讨论
骨肉瘤多发生于青少年，恶性程度相对较高，严重危害青少年的身体健康。 随着抗肿瘤药物的应用，目前骨肉瘤患者术后5年生存率已明显提高。但由于肿瘤细胞的迅速发展及耐药性的产生，骨肉瘤治疗失败病例数逐年增加。为此，进一步探讨骨肉瘤发生的分子机制势在必行。早期探讨与骨肉瘤发生、发展相关的基因可能包括：Bcl2家族、Fas/FasL家族、Caspases家族以及P53家族等[4]。近年来，白细胞介素家族在骨肉瘤发生、发展、转移过程中的作用越来越受学者们的关注。本研究发现，IL8、IL18在骨肉瘤患者血清水平中呈相反的发展趋势，说明两者对骨肉瘤的作用可能表现为相互抑制或拮抗可能，作用相反。 IL8是一种多功能的趋化因子， 能够促进炎症反应的进程，对中性粒细胞有诱导趋化作用[6]。其在介导内皮细胞的迁移和增生，促进细胞分裂及肿瘤新生血管的形成，并在肿瘤发生、复发及转移中发挥着重要作用[9～12]。本研究发现骨肉瘤患者血清 IL8水平较健康对照组患者显著升高，且对于已经发生血源性转移的患者其血清IL8水平明显高于未发生转移患者；Ⅲ期多发性肿瘤、Ⅳ期伴有远行转移肿瘤其血清IL8水平也显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者，说明IL8与骨肉瘤的发生、发展的过程密切相关，其作用可能表现为促进骨肉瘤细胞的增生和转移。刘涛等人[13]对30例骨肉瘤标本进行免疫组化检测，28例为IL8阳性（93.3%），其中强阳性者25例（83.3%）；在负荷原位灶中表达量明显增加。此也进一步证实IL8可直接促进骨肉瘤细胞的增殖和转移。
IL18属于IL1配体家族，其结构与IL1蛋白家族相似，它可诱导T、NK等细胞产生干扰素（IFN），通过增强Thl细胞产生Thl类细胞因子、促进T细胞表面Fas配体的表达和增强Fas介导的细胞毒等作用，提高Thl免疫应答，以调节机体的免疫监视功能[6]，并在抗肿瘤血管生成中起重要作用[14～15]。IL18基因多态性可能与恶性肿瘤的发生有密切关系[16]。IL18表达下降可能与免疫细胞功能受损、免疫功能失调密切相关，从而增加肿瘤易感性。本实验研究发现，在外周血中的IL18在健康对照组的水平明显高于骨肉瘤组（P<0.05）。表明血清IL18的水平高低与机体抵抗肿瘤的能力变化方向是一致的。对于合并血源性肺转移患者其血清IL18水平较未发生转移患者低，且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均较低度恶性的Ⅰ期患者低，说明骨肉瘤的转移可能与IL18表达下调或其抗肿瘤的分子信息传导途径异常有关。Naoko Yamada等通过对骨肉瘤肺转移小鼠模型进行化疗和免疫治疗发现，IL18可显著抑制骨肉瘤发生肺部转移，当联合异环磷酰胺时其对骨肉瘤肺转移的抑制作用更大[17]。查翔远等[18]研究发现，内源性抑制物IL18结合蛋白可能通过上调VEGF的表达促进肝细胞癌血管形成。此二者均从另一个相反方向进一步证明此观点，因此可以认为血清IL18的水平高低在一定程度上可能与骨肉瘤的预后有关，对判断骨肉瘤的预后可能有帮助。
综上所述，IL8、IL18表达水平的检测可能为骨肉瘤预防、诊断以及预后的判断提供重要依据。但由于IL8、IL18在骨肉瘤患者血清表达恰恰相反，两者对骨肉瘤疾病的发生、发展及转移的过程中起相反作用，甚至存在相互拮抗可能，其可能相互机制仍需进一步探讨。
参考文献
[1]Wang JL，Nong LG，Wei YS，et al.Association of interleukin8 gene polymorphisms with the risk of hepatocellular carcinoma[J].Mol Biol Rep，2014，41（3）：14831489.
[2]Wang J，He W，Liu J，et al.Association of IL6 polymorphisms with gastric cancer risk：evidences from a metaanalysis[J].Cytokine，2012，59（1）：176183.
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[5]杨同宁.IL8对肺腺癌A549细胞迁移的影响及其机制探讨[D].重庆：重庆医科大学，2011.
[6]甘家华，祝育德.血清IL6、IL18及IFNγ检测与宫颈癌的相关性研究[D].广州：暨南大学，2010.
[7]Zhang B，Wu KF，Cao ZY，et al.IL18 increases invasiveness of HL60 myeloid leukemia cells：upregulation of matrix metalloproteinases9 （MMP9） expression[J].Leuk Res，2004，28（1）：9195.
[8]Zhang WJ，Gong YF，Xu GM et al.Relationship between serum interleukin8 and ulcerative colitis[J].Chin J Gastroenterol，2002，7（5）：277279.
[9]Ma Q，Zhou Y，Qiu XC.Research progress on selfseeding of circulating tumor cells[J].Modern Oncology，2011，19（6）：12351238.
[10]Huh SJ，Liang S，Sharma A，et al.Transiently entrapped circulating tumor cells interact with neutrophils to facilitate lung metastasis development[J].Cancer Res，2010，70（14）：60716082.
[11]Epanchintsev A，Shyamsunder P，Verma RS，et al.IL6，IL8，MMP2，MMP9 are overexpressed in Fanconi anemia cells through a NFκB/TNFα dependent mechanism[J].Mol Carcinog，2015，54（12）：16861699. [12]Chuang TD，Khorram O.miR200c regulates IL8 expression by targeting IKBKB：a potential mediator of inflammation in leiomyoma pathogenesis[J].PLoS One，2014，9（4）：e95370.
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[15]Palma G，Barbieri A，Bimonte S，et al.Interleukin 18：friend or foe in cancer[J].Biochim Biophys Acta，2013，1836（2）：296303.
[16]Wei YS，Lan Y，Liu YG，et al.Interleukin18 gene promoter polymorphisms and the risk of esophageal squamous cell carcinoma[J].Acta Oncol，2007，46（8）：10901096.
[17]Yamada N，Hata M，Ohyama H，et al.Immunotherapy with interleukin18 in combination with preoperative chemotherapy with ifosfamide effectively inhibits postoperative progression of pulmonary metastases in a mouse osteosarcoma model[J].Tumour Biol，2009，30（4）：176184.
[18]查翔远，翟群远，吴建成，等. 肝细胞癌组织中 IL18BPc 和 VEGF 的表达及与肿瘤血管形成的关系[J].安徽医药，2016，20（1）：8285.
（收稿日期：2016-05-18修回日期：2016-08-18）
（编辑：梁明佩）