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【摘要】 目的 探討小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎（RA）出现骨髓抑制患者的临床特点及危险因素。方法 收集995例治疗方案包含小剂量甲氨蝶呤的RA住院患者临床资料，选择甲氨蝶呤致骨髓抑制的17例患者为骨髓抑制组，按1∶4的比例配比同一时期入院、使用甲氨蝶呤而无骨髓抑制、同性别、同年龄、同病程的68例RA患者为对照组，观察甲氨蝶呤致骨髓抑制RA患者的临床表现、出现甲氨蝶呤致骨髓抑制的可能原因及治疗转归。分析老年（年龄≥60岁）RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险，对比骨髓抑制组与对照组RA患者的临床特征差异，探讨甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素。结果 使用甲氨蝶呤的995例RA患者中，17例（1.7%）因甲氨蝶呤致骨髓抑制入院，其原因可能为误服、超敏反应、剂量累积及加量，患者临床表现主要为皮肤黏膜溃疡、发热和感染。17例均有白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板减少。16例经治疗患者康复出院，1例经治疗血细胞恢复，但因合并急性脑干梗死而死亡。老年RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险高于非老年RA患者（OR=18.7，P < 0.001）。与对照组相比，骨髓抑制组RA患者血清白蛋白及肾小球滤过率较低（P均< 0.001）。多因素Logistic回归分析示，校正年龄和肾小球滤过率后，低蛋白血症仍是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素（OR=4.7，P=0.016）;校正年龄和白蛋白后，中-重度肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素 （OR=3.6，P=0.036）。结论 RA患者在使用小剂量甲氨蝶呤过程中如出现口腔溃疡并发热，须警惕骨髓抑制的可能，应尽早行血常规检查。老年、低蛋白血症、肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素。
【关键词】 甲氨蝶呤;骨髓抑制;类风湿关节炎;低蛋白血症;肾功能不全
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and risk factors of myelosuppression in patients with rheumatoid arthritis （RA） treated with low dose methotrexate. Methods Clinical data of 995 hospitalized RA patients receiving low-dose methotrexate treatment were retrospectively analyzed. Seventeen patients with methotrexate-induced myelosuppression were assigned into the myelosuppression group， and 68 gender-， age- and course of disease-matched RA patients without myelosuppression were included in the control group. Clinical manifestations， possible causes and treatment outcomes of 17 patients with RA suffering from methotrexate-induced myelosuppression were observed. The risk of myelosuppression caused by methotrexate in elderly RA patients （age≥60 years old ） was analyzed. Clinical characteristics of patients with RA were statistically compared between the myelosuppression and control groups. The risk factors of myelosuppression caused by methotrexate were identified. Results Among 995 RA patients treated with methotrexate， 17 patients （1.7%） were admitted to hospital due to myelosuppression caused by methotrexate， probably due to mistaken administration， hypersensitivity， dose accumulation and dosage increase. Clinical manifestations mainly included skin and mucosal ulcer， fever and infection. All 17 cases experienced leukopenia， neutropenia， hemoglobin decline and thrombocytopenia. Sixteen patients were recovered and discharged after treatment. The blood cells were restored in 1 patient and subsequently died of acute brainstem infarction. The risk of myelosuppression induced by methotrexate in elderly RA patients was significantly higher than that in their non-elderly RA counterparts （OR=18.7， P<0.001）. Compared with the control group， the serum albumin level and glomerular filtration rate of RA patients were significantly lower in the myelosuppression group （both P<0.001）. Multivariate Logistic regression analysis demonstrated that hypoproteinemia was still a risk factor of myelosuppression caused by low-dose methotrexate after the adjustment of age and glomerular filtration （OR=4.7， P=0.016）. After the adjustment of age and albumin， moderate to severe renal insufficiency was a risk factor of myelosuppression caused by low-dose methotrexate （OR=3.6， P=0.036）. Conclusions The possibility of myelosuppression should be considered for RA patients who suffer from oral ulcer and fever during the use of low-dose methotrexate. Routine blood examination should be performed as early as possible. Senior age， hypoproteinemia and renal insufficiency are the risk factors of myelosuppression caused by low-dose methotrexate. 【Key words】 Methotrexate;Myelosuppression;Rheumatoid arthritis;Hypoalbuminemia;Renal insufficiency
甲氨蝶呤是一种抗叶酸类抗肿瘤药物，大剂量甲氨蝶呤（每疗程1 g）主要用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及骨肿瘤等的化学治疗。小剂量甲氨蝶呤 （每周5 ～ 25 mg） 作为改善病情抗风湿药（DMARD），是治疗RA的锚定药，治疗RA效果明显且一般患者的耐受性良好[1]。甲氨蝶呤常见的不良反应包括消化系统症状（恶心、呕吐、口炎、腹泻等）及皮肤黏膜溃疡、脱发等，这些多为非致命性。严重的不良反应包括中枢神经系统损害、肝损害、间质性肺炎及骨髓抑制等。国外报道小剂量甲氨蝶呤治疗风湿性疾病引起骨髓抑制的病死率高达17% ～ 44%，应引起临床高度重视，而其在国内多为个案报道[2-4]。现总结分析我院17例因小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制住院的RA患者临床特点、危险因素及治疗结局，以加深临床医师对其认识。
对象与方法
一、研究对象
2001年1月至2016年9月在我院住院的1137例RA患者，其诊断均符合1987年美国风湿病学协会（ACR）的RA分类标准或2010年ACR的RA分类标准，治疗方案中包含甲氨蝶呤共995例（87.5%）。995例中，17例（1.7%）RA患者因甲氨蝶呤致骨髓抑制（使用小剂量甲氨蝶呤后出现白细胞< 4×109/L，血红蛋白< 110 g/L及血小板<100×109/L，同时排除其他因素和药物所致）入院，设为骨髓抑制组。按1∶4的比例配比同一时期入院、使用甲氨蝶呤而无骨髓抑制、同性别、年龄、病程的68例RA患者为对照组。本研究符合医学伦理要求，入组者均已签署知情同意书。
二、研究方法
比较老年（年龄≥60岁）与非老年（年龄<60岁）RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生率。分析甲氨蝶呤致骨髓抑制RA患者的临床表现、出现甲氨蝶呤致骨髓抑制的可能原因及治疗转归。对比骨髓抑制组与对照组RA患者的临床特征差异，分析甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素。
三、统计学处理
采用SPSS 13.0进行统计分析。计数资料采用频率和百分比表示，组间比较采用χ2检验;计量资料采用中位数（四分位数间距，IQR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验;采用Logistic回归分析甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素，计算OR值和95%CI。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、老年与非老年RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险分析
使用甲氨蝶呤的老年RA患者295例，其中 15例（5.1%）患者发生骨髓抑制;使用甲氨蝶呤的非老年RA患者700例，其中2例（0.3%）患者发生骨髓抑制，老年RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险高于非老年RA患者（OR=18.7，95%CI 3.5 ～ 24.6，P < 0.001）。
二、骨髓抑制组RA患者的临床资料分析
1. 一般资料
17例中，女9例、男8例，年龄69（11） 岁，病程10（21）年。甲氨蝶呤剂量每周10（8） mg，使用甲氨蝶呤疗程10（48）个月，甲氨蝶呤累计剂量120（985） mg。
2. 症状与体征
甲氨蝶呤骨髓抑制的临床表现主要有：①皮肤、黏膜溃疡，包括严重口腔溃疡15例（88%）、皮肤溃疡8例（47%）、消化道溃疡合并消化道出血2例（12%）;②发热10例（59%）;③感染6例（35%），其中肺炎4例、败血症1例、尿路感染及皮肤软组织脓肿1例。
3. 实验室指标
17例患者均出现白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板减少，其水平分别为1.21（1.24）×109/L、0.34（1.25）×109/L、74（20） g/L及61（82）×109/L，其中9例（53%）患者出现粒细胞缺乏（<0.5×109/L），5例患者出现严重血小板减少（<20×109/L），2例严重贫血（血红蛋白< 60 g/L）。
4. 甲氨蝶呤致骨髓抑制的原因
17例骨髓抑制患者，其中14例出现甲氨蝶呤骨髓抑制原因可能为：①误服4例（24%），其中2例服用甲氨蝶呤超过1年的患者因外包装缺失后混淆甲氨蝶呤与叶酸（外形相似且均为黄色）导致误服（1例服用甲氨蝶呤近7年，误服甲氨蝶呤 5 mg/d，5 d;1例服用甲氨蝶呤1年，误服甲氨蝶呤2.5 mg/d共约80 d），1例为老年独居文盲患者，误服甲氨蝶呤10 mg/d，9 d，1例依从性差的患者自行调整用药（15 mg/d，5 d）;②甲氨蝶呤超敏反应（服药1个月内出现）4例（24%），可能与患者特异体质有关，其中2例服用甲氨蝶呤2周即出现骨髓抑制;③甲氨蝶呤剂量累积4例（24%），该4例患者使用稳定剂量甲氨蝶呤（每周7.5 ～ 12.5 mg）超过1年后出现骨髓抑制，3例患者使用甲氨蝶呤每周10 mg，2 ～ 3个月出现;④甲氨蝶呤加量2例（12%），患者为甲氨蝶呤加量至每周15 mg后出现骨髓抑制。原因未明3例。
5. 治疗及预后
17例患者均停用甲氨蝶呤及补充叶酸（10 mg，每日3次）治疗，仅3例患者给予亚叶酸钙解毒治疗，13例接受集落刺激因子（G-CSF）治疗，7例患者予输血治疗，15例患者使用抗感染治疗。经治疗后，16例患者康复出院，1例患者死亡，该患者经治疗各系细胞恢复，但因合并急性脑干梗死而死亡，其死亡原因与骨髓抑制无直接关系。
三、甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素分析
骨髓抑制组与对照组患者在年龄、性别、病程、炎症指标（ESR和CRP）、甲氨蝶呤剂量及疗程、合并用药等方面比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。骨髓抑制组患者的血清白蛋白水平及GFR均低于对照组（P均< 0.05），见表1。进一步研究显示，骨髓抑制组中低蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）7例（41%），对照组中低蛋白血症患者10例（15%）;单因素Logistic回归分析示低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=4.1，95%CI 1.3 ～ 13.2，P = 0.020）;多因素Logistic回归分析示，校正年龄和GFR后，低蛋白血症仍是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素（OR=4.7，95%CI 1.3 ～ 16.6，P = 0.016）。骨髓抑制组中-重度肾功能不全患者 [GFR<45 ml/（min·1.73 m2）]8例（47%），对照组中-重度肾功能不全患者16例（24%）;单因素Logistic回归分析示，中-重度肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=2.9，95%CI 1.2 ～ 8.7，P = 0.040）;多因素Logistic回歸分析示，校正年龄和白蛋白后，中-重度肾功能不全仍是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=3.6，95%CI 1.1 ～ 12.1，P=0.036）。 讨 论
RA的本质是慢性增生性滑膜炎导致关节破坏。RA的治疗关键是加强控制病情，选择合适的DMARD，小剂量甲氨蝶呤（每周5 ～ 25 mg）可有效抑制滑膜炎及关节破坏[5]。甲氨蝶呤最常见的不良反应为胃肠道症状（30.8 %），其次为肝毒性（18.5 %）、皮肤症状（8.9 %）、神经毒性（5.5 %）及血液毒性（5.2 %）[6]。骨髓抑制导致全血细胞减少的发生率约为0.96% ～ 1.4%[6-7]。本研究中，甲氨蝶呤致骨髓抑制的发生率为1.7%，与既往研究相近。有报道指，约10% ～ 37%的患者因长期药物毒性（5 ～ 12年）停用甲氨蝶呤，其中因血细胞减少停用甲氨蝶呤的比例约为5.9%[6-8]。
小剂量甲氨蝶呤相关的不良反应主要分为4类：①剂量相关;②特殊的体质;③剂量累积;④停药后的延迟效应，如致畸性。口腔黏膜炎、皮肤溃疡及全血细胞减少为严重急性甲氨蝶呤毒性反应[9]。黏膜炎和皮肤溃疡一般出现在血细胞减少之前，是提示出现严重甲氨蝶呤毒性反应的征象。本研究显示，大部分甲氨蝶呤致骨髓抑制患者出现口腔黏膜溃疡，部分伴有皮肤溃疡，少数患者可出现消化道溃疡（表现为腹痛、消化道出血）。发热是骨髓抑制常见的表现，可能是甲氨蝶呤不良反应的表现，也可能为继发感染引起。因此，使用甲氨蝶呤（尤其最初使用）的患者出现口腔溃疡并发热，须警惕骨髓抑制的可能，应尽早行血常规检查。
甲氨蝶呤最常见的致毒原因为误服、高龄、肾功能不全、合并用药多等[7]。误服即用法错误（每日服用而不是每周1次）是本研究出现急性甲氨蝶呤毒性的主要原因，本研究约1/4的患者为误服。高龄，尤其是意识不清、合并用药多或独居、言语障碍或精神异常的老年患者易发生甲氨蝶呤骨髓抑制，原因可能为这些患者常合并肾功能不全且可因合并使用NSAID等药物加重肾功能不全，另外老年患者多数同时合并使用数种药物，高龄导致意识不清也容易引起误服。本研究表明，老年患者发生甲氨蝶呤致骨髓抑制的风险高于非老年患者。
低蛋白血症的患者使用甲氨蝶呤易出现骨髓抑制[2-4]。本研究亦显示，41%的患者合并低蛋白血症，且低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素。肾功能不全可增加甲氨蝶呤毒性，因为甲氨蝶呤清除依赖于肌酐清除率和肾小管分泌功能。本研究53%患者合并中-重度肾功能不全，中-重度肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素。因此，高龄、低蛋白血症、中-重度肾功能不全的患者应慎用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤致骨髓抑制多发生于最初使用甲氨蝶呤的患者，本研究约1/4的患者在用药1个月内出现，甚至用药2周即出现，这可能与患者的特异体质有关，提示刚开始使用甲氨蝶呤应密切监测血常规（每2周1次）。约1/4的患者甲氨蝶呤稳定剂量1年以上仍出现骨髓抑制，考虑与甲氨蝶呤剂量累积有关，因此长期使用甲氨蝶呤的患者也应定期监测血常规（每2 ～ 3个月1次）。文献报道，血清甲氨蝶呤浓度与甲氨蝶呤毒性及其临床表现、实验室检查无关，因为甲氨蝶呤清除半衰期为6 ～ 8 h，血清甲氨蝶呤浓度用药24 h后即检测不出[2]。但甲氨蝶呤可转化为7-OH-甲氨蝶呤进入细胞并代谢为多糖衍生物甲氨蝶呤（GluMTX）储存于组织中， GluMTX在红细胞的半衰期为1 ～ 4周。因此小剂量甲氨蝶呤毒性延后出现可能是由于细胞内GluMTX引起，而GluMTX在血清中检测不到。因此检测血清甲氨蝶呤浓度（用药24 h后即测不出）对预测及评估甲氨蝶呤毒性无意义[2]。
本研究对甲氨蝶呤致骨髓抑制患者予停用甲氨蝶呤并补充大剂量叶酸、G-CSF升白细胞、抗感染及输血，仅少数患者使用亚叶酸钙解毒治疗，疗效良好，17例患者的血细胞均恢复，僅1例患者死亡，死因为长期使用激素引起脑血管硬化致急性脑干梗死，而非死于骨髓抑制或继发感染。这与国外报道的高病死率（17% ～ 44%）有所不同，国外报道71% ～ 100%患者死于继发感染[2-4， 10]。本研究无一例患者死于感染，可能与早期发现、早期积极抗感染治疗有关。
小剂量甲氨蝶呤是治疗RA效益/毒性比最高的DMARD，虽然甲氨蝶呤相关不良反应是引起甲氨蝶呤停药最重要的原因，但总体而言甲氨蝶呤是一种耐受性良好的药物。临床应用中使用甲氨蝶呤时应从较低剂量（每周7.5 ～ 10 mg）开始，逐渐加量，并补充叶酸（每周≥5 mg），密切监测血常规。老年、肾功能不全、低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素，这些患者应慎用甲氨蝶呤，尤其是伴有肾功能不全的老年患者应避免使用。一旦出现骨髓抑制，及早发现、早期积极抗感染治疗可减少感染并发症的发生率，降低死亡风险。
参 考 文 献
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（收稿日期：2018-11-08）
（本文編辑：林燕薇）
【关键词】 甲氨蝶呤;骨髓抑制;类风湿关节炎;低蛋白血症;肾功能不全
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and risk factors of myelosuppression in patients with rheumatoid arthritis （RA） treated with low dose methotrexate. Methods Clinical data of 995 hospitalized RA patients receiving low-dose methotrexate treatment were retrospectively analyzed. Seventeen patients with methotrexate-induced myelosuppression were assigned into the myelosuppression group， and 68 gender-， age- and course of disease-matched RA patients without myelosuppression were included in the control group. Clinical manifestations， possible causes and treatment outcomes of 17 patients with RA suffering from methotrexate-induced myelosuppression were observed. The risk of myelosuppression caused by methotrexate in elderly RA patients （age≥60 years old ） was analyzed. Clinical characteristics of patients with RA were statistically compared between the myelosuppression and control groups. The risk factors of myelosuppression caused by methotrexate were identified. Results Among 995 RA patients treated with methotrexate， 17 patients （1.7%） were admitted to hospital due to myelosuppression caused by methotrexate， probably due to mistaken administration， hypersensitivity， dose accumulation and dosage increase. Clinical manifestations mainly included skin and mucosal ulcer， fever and infection. All 17 cases experienced leukopenia， neutropenia， hemoglobin decline and thrombocytopenia. Sixteen patients were recovered and discharged after treatment. The blood cells were restored in 1 patient and subsequently died of acute brainstem infarction. The risk of myelosuppression induced by methotrexate in elderly RA patients was significantly higher than that in their non-elderly RA counterparts （OR=18.7， P<0.001）. Compared with the control group， the serum albumin level and glomerular filtration rate of RA patients were significantly lower in the myelosuppression group （both P<0.001）. Multivariate Logistic regression analysis demonstrated that hypoproteinemia was still a risk factor of myelosuppression caused by low-dose methotrexate after the adjustment of age and glomerular filtration （OR=4.7， P=0.016）. After the adjustment of age and albumin， moderate to severe renal insufficiency was a risk factor of myelosuppression caused by low-dose methotrexate （OR=3.6， P=0.036）. Conclusions The possibility of myelosuppression should be considered for RA patients who suffer from oral ulcer and fever during the use of low-dose methotrexate. Routine blood examination should be performed as early as possible. Senior age， hypoproteinemia and renal insufficiency are the risk factors of myelosuppression caused by low-dose methotrexate. 【Key words】 Methotrexate;Myelosuppression;Rheumatoid arthritis;Hypoalbuminemia;Renal insufficiency
甲氨蝶呤是一种抗叶酸类抗肿瘤药物，大剂量甲氨蝶呤（每疗程1 g）主要用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及骨肿瘤等的化学治疗。小剂量甲氨蝶呤 （每周5 ～ 25 mg） 作为改善病情抗风湿药（DMARD），是治疗RA的锚定药，治疗RA效果明显且一般患者的耐受性良好[1]。甲氨蝶呤常见的不良反应包括消化系统症状（恶心、呕吐、口炎、腹泻等）及皮肤黏膜溃疡、脱发等，这些多为非致命性。严重的不良反应包括中枢神经系统损害、肝损害、间质性肺炎及骨髓抑制等。国外报道小剂量甲氨蝶呤治疗风湿性疾病引起骨髓抑制的病死率高达17% ～ 44%，应引起临床高度重视，而其在国内多为个案报道[2-4]。现总结分析我院17例因小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制住院的RA患者临床特点、危险因素及治疗结局，以加深临床医师对其认识。
对象与方法
一、研究对象
2001年1月至2016年9月在我院住院的1137例RA患者，其诊断均符合1987年美国风湿病学协会（ACR）的RA分类标准或2010年ACR的RA分类标准，治疗方案中包含甲氨蝶呤共995例（87.5%）。995例中，17例（1.7%）RA患者因甲氨蝶呤致骨髓抑制（使用小剂量甲氨蝶呤后出现白细胞< 4×109/L，血红蛋白< 110 g/L及血小板<100×109/L，同时排除其他因素和药物所致）入院，设为骨髓抑制组。按1∶4的比例配比同一时期入院、使用甲氨蝶呤而无骨髓抑制、同性别、年龄、病程的68例RA患者为对照组。本研究符合医学伦理要求，入组者均已签署知情同意书。
二、研究方法
比较老年（年龄≥60岁）与非老年（年龄<60岁）RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生率。分析甲氨蝶呤致骨髓抑制RA患者的临床表现、出现甲氨蝶呤致骨髓抑制的可能原因及治疗转归。对比骨髓抑制组与对照组RA患者的临床特征差异，分析甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素。
三、统计学处理
采用SPSS 13.0进行统计分析。计数资料采用频率和百分比表示，组间比较采用χ2检验;计量资料采用中位数（四分位数间距，IQR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验;采用Logistic回归分析甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素，计算OR值和95%CI。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、老年与非老年RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险分析
使用甲氨蝶呤的老年RA患者295例，其中 15例（5.1%）患者发生骨髓抑制;使用甲氨蝶呤的非老年RA患者700例，其中2例（0.3%）患者发生骨髓抑制，老年RA患者使用甲氨蝶呤的骨髓抑制发生风险高于非老年RA患者（OR=18.7，95%CI 3.5 ～ 24.6，P < 0.001）。
二、骨髓抑制组RA患者的临床资料分析
1. 一般资料
17例中，女9例、男8例，年龄69（11） 岁，病程10（21）年。甲氨蝶呤剂量每周10（8） mg，使用甲氨蝶呤疗程10（48）个月，甲氨蝶呤累计剂量120（985） mg。
2. 症状与体征
甲氨蝶呤骨髓抑制的临床表现主要有：①皮肤、黏膜溃疡，包括严重口腔溃疡15例（88%）、皮肤溃疡8例（47%）、消化道溃疡合并消化道出血2例（12%）;②发热10例（59%）;③感染6例（35%），其中肺炎4例、败血症1例、尿路感染及皮肤软组织脓肿1例。
3. 实验室指标
17例患者均出现白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板减少，其水平分别为1.21（1.24）×109/L、0.34（1.25）×109/L、74（20） g/L及61（82）×109/L，其中9例（53%）患者出现粒细胞缺乏（<0.5×109/L），5例患者出现严重血小板减少（<20×109/L），2例严重贫血（血红蛋白< 60 g/L）。
4. 甲氨蝶呤致骨髓抑制的原因
17例骨髓抑制患者，其中14例出现甲氨蝶呤骨髓抑制原因可能为：①误服4例（24%），其中2例服用甲氨蝶呤超过1年的患者因外包装缺失后混淆甲氨蝶呤与叶酸（外形相似且均为黄色）导致误服（1例服用甲氨蝶呤近7年，误服甲氨蝶呤 5 mg/d，5 d;1例服用甲氨蝶呤1年，误服甲氨蝶呤2.5 mg/d共约80 d），1例为老年独居文盲患者，误服甲氨蝶呤10 mg/d，9 d，1例依从性差的患者自行调整用药（15 mg/d，5 d）;②甲氨蝶呤超敏反应（服药1个月内出现）4例（24%），可能与患者特异体质有关，其中2例服用甲氨蝶呤2周即出现骨髓抑制;③甲氨蝶呤剂量累积4例（24%），该4例患者使用稳定剂量甲氨蝶呤（每周7.5 ～ 12.5 mg）超过1年后出现骨髓抑制，3例患者使用甲氨蝶呤每周10 mg，2 ～ 3个月出现;④甲氨蝶呤加量2例（12%），患者为甲氨蝶呤加量至每周15 mg后出现骨髓抑制。原因未明3例。
5. 治疗及预后
17例患者均停用甲氨蝶呤及补充叶酸（10 mg，每日3次）治疗，仅3例患者给予亚叶酸钙解毒治疗，13例接受集落刺激因子（G-CSF）治疗，7例患者予输血治疗，15例患者使用抗感染治疗。经治疗后，16例患者康复出院，1例患者死亡，该患者经治疗各系细胞恢复，但因合并急性脑干梗死而死亡，其死亡原因与骨髓抑制无直接关系。
三、甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素分析
骨髓抑制组与对照组患者在年龄、性别、病程、炎症指标（ESR和CRP）、甲氨蝶呤剂量及疗程、合并用药等方面比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。骨髓抑制组患者的血清白蛋白水平及GFR均低于对照组（P均< 0.05），见表1。进一步研究显示，骨髓抑制组中低蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）7例（41%），对照组中低蛋白血症患者10例（15%）;单因素Logistic回归分析示低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=4.1，95%CI 1.3 ～ 13.2，P = 0.020）;多因素Logistic回归分析示，校正年龄和GFR后，低蛋白血症仍是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素（OR=4.7，95%CI 1.3 ～ 16.6，P = 0.016）。骨髓抑制组中-重度肾功能不全患者 [GFR<45 ml/（min·1.73 m2）]8例（47%），对照组中-重度肾功能不全患者16例（24%）;单因素Logistic回归分析示，中-重度肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=2.9，95%CI 1.2 ～ 8.7，P = 0.040）;多因素Logistic回歸分析示，校正年龄和白蛋白后，中-重度肾功能不全仍是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素（OR=3.6，95%CI 1.1 ～ 12.1，P=0.036）。 讨 论
RA的本质是慢性增生性滑膜炎导致关节破坏。RA的治疗关键是加强控制病情，选择合适的DMARD，小剂量甲氨蝶呤（每周5 ～ 25 mg）可有效抑制滑膜炎及关节破坏[5]。甲氨蝶呤最常见的不良反应为胃肠道症状（30.8 %），其次为肝毒性（18.5 %）、皮肤症状（8.9 %）、神经毒性（5.5 %）及血液毒性（5.2 %）[6]。骨髓抑制导致全血细胞减少的发生率约为0.96% ～ 1.4%[6-7]。本研究中，甲氨蝶呤致骨髓抑制的发生率为1.7%，与既往研究相近。有报道指，约10% ～ 37%的患者因长期药物毒性（5 ～ 12年）停用甲氨蝶呤，其中因血细胞减少停用甲氨蝶呤的比例约为5.9%[6-8]。
小剂量甲氨蝶呤相关的不良反应主要分为4类：①剂量相关;②特殊的体质;③剂量累积;④停药后的延迟效应，如致畸性。口腔黏膜炎、皮肤溃疡及全血细胞减少为严重急性甲氨蝶呤毒性反应[9]。黏膜炎和皮肤溃疡一般出现在血细胞减少之前，是提示出现严重甲氨蝶呤毒性反应的征象。本研究显示，大部分甲氨蝶呤致骨髓抑制患者出现口腔黏膜溃疡，部分伴有皮肤溃疡，少数患者可出现消化道溃疡（表现为腹痛、消化道出血）。发热是骨髓抑制常见的表现，可能是甲氨蝶呤不良反应的表现，也可能为继发感染引起。因此，使用甲氨蝶呤（尤其最初使用）的患者出现口腔溃疡并发热，须警惕骨髓抑制的可能，应尽早行血常规检查。
甲氨蝶呤最常见的致毒原因为误服、高龄、肾功能不全、合并用药多等[7]。误服即用法错误（每日服用而不是每周1次）是本研究出现急性甲氨蝶呤毒性的主要原因，本研究约1/4的患者为误服。高龄，尤其是意识不清、合并用药多或独居、言语障碍或精神异常的老年患者易发生甲氨蝶呤骨髓抑制，原因可能为这些患者常合并肾功能不全且可因合并使用NSAID等药物加重肾功能不全，另外老年患者多数同时合并使用数种药物，高龄导致意识不清也容易引起误服。本研究表明，老年患者发生甲氨蝶呤致骨髓抑制的风险高于非老年患者。
低蛋白血症的患者使用甲氨蝶呤易出现骨髓抑制[2-4]。本研究亦显示，41%的患者合并低蛋白血症，且低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素。肾功能不全可增加甲氨蝶呤毒性，因为甲氨蝶呤清除依赖于肌酐清除率和肾小管分泌功能。本研究53%患者合并中-重度肾功能不全，中-重度肾功能不全是小剂量甲氨蝶呤引起骨髓抑制的危险因素。因此，高龄、低蛋白血症、中-重度肾功能不全的患者应慎用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤致骨髓抑制多发生于最初使用甲氨蝶呤的患者，本研究约1/4的患者在用药1个月内出现，甚至用药2周即出现，这可能与患者的特异体质有关，提示刚开始使用甲氨蝶呤应密切监测血常规（每2周1次）。约1/4的患者甲氨蝶呤稳定剂量1年以上仍出现骨髓抑制，考虑与甲氨蝶呤剂量累积有关，因此长期使用甲氨蝶呤的患者也应定期监测血常规（每2 ～ 3个月1次）。文献报道，血清甲氨蝶呤浓度与甲氨蝶呤毒性及其临床表现、实验室检查无关，因为甲氨蝶呤清除半衰期为6 ～ 8 h，血清甲氨蝶呤浓度用药24 h后即检测不出[2]。但甲氨蝶呤可转化为7-OH-甲氨蝶呤进入细胞并代谢为多糖衍生物甲氨蝶呤（GluMTX）储存于组织中， GluMTX在红细胞的半衰期为1 ～ 4周。因此小剂量甲氨蝶呤毒性延后出现可能是由于细胞内GluMTX引起，而GluMTX在血清中检测不到。因此检测血清甲氨蝶呤浓度（用药24 h后即测不出）对预测及评估甲氨蝶呤毒性无意义[2]。
本研究对甲氨蝶呤致骨髓抑制患者予停用甲氨蝶呤并补充大剂量叶酸、G-CSF升白细胞、抗感染及输血，仅少数患者使用亚叶酸钙解毒治疗，疗效良好，17例患者的血细胞均恢复，僅1例患者死亡，死因为长期使用激素引起脑血管硬化致急性脑干梗死，而非死于骨髓抑制或继发感染。这与国外报道的高病死率（17% ～ 44%）有所不同，国外报道71% ～ 100%患者死于继发感染[2-4， 10]。本研究无一例患者死于感染，可能与早期发现、早期积极抗感染治疗有关。
小剂量甲氨蝶呤是治疗RA效益/毒性比最高的DMARD，虽然甲氨蝶呤相关不良反应是引起甲氨蝶呤停药最重要的原因，但总体而言甲氨蝶呤是一种耐受性良好的药物。临床应用中使用甲氨蝶呤时应从较低剂量（每周7.5 ～ 10 mg）开始，逐渐加量，并补充叶酸（每周≥5 mg），密切监测血常规。老年、肾功能不全、低蛋白血症是小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的危险因素，这些患者应慎用甲氨蝶呤，尤其是伴有肾功能不全的老年患者应避免使用。一旦出现骨髓抑制，及早发现、早期积极抗感染治疗可减少感染并发症的发生率，降低死亡风险。
参 考 文 献
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（收稿日期：2018-11-08）
（本文編辑：林燕薇）