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[摘要] 抗苗勒管激素（AMH）是β转化生长因子超家族的成员之一， 在女性中由窦前卵泡及小窦卵泡产生，可以相对真实客观地评估原始卵泡的库存情况。在生育力评价、PCOS、肿瘤、OHSS、辅助生殖技术、预测绝经年龄、性分化异常等方面都有广阔的应用前景和研究空间，现就围绝经期女性卵巢储备功能的测定及预测绝经年龄方面综述如下。
[关键词] 抗苗勒管激素；围绝经期女性；卵巢储备功能；预测绝经年龄
[中图分类号] R711.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）14-0165-04
[Abstract] Anti-Mullerian hormone is a member of transforming growth factor（TGF）-β superfamily，produced by preantral and small antral follicles in women. AMH can be relatively realistic and objective assessment of the original follicle inventory.It is thought to have a wide range of application prospects and research space in the field of fertility evaluation in PCOS， tumor， OHSS， assisted reproductive technology predicted age at menopause， abnormal sexual differentiation etc. Now in perimenopausal women ovarian reserve function determination and prediction of age at menopause summarized as follows.
[Key words] AMH； Perimenopausal women； Ovarian reserve function； Predict menopausal age
抗苗勒管激素（AMH）作为β转化生长因子超家族的成员之一，近些年来被大家广泛认识，并应用于很多领域，由于AMH是由初级卵泡（窦前卵泡和小窦卵泡）的颗粒细胞产生的，可以相对真实客观地反映原始卵泡的库存情况，进而可以反映卵巢的储备功能。
1 AMH概述
1.1 AMH的生理
AMH是一种转化生长因子，最先发现是在睾丸的未成熟Sertoli细胞中，其在性腺分化过程中与苗勒氏管的退化有关[1]。AMH是通过二硫键连接将2个相对分子量为72 000的亚单位连接而成的糖蛋白二聚体。AMH的信号传递途径包括Ⅰ型和Ⅱ型受体，但其主要通过Ⅱ型受体来发挥生物学效应的。在卵巢中主要表达于颗粒细胞，并且该受体表达量的变化与AMH相符，在卵泡膜细胞中也表达Ⅱ型受体[1-4]。也有文章表明，在女性中，卵巢颗粒细胞是产生AMH的唯一场所[5，6]。AMH主要表达于窦前卵泡和小窦卵泡（直径<4 mm），随着卵泡的发育逐渐降低，在4～8 mm的卵泡中表达量就逐渐降低，在8 mm以上的卵泡中AMH表达消失，并在始基卵泡、闭锁卵泡中也不表达[5]。
1.2 AMH的年龄相关性
在人类妊娠36周后的女性胎儿中，其卵巢初级卵泡的颗粒细胞即开始分泌微量的AMH，出生后随着人体生长发育，逐渐增加，到性成熟时达到最高值，此后随着年龄的增长而逐渐下降，直至绝经后消失[7]。Josst等做了一项大样本研究，发现：在儿童期，AMH随着年龄的增长逐渐升高，呈正相关，直到15.8岁时达到最大值，并在15.8～25.0岁之间，AMH水平处于平台期，而在25岁以后，血清中AMH水平逐渐下降[8]。类似报道还有：AMH水平自出生后开始逐渐增长，4～8岁呈直线增长，8～25岁相对稳定，增长缓慢，在青春期前有轻微波动，同样在24.5～25岁后开始逐渐下降，直到绝经后检测不到。这些报道[9-11]均提示25岁以后AMH水平随着年龄的增长逐渐下降，是评估卵巢储备功能的指标。并且在估计小于25岁女性的卵巢储备时不宜根据AMH水平判断。
1.3 AMH与卵泡的发育
AMH在颗粒细胞中的调节机制目前尚不十分清楚。众所周知，从始基卵泡发育成窦前卵泡过程缓慢，需9个月以上的时间。其中窦前卵泡包括初级卵泡和次级卵泡阶段。有学者认为，AMH在卵泡的发育中起重要作用，尽管始基卵泡不表达AMH，但基础的AMH可以抑制始基卵泡的发育，使得卵巢池中仅一部分始基卵泡的颗粒细胞转变为单层柱状颗粒细胞，即为始基卵泡发育成为初级卵泡。发育成初级卵泡后，AMH分泌开始增加，并随着颗粒细胞进一步增殖变为多层，初级卵泡发育成为次级卵泡。在此过程中，产生的AMH又会抑制更多的始基卵泡发育成窦前卵泡[12]。
2 AMH预测围绝经期女性卵巢储备功能的优缺点及影响因素
目前就AMH在整个月经周期中的稳定性尚存在争议。以往多项研究表明，AMH水平在整个月经周期的各阶段均无明显波动，可能与持续的非周期性卵泡生长有关[13-15]。但随着研究的不断进展，近期又提出在正常排卵的月经周期中，可能在卵泡黄素化的过程中影响了颗粒细胞对AMH的表达，AMH在黄体早期有明显下降[16，17]。从而得到AMH在月经周期中，总的变化趋势是卵泡中期达到高峰，排卵时为最低水平，黄体晚期AMH水平又逐渐回升，但此波动尚未达统计学差异。故AMH检测相对不受月经周期限制。
由于AMH是由窦前卵泡及小窦卵泡产生的，故血清中AMH水平与窦卵泡数量呈正相关[18，19]，从而可以通过测量AMH水平来相对真实地反映原始卵泡的库存情况。使得AMH在生育力评价、卵巢手术、重型子宫内膜异位症、肿瘤放化疗患者术后评估以及在PCOS、肿瘤、OHSS、辅助生殖技术、预测绝经年龄、性分化异常等方面都有广阔的应用前景和研究空间。那么在反映卵巢的储备功能方面，大量文献表明AMH在反映卵巢储备功能优于其他指标，表现在如下方面：①通过测量AMH水平可以相对真实地反映出原始卵泡的库存情况，并且避免了通过B超监测窦卵泡数的主观误差和仪器要求，且简单，易行。②相比FSH、E2、AFC等能更早地反映出卵巢功能衰退，尤其是绝经过渡期的妇女。Seok等的研究表明，AMH与晚期绝经过渡期紧密相关，是晚期绝经过渡期良好的预测指标[20]；③由于AMH有相对周期稳定性，可在月经周期的任意一天检测，方便简单。同时自身也存在缺点：①测量结果不能通用，因为每种试剂盒所使用的抗体及测量出的AMH水平的单位并不一样，且具体参考值范围仍有待确定；②只能反映窦前卵泡及小窦卵泡术的卵泡池大小，即仅反映有FSH作用下的发育中卵泡的数量，能相对真实地反映卵巢储备功能，但仍不能代表始基卵泡池的储备，在某些特殊情况下不适用，如特发性低促性腺激素性性腺功能低下症等。 尽管如此，AMH在预测卵巢功能过程中可能仍存在特殊情况，如长期口服避孕药物，使用GnRH-a等甾体类药物、妊娠等情况下，AMH是否受影响。当然围绝经期妇女已不适宜用口服避孕药物。
Wachs等[21]研究结果发现在正常排卵女性和患有PCOS女性中，给予FSH后，E2水平均升高，而AMH均无明显变化，从而说明AMH是不受下丘脑-垂体-卵巢轴影响的，为促性腺激素非依赖性的[21]，进一步得出在垂体受抑制的情况下，如妊娠、口服避孕药、使用GnRH-a类药物等，AMH水平仍可保持恒定，类似的报道很多。但随着研究的进展，近年来越来越多的研究者表示，AMH独立于性腺轴之外可能性不大，受到中枢性腺轴间接调控。其中Antonio等[15]研究发现，正常排卵的女性，在使用FSH刺激周期中，AMH会下降，可能与雌激素超生理水平的升高相关，那么对于卵泡的发育过程来说，AMH下降可能源于外源性FSH刺激了卵泡的发育。另外Renato等[22]也有相似的发现。更进一步的，最近报道表示，有研究对正常避孕者中检测血AMH变化，发现口服达英-35治疗后，用药前、用药后3个月和6个月检测血AMH值的变化，差异均具有统计学意义，该研究者提出避孕药物对AMH的抑制，主要是通过对促性腺激素和雄激素水平的抑制来发挥作用的。也有研究显示在使用避孕药物5周，AMH下降并不明显，继续用药到9周时，AMH水平下降具有统计学意义[17]。Dólleman等表示应用口服避孕药物期间AMH水平会降低，但停药后即可恢复。故行AMH值测定时可短期停用甾体类药物[23]。
对于妊娠期，有研究表示，AMH水平在妊娠早期无明显变化，而在妊娠中晚期会明显下降，且随着妊娠周数的增加逐渐降低，在产后即会迅速恢复。Kuijper等[24，25]也得到类似的结果，表示在妊娠20周开始孕妇AMH水平逐渐下降，故妊娠期AMH水平不能作为评估卵巢储备的指标。
另外对于种族、吸烟、遗传及BMI等因素对AMH水平的影响仍缺乏大样本的调查及研究。
3 AMH在预测绝经年龄方面的应用
AMH在预测绝经方面，也优于其他指标，并与年龄密切相关。如前所述，AMH随着年龄的增长逐渐减低，但不是直线性下降，Seifer等[26]对美国17120例因不孕就诊的女性进行AMH测量，提示不同年龄段下降速度不同，40岁前平均每年降低1/43 pmol/L（0.2 ng/mL），40岁后平均每年降低0.71 pmol/L（0.1 ng/mL）[27]。Fahimeh等也表示不同年龄段的女性采用不同的AMH界值预测绝经年龄，使年龄与AMH结合起来比单用年龄预测准确性会提升[27]。
吴庚香等[28]研究发现血清基础AMH水平<（3.57～7.85）Pmol/L[（0.5～1.1）ng/mL，1 ng/mL=7.14 pmol/L]预示卵巢储备下降[28]。Kunt等[29]认为预测卵巢低反应时，将AMH值在2.97 ng/mL设为临界值，敏感度可达到100%，特异度也高达89.6%。另外Hamid等研究也显示AMH水平在2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下时，预测6年后绝经的阳性预测值和阴性预测值分别为0.90和0.76[30]。更有学者提出AMH 0.61 pmol/L（0.086 ng/mL）作为预测绝经的界值[31]。他们通过对在20～50岁之间的1051例健康妇女进行AMH值的测量，并进行前瞻性的随访，最终得出了绝经年龄的预测公式，即为绝经年龄={[-In（0.5）0.060388]} exp（3.18019 0.1608897 AMH 0.016068 age）。同时为了临床应用方便，还总结出了妇女实际年龄的AMH检测值与绝经年龄对照表，其可信度为92%。这对于今后预测妇女绝经年龄，指导临床和生活有着非常重要的意义，但这些研究仍存在局限性，对于各个年龄段、种族、遗传背景、母亲绝经年龄、体重指数、吸烟、放化疗及卵巢手术等因素，应考虑在内，目前还需大量研究分析，才能更好地指导临床。
4 结语
综上所述，AMH是由窦前卵泡和小窦卵泡产生的，可以相对真实、准确地反映卵泡池的情况，对于25岁以上，非孕期、短期内未使用甾体类药物的女性，尤其是围绝经期女性，使用AMH检测卵巢功能较其他指标更加准确、可靠。随着研究的不断推进，AMH与种族、吸烟、遗传及BMI等因素间的关系，仍需大样本的调查及研究。在预测绝经年龄方面，已有大量研究证实AMH可以很好地预测绝经年龄，但仍需大量研究分析，才能更好地指导临床。
[参考文献]
[1] Rey R，Lukas-Croisier C，Lasala C，et al. AMH/MIS：What we know already about the gene，the protein and its regulation[J]. Molecular
[关键词] 抗苗勒管激素；围绝经期女性；卵巢储备功能；预测绝经年龄
[中图分类号] R711.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）14-0165-04
[Abstract] Anti-Mullerian hormone is a member of transforming growth factor（TGF）-β superfamily，produced by preantral and small antral follicles in women. AMH can be relatively realistic and objective assessment of the original follicle inventory.It is thought to have a wide range of application prospects and research space in the field of fertility evaluation in PCOS， tumor， OHSS， assisted reproductive technology predicted age at menopause， abnormal sexual differentiation etc. Now in perimenopausal women ovarian reserve function determination and prediction of age at menopause summarized as follows.
[Key words] AMH； Perimenopausal women； Ovarian reserve function； Predict menopausal age
抗苗勒管激素（AMH）作为β转化生长因子超家族的成员之一，近些年来被大家广泛认识，并应用于很多领域，由于AMH是由初级卵泡（窦前卵泡和小窦卵泡）的颗粒细胞产生的，可以相对真实客观地反映原始卵泡的库存情况，进而可以反映卵巢的储备功能。
1 AMH概述
1.1 AMH的生理
AMH是一种转化生长因子，最先发现是在睾丸的未成熟Sertoli细胞中，其在性腺分化过程中与苗勒氏管的退化有关[1]。AMH是通过二硫键连接将2个相对分子量为72 000的亚单位连接而成的糖蛋白二聚体。AMH的信号传递途径包括Ⅰ型和Ⅱ型受体，但其主要通过Ⅱ型受体来发挥生物学效应的。在卵巢中主要表达于颗粒细胞，并且该受体表达量的变化与AMH相符，在卵泡膜细胞中也表达Ⅱ型受体[1-4]。也有文章表明，在女性中，卵巢颗粒细胞是产生AMH的唯一场所[5，6]。AMH主要表达于窦前卵泡和小窦卵泡（直径<4 mm），随着卵泡的发育逐渐降低，在4～8 mm的卵泡中表达量就逐渐降低，在8 mm以上的卵泡中AMH表达消失，并在始基卵泡、闭锁卵泡中也不表达[5]。
1.2 AMH的年龄相关性
在人类妊娠36周后的女性胎儿中，其卵巢初级卵泡的颗粒细胞即开始分泌微量的AMH，出生后随着人体生长发育，逐渐增加，到性成熟时达到最高值，此后随着年龄的增长而逐渐下降，直至绝经后消失[7]。Josst等做了一项大样本研究，发现：在儿童期，AMH随着年龄的增长逐渐升高，呈正相关，直到15.8岁时达到最大值，并在15.8～25.0岁之间，AMH水平处于平台期，而在25岁以后，血清中AMH水平逐渐下降[8]。类似报道还有：AMH水平自出生后开始逐渐增长，4～8岁呈直线增长，8～25岁相对稳定，增长缓慢，在青春期前有轻微波动，同样在24.5～25岁后开始逐渐下降，直到绝经后检测不到。这些报道[9-11]均提示25岁以后AMH水平随着年龄的增长逐渐下降，是评估卵巢储备功能的指标。并且在估计小于25岁女性的卵巢储备时不宜根据AMH水平判断。
1.3 AMH与卵泡的发育
AMH在颗粒细胞中的调节机制目前尚不十分清楚。众所周知，从始基卵泡发育成窦前卵泡过程缓慢，需9个月以上的时间。其中窦前卵泡包括初级卵泡和次级卵泡阶段。有学者认为，AMH在卵泡的发育中起重要作用，尽管始基卵泡不表达AMH，但基础的AMH可以抑制始基卵泡的发育，使得卵巢池中仅一部分始基卵泡的颗粒细胞转变为单层柱状颗粒细胞，即为始基卵泡发育成为初级卵泡。发育成初级卵泡后，AMH分泌开始增加，并随着颗粒细胞进一步增殖变为多层，初级卵泡发育成为次级卵泡。在此过程中，产生的AMH又会抑制更多的始基卵泡发育成窦前卵泡[12]。
2 AMH预测围绝经期女性卵巢储备功能的优缺点及影响因素
目前就AMH在整个月经周期中的稳定性尚存在争议。以往多项研究表明，AMH水平在整个月经周期的各阶段均无明显波动，可能与持续的非周期性卵泡生长有关[13-15]。但随着研究的不断进展，近期又提出在正常排卵的月经周期中，可能在卵泡黄素化的过程中影响了颗粒细胞对AMH的表达，AMH在黄体早期有明显下降[16，17]。从而得到AMH在月经周期中，总的变化趋势是卵泡中期达到高峰，排卵时为最低水平，黄体晚期AMH水平又逐渐回升，但此波动尚未达统计学差异。故AMH检测相对不受月经周期限制。
由于AMH是由窦前卵泡及小窦卵泡产生的，故血清中AMH水平与窦卵泡数量呈正相关[18，19]，从而可以通过测量AMH水平来相对真实地反映原始卵泡的库存情况。使得AMH在生育力评价、卵巢手术、重型子宫内膜异位症、肿瘤放化疗患者术后评估以及在PCOS、肿瘤、OHSS、辅助生殖技术、预测绝经年龄、性分化异常等方面都有广阔的应用前景和研究空间。那么在反映卵巢的储备功能方面，大量文献表明AMH在反映卵巢储备功能优于其他指标，表现在如下方面：①通过测量AMH水平可以相对真实地反映出原始卵泡的库存情况，并且避免了通过B超监测窦卵泡数的主观误差和仪器要求，且简单，易行。②相比FSH、E2、AFC等能更早地反映出卵巢功能衰退，尤其是绝经过渡期的妇女。Seok等的研究表明，AMH与晚期绝经过渡期紧密相关，是晚期绝经过渡期良好的预测指标[20]；③由于AMH有相对周期稳定性，可在月经周期的任意一天检测，方便简单。同时自身也存在缺点：①测量结果不能通用，因为每种试剂盒所使用的抗体及测量出的AMH水平的单位并不一样，且具体参考值范围仍有待确定；②只能反映窦前卵泡及小窦卵泡术的卵泡池大小，即仅反映有FSH作用下的发育中卵泡的数量，能相对真实地反映卵巢储备功能，但仍不能代表始基卵泡池的储备，在某些特殊情况下不适用，如特发性低促性腺激素性性腺功能低下症等。 尽管如此，AMH在预测卵巢功能过程中可能仍存在特殊情况，如长期口服避孕药物，使用GnRH-a等甾体类药物、妊娠等情况下，AMH是否受影响。当然围绝经期妇女已不适宜用口服避孕药物。
Wachs等[21]研究结果发现在正常排卵女性和患有PCOS女性中，给予FSH后，E2水平均升高，而AMH均无明显变化，从而说明AMH是不受下丘脑-垂体-卵巢轴影响的，为促性腺激素非依赖性的[21]，进一步得出在垂体受抑制的情况下，如妊娠、口服避孕药、使用GnRH-a类药物等，AMH水平仍可保持恒定，类似的报道很多。但随着研究的进展，近年来越来越多的研究者表示，AMH独立于性腺轴之外可能性不大，受到中枢性腺轴间接调控。其中Antonio等[15]研究发现，正常排卵的女性，在使用FSH刺激周期中，AMH会下降，可能与雌激素超生理水平的升高相关，那么对于卵泡的发育过程来说，AMH下降可能源于外源性FSH刺激了卵泡的发育。另外Renato等[22]也有相似的发现。更进一步的，最近报道表示，有研究对正常避孕者中检测血AMH变化，发现口服达英-35治疗后，用药前、用药后3个月和6个月检测血AMH值的变化，差异均具有统计学意义，该研究者提出避孕药物对AMH的抑制，主要是通过对促性腺激素和雄激素水平的抑制来发挥作用的。也有研究显示在使用避孕药物5周，AMH下降并不明显，继续用药到9周时，AMH水平下降具有统计学意义[17]。Dólleman等表示应用口服避孕药物期间AMH水平会降低，但停药后即可恢复。故行AMH值测定时可短期停用甾体类药物[23]。
对于妊娠期，有研究表示，AMH水平在妊娠早期无明显变化，而在妊娠中晚期会明显下降，且随着妊娠周数的增加逐渐降低，在产后即会迅速恢复。Kuijper等[24，25]也得到类似的结果，表示在妊娠20周开始孕妇AMH水平逐渐下降，故妊娠期AMH水平不能作为评估卵巢储备的指标。
另外对于种族、吸烟、遗传及BMI等因素对AMH水平的影响仍缺乏大样本的调查及研究。
3 AMH在预测绝经年龄方面的应用
AMH在预测绝经方面，也优于其他指标，并与年龄密切相关。如前所述，AMH随着年龄的增长逐渐减低，但不是直线性下降，Seifer等[26]对美国17120例因不孕就诊的女性进行AMH测量，提示不同年龄段下降速度不同，40岁前平均每年降低1/43 pmol/L（0.2 ng/mL），40岁后平均每年降低0.71 pmol/L（0.1 ng/mL）[27]。Fahimeh等也表示不同年龄段的女性采用不同的AMH界值预测绝经年龄，使年龄与AMH结合起来比单用年龄预测准确性会提升[27]。
吴庚香等[28]研究发现血清基础AMH水平<（3.57～7.85）Pmol/L[（0.5～1.1）ng/mL，1 ng/mL=7.14 pmol/L]预示卵巢储备下降[28]。Kunt等[29]认为预测卵巢低反应时，将AMH值在2.97 ng/mL设为临界值，敏感度可达到100%，特异度也高达89.6%。另外Hamid等研究也显示AMH水平在2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下时，预测6年后绝经的阳性预测值和阴性预测值分别为0.90和0.76[30]。更有学者提出AMH 0.61 pmol/L（0.086 ng/mL）作为预测绝经的界值[31]。他们通过对在20～50岁之间的1051例健康妇女进行AMH值的测量，并进行前瞻性的随访，最终得出了绝经年龄的预测公式，即为绝经年龄={[-In（0.5）0.060388]} exp（3.18019 0.1608897 AMH 0.016068 age）。同时为了临床应用方便，还总结出了妇女实际年龄的AMH检测值与绝经年龄对照表，其可信度为92%。这对于今后预测妇女绝经年龄，指导临床和生活有着非常重要的意义，但这些研究仍存在局限性，对于各个年龄段、种族、遗传背景、母亲绝经年龄、体重指数、吸烟、放化疗及卵巢手术等因素，应考虑在内，目前还需大量研究分析，才能更好地指导临床。
4 结语
综上所述，AMH是由窦前卵泡和小窦卵泡产生的，可以相对真实、准确地反映卵泡池的情况，对于25岁以上，非孕期、短期内未使用甾体类药物的女性，尤其是围绝经期女性，使用AMH检测卵巢功能较其他指标更加准确、可靠。随着研究的不断推进，AMH与种族、吸烟、遗传及BMI等因素间的关系，仍需大样本的调查及研究。在预测绝经年龄方面，已有大量研究证实AMH可以很好地预测绝经年龄，但仍需大量研究分析，才能更好地指导临床。
[参考文献]
[1] Rey R，Lukas-Croisier C，Lasala C，et al. AMH/MIS：What we know already about the gene，the protein and its regulation[J]. Molecular