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摘要：
心肌缺血属于心血管疾病中常见病种，可严重影响患者的微循环系统及心肌健康情况。临床治疗多利用促红细胞生成素（EPO），且其在针对贫血及心血管疾病治疗效果显著。本文就EPO在患者缺血再灌注过程中，参与的心肌保护作用情况进行综合分析，根据当前的具体研究现状整理并指导临床实际操作及应用，提高心血管疾病的诊治水平。
关键词：促红细胞生成素； 心肌缺血； 再灌注； 心肌保护； 进展
【中图分类号】
R749.053 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0034-01
心肌缺血患者在临床治疗过程中多采用经皮冠状动脉介入再灌注，此过程中可能会对患者的心肌功能产生各种损伤情况，引起各种较为严重的并发症，严重影响患者的生活质量及治疗效果[1]。临床对患者行再灌注治疗过程中多采用促红细胞生成素，抑制其细胞的凋亡、氧化并促进心血管的生成，以保护并改善患者的心肌功能，对患者的治疗情况起着一定的辅助作用。
1促红细胞生成素（EPO）的生物学特征
促红细胞生成素是一种由人体肾、肝脏所分泌的激素形态物质，作为细胞因子作用于骨髓造血微环境，有效促进血红细胞生成，可归类于集落刺激因子[2]。促红细胞生成素的分子量为34KD，由165个氨基酸残基结合形成循环动态，其生物活性基础为多位数的半胱氨酸之间作用形成的二硫键，二硫键如果遭到损坏，或烷基化半胱氨酸巯基则会影响甚至丧失促红细胞生成素的生物活性。
促红细胞生成素中的受体基因为19号染色体的短臂24区位置，存在507个氨基酸残基与1个类型1跨膜蛋白域，氨基酸残基中的前24个组成一个信号肽，后236个内域与223个外域连同1个信号肽组成跨膜域[3]。促红细胞生成素的受体关键分化功能域，由Trp-Ser-X-Trp-Ser近膜结构和半胱氨酸残基共同作用，受体胞内域由两个保守区（BOX1、BOX2）组成，无酪氨酸激酶活性。
促红细胞生成素受体复合体的工作模型，基本为促红细胞生成素二聚化单体后，通过蛋白结合联合促红细胞生成素中的介导信号传导是对心肌保护的关键作用，主要通过促红细胞生成素受体复合体的工作模型。磷酸化酪氨酸分子被胞内蛋白Src同源2区引致受体，激活信号传导域转录激活因子-5[4]。此系列细胞运动导致目标细胞发生系列反应并由G1期过渡至S1期，持续30min促红细胞生成素介导信号传导后，磷酸化受体结合SH-PTP1中SH2区完成传导。
2EPO对心肌缺血患者行再灌注损伤的心肌保护作用
2.1 EPO的抗凋亡作用：
心肌缺血患者在行再灌注治疗过程中多出现各种细胞凋亡情况，严重损伤其心功能并造成心肌梗死等症状。经相关研究发现，患者在治疗过程中的抗凋亡情况直接影响其灌注损伤程度[5]。其中EPO的生理效應可作为抗凋亡的的基础，针对促红细胞生成素受体（EPO-R）具有一定的作用效果，组织未成熟的红细胞的凋亡，并诱导各种不同的信号转导途径。经研究发现发现，EPO主要是通过激活JAK2-STAT5及MAPK的信号传导途径的激活，调节人体内部的细胞增殖情况[6]。即EPO与EPO-R之间的相互作用有效抑制促凋亡蛋白及Caspase酶家族，在对凋亡信号的途径中抑制其激活作用，对凋亡信号过程中的下传信息进行阻断作用。
2.2 EPO的抗氧化作用：
EPO可在短时的灌注及预处理过程中实现抗脂质的过氧化作用，减少氧自由基（SOD）的同时减轻心肌损伤情况。实验室通过对临床模型实现腹腔注射，研究过程中显示EPO能够有效增加SOD的活力，降低MDA的含量，同时反映患者受氧自由基的攻击程度降低[7]。心肌细胞凋亡过程中以氧化应激作为重要的介导因素，而EPO可抑制生成氧自由基的情况，成为有效的抗氧化机制。抗凋亡蛋白能够阻止线粒体的破坏，而PKB阻止其极化现象，两者同时作用可有效阻止释放细胞色素C，稳定线粒体及完成呼吸链以抑制氧自由基。EPO可通过间接减轻Bcl-XL、Bcl-2等对钙的超载情况，增加线粒体外排的同时稳定pH及细胞钙，减少氧自由基生成。
2.3 EPO的其它作用：
EPO在再灌注损伤心肌作用中可有效促进血管新生作用，使其提前12-24h完成。EPO保持患者血管中内皮细胞的完整性，促进新毛细血管的发生及形成，有效恢复患者的心功能并保护其心室内的重构情况。有研究资料表明EPO可增加上皮细胞间质金属蛋白酶-2的生成情况，促进接到早期及晚期血管的形成，其发生的可能原因是EPO将内皮祖细胞与骨髓相互分离[8]。
EPO可有效减少炎性细胞的浸润及致炎因子的释放，完成治疗过程的抗炎效果。EPO的预处理可有效抑制心肌细胞及基因的表达，抑制中性粒细胞的浸润作用，调节NF-kB及髓过氧化物酶的活性以完成抗炎过程，有效预防心肌梗死情况。
临床根据急性MI患者的用药情况进行相关性的研究，直接对患者予以患者300μg的darbepoetinα，发现其红细胞状况并未出现明显差别，但其内皮祖细胞明显增多，未出现其他明显的不良反应及副作用情况[9]。说明其使用过程具有良好的耐受性及安全性，可有效降低患者的出现心肌梗死概率，其主要与作用过程中的凋亡抑制及保存心肌细胞的能力代谢及APT相关。
3促红细胞生成素（EPO）给药时机与剂量
促红细胞生成素的实际应用中，需要注意给药时机与剂量的合理控制，以促进其对心肌保护的作用效果，在缺血前后与再灌注过程中的给药两个给药阶段需要格外注意时机控制。常规来说，促红细胞生成素的首次静脉注射剂量应持较低剂量，约在50-100IU/kg，3次/w，在持续4w静脉注射中观察患者的血细胞比容、网状红细胞计数以及血红蛋白水平。若以上各指标水平未观察到有效的改善，则可根据患者实际情况逐量递增，持续观察各指标改善情况，若血细胞比容任何2w内增加比例>4%，达到30-33%，或观察血红蛋白水平达到100-120g/L，则体现其作用达到，可逐渐减少剂量。相关研究证明，抗缺血再灌注损伤中的治疗中，可进行促红细胞生成素单次给药1000-5000U/kg，可有效达到心肌保护作用。 4促红细胞生成素（EPO）应用注意事项
促红细胞生成素在缺血再灌注损伤的心肌保护中，存在许多需要注意的问题与不良反应，比如血压升高与心悸，偶尔会出现皮疹、瘙痒、痤疮等皮肤不良反应，眩晕、恶心、呕吐等肠胃不良反应，与COT、GPT、血钾升高、发热等并发症[10]。促红细胞生成素应用中需要排除血液透析、白血病、病毒感染、铅中毒患者，以及药物过敏与变态反应体质者，同时，治疗中还需要严格检测患者的各项血压指标与血管的栓塞情况，及时予以血压控制药物与肝素药物。促血红细胞生成素在缺血再灌注损伤治疗中，还需时刻关注患者的血液营养情况，若出现缺铁则需及时补铁，使患者血液中转铁蛋白饱和度≥20%。
5结语
随着国内促红细胞生成素治疗的实验研究进展，许多学者认为促红细胞生成素不仅可以促进红细胞存活、分化、增值，更能够保护细胞因子在器官缺血再灌注与炎症中的损伤情况，促进心肌保护作用，减少心肌坏死面积，提高恢复效率。但上述学说基础均在动物实验中，因此，促血红细胞生成素对缺血再灌注心肌保护的临床效果还需进行进一步研讨，对机制与剂量系统分析，作为重点研究方向。
参考文献
[1] 吴锦波 .促红细胞生成素对缺血再灌注损伤心肌的保护作用[J].当代医学，2011，17（25）：25-27.
[2] 张树风 .促红细胞生成素在心血管疾病中的作用研究进展[J].心血管病学进展，2012，33（3）：407-410.
[3] 蔡智慧 .促红细胞生成素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护机制[J].中国医疗前沿，2012，7（6）：11-12.
[4] 李公任 .促红细胞生成素对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].四川医学，2012，33（4）：589-590.
[5] 庞英 .促红细胞生成素对兔心肌缺血/再灌注损伤保护作用的研究[J].中华临床医师杂志，2012，6（5）：1125-1128.
[6] 王娜娜 .促紅细胞生成素对缺血再灌注心肌HSP70及ERK1/2表达的影响[J].中国医科大学学报，2012，41（9）：788-794.
[7] 束金莲 .重组人促红细胞生成素对3T3-L1脂肪细胞促红细胞生成素受体表达及下游信号通路的影响[J].上海交通大学学报（医学版），2012，21（4）：1349.
[8] 张秋月 .促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制的研究[J].哈尔滨医科大学学报，2012，46（6）：457-458.
[9] 陈晓晴 .促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠脑组织存活素表达及神经细胞凋亡的影响[J].实用儿科临床杂志，2011，26（2）：1214.
[10] 韩志刚 .促红细胞生成素及其受体在非小细胞肺癌中的表达及其与微血管密度的相关性[J].中华肿瘤杂志，2012，34（8）：245-247.
心肌缺血属于心血管疾病中常见病种，可严重影响患者的微循环系统及心肌健康情况。临床治疗多利用促红细胞生成素（EPO），且其在针对贫血及心血管疾病治疗效果显著。本文就EPO在患者缺血再灌注过程中，参与的心肌保护作用情况进行综合分析，根据当前的具体研究现状整理并指导临床实际操作及应用，提高心血管疾病的诊治水平。
关键词：促红细胞生成素； 心肌缺血； 再灌注； 心肌保护； 进展
【中图分类号】
R749.053 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0034-01
心肌缺血患者在临床治疗过程中多采用经皮冠状动脉介入再灌注，此过程中可能会对患者的心肌功能产生各种损伤情况，引起各种较为严重的并发症，严重影响患者的生活质量及治疗效果[1]。临床对患者行再灌注治疗过程中多采用促红细胞生成素，抑制其细胞的凋亡、氧化并促进心血管的生成，以保护并改善患者的心肌功能，对患者的治疗情况起着一定的辅助作用。
1促红细胞生成素（EPO）的生物学特征
促红细胞生成素是一种由人体肾、肝脏所分泌的激素形态物质，作为细胞因子作用于骨髓造血微环境，有效促进血红细胞生成，可归类于集落刺激因子[2]。促红细胞生成素的分子量为34KD，由165个氨基酸残基结合形成循环动态，其生物活性基础为多位数的半胱氨酸之间作用形成的二硫键，二硫键如果遭到损坏，或烷基化半胱氨酸巯基则会影响甚至丧失促红细胞生成素的生物活性。
促红细胞生成素中的受体基因为19号染色体的短臂24区位置，存在507个氨基酸残基与1个类型1跨膜蛋白域，氨基酸残基中的前24个组成一个信号肽，后236个内域与223个外域连同1个信号肽组成跨膜域[3]。促红细胞生成素的受体关键分化功能域，由Trp-Ser-X-Trp-Ser近膜结构和半胱氨酸残基共同作用，受体胞内域由两个保守区（BOX1、BOX2）组成，无酪氨酸激酶活性。
促红细胞生成素受体复合体的工作模型，基本为促红细胞生成素二聚化单体后，通过蛋白结合联合促红细胞生成素中的介导信号传导是对心肌保护的关键作用，主要通过促红细胞生成素受体复合体的工作模型。磷酸化酪氨酸分子被胞内蛋白Src同源2区引致受体，激活信号传导域转录激活因子-5[4]。此系列细胞运动导致目标细胞发生系列反应并由G1期过渡至S1期，持续30min促红细胞生成素介导信号传导后，磷酸化受体结合SH-PTP1中SH2区完成传导。
2EPO对心肌缺血患者行再灌注损伤的心肌保护作用
2.1 EPO的抗凋亡作用：
心肌缺血患者在行再灌注治疗过程中多出现各种细胞凋亡情况，严重损伤其心功能并造成心肌梗死等症状。经相关研究发现，患者在治疗过程中的抗凋亡情况直接影响其灌注损伤程度[5]。其中EPO的生理效應可作为抗凋亡的的基础，针对促红细胞生成素受体（EPO-R）具有一定的作用效果，组织未成熟的红细胞的凋亡，并诱导各种不同的信号转导途径。经研究发现发现，EPO主要是通过激活JAK2-STAT5及MAPK的信号传导途径的激活，调节人体内部的细胞增殖情况[6]。即EPO与EPO-R之间的相互作用有效抑制促凋亡蛋白及Caspase酶家族，在对凋亡信号的途径中抑制其激活作用，对凋亡信号过程中的下传信息进行阻断作用。
2.2 EPO的抗氧化作用：
EPO可在短时的灌注及预处理过程中实现抗脂质的过氧化作用，减少氧自由基（SOD）的同时减轻心肌损伤情况。实验室通过对临床模型实现腹腔注射，研究过程中显示EPO能够有效增加SOD的活力，降低MDA的含量，同时反映患者受氧自由基的攻击程度降低[7]。心肌细胞凋亡过程中以氧化应激作为重要的介导因素，而EPO可抑制生成氧自由基的情况，成为有效的抗氧化机制。抗凋亡蛋白能够阻止线粒体的破坏，而PKB阻止其极化现象，两者同时作用可有效阻止释放细胞色素C，稳定线粒体及完成呼吸链以抑制氧自由基。EPO可通过间接减轻Bcl-XL、Bcl-2等对钙的超载情况，增加线粒体外排的同时稳定pH及细胞钙，减少氧自由基生成。
2.3 EPO的其它作用：
EPO在再灌注损伤心肌作用中可有效促进血管新生作用，使其提前12-24h完成。EPO保持患者血管中内皮细胞的完整性，促进新毛细血管的发生及形成，有效恢复患者的心功能并保护其心室内的重构情况。有研究资料表明EPO可增加上皮细胞间质金属蛋白酶-2的生成情况，促进接到早期及晚期血管的形成，其发生的可能原因是EPO将内皮祖细胞与骨髓相互分离[8]。
EPO可有效减少炎性细胞的浸润及致炎因子的释放，完成治疗过程的抗炎效果。EPO的预处理可有效抑制心肌细胞及基因的表达，抑制中性粒细胞的浸润作用，调节NF-kB及髓过氧化物酶的活性以完成抗炎过程，有效预防心肌梗死情况。
临床根据急性MI患者的用药情况进行相关性的研究，直接对患者予以患者300μg的darbepoetinα，发现其红细胞状况并未出现明显差别，但其内皮祖细胞明显增多，未出现其他明显的不良反应及副作用情况[9]。说明其使用过程具有良好的耐受性及安全性，可有效降低患者的出现心肌梗死概率，其主要与作用过程中的凋亡抑制及保存心肌细胞的能力代谢及APT相关。
3促红细胞生成素（EPO）给药时机与剂量
促红细胞生成素的实际应用中，需要注意给药时机与剂量的合理控制，以促进其对心肌保护的作用效果，在缺血前后与再灌注过程中的给药两个给药阶段需要格外注意时机控制。常规来说，促红细胞生成素的首次静脉注射剂量应持较低剂量，约在50-100IU/kg，3次/w，在持续4w静脉注射中观察患者的血细胞比容、网状红细胞计数以及血红蛋白水平。若以上各指标水平未观察到有效的改善，则可根据患者实际情况逐量递增，持续观察各指标改善情况，若血细胞比容任何2w内增加比例>4%，达到30-33%，或观察血红蛋白水平达到100-120g/L，则体现其作用达到，可逐渐减少剂量。相关研究证明，抗缺血再灌注损伤中的治疗中，可进行促红细胞生成素单次给药1000-5000U/kg，可有效达到心肌保护作用。 4促红细胞生成素（EPO）应用注意事项
促红细胞生成素在缺血再灌注损伤的心肌保护中，存在许多需要注意的问题与不良反应，比如血压升高与心悸，偶尔会出现皮疹、瘙痒、痤疮等皮肤不良反应，眩晕、恶心、呕吐等肠胃不良反应，与COT、GPT、血钾升高、发热等并发症[10]。促红细胞生成素应用中需要排除血液透析、白血病、病毒感染、铅中毒患者，以及药物过敏与变态反应体质者，同时，治疗中还需要严格检测患者的各项血压指标与血管的栓塞情况，及时予以血压控制药物与肝素药物。促血红细胞生成素在缺血再灌注损伤治疗中，还需时刻关注患者的血液营养情况，若出现缺铁则需及时补铁，使患者血液中转铁蛋白饱和度≥20%。
5结语
随着国内促红细胞生成素治疗的实验研究进展，许多学者认为促红细胞生成素不仅可以促进红细胞存活、分化、增值，更能够保护细胞因子在器官缺血再灌注与炎症中的损伤情况，促进心肌保护作用，减少心肌坏死面积，提高恢复效率。但上述学说基础均在动物实验中，因此，促血红细胞生成素对缺血再灌注心肌保护的临床效果还需进行进一步研讨，对机制与剂量系统分析，作为重点研究方向。
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[4] 李公任 .促红细胞生成素对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].四川医学，2012，33（4）：589-590.
[5] 庞英 .促红细胞生成素对兔心肌缺血/再灌注损伤保护作用的研究[J].中华临床医师杂志，2012，6（5）：1125-1128.
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[8] 张秋月 .促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制的研究[J].哈尔滨医科大学学报，2012，46（6）：457-458.
[9] 陈晓晴 .促红细胞生成素对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠脑组织存活素表达及神经细胞凋亡的影响[J].实用儿科临床杂志，2011，26（2）：1214.
[10] 韩志刚 .促红细胞生成素及其受体在非小细胞肺癌中的表达及其与微血管密度的相关性[J].中华肿瘤杂志，2012，34（8）：245-247.