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【摘 要】 随着制药业的发展，片剂作为应用最广泛、产量最大的剂型，新技术、新工艺发展迅速，片剂生产规模连续多年保持高速增长态势。随着片剂产业规模的扩大，对生产工艺控制的要求也越来越高。为确保片剂质量，提高片剂生产效率，本文从制粒工艺控制视角出发，对片剂制粒工艺控制流程和环节进行了研究，对片剂制粒压片中易出现的问题进行了总结，提出了相应工艺质量控制措施。
【关键词】 药品 制粒 片剂 工艺
1 片剂原料粉碎控制
当前片剂普遍采用的湿法混合制粒技术，在实施混合制粒前通常要对片剂原料进行粉碎处理。如果片剂原料的粉碎情况不够理想，可能造成在片剂制造生产中出现裂片、易碎、溶出度不达标等诸多问题。如果片剂原料呈鳞片状或者呈现针尖状，制片出现裂片和粘冲等质量问题会更加突出。实际片剂原料粉碎中发现，粉碎目筛为80的细粉末制作的片剂出现质量问题的几率远远高于粉碎目筛为100的细粉。因此，为确保片剂质量，在片剂原料粉碎环节宜采用100目筛，除特殊需要外，不应采用80目筛。
2 制湿颗粒工艺控制
当前，片剂制粒多采取高速湿法进行，传统混合制软后摆粒的工艺已经基本淘汰。采用高速湿法混合制粒主要有以下几个关键工艺控制点。
2.1 装料量控制
装料量是片剂制粒最基础步骤也是最易忽视的部分，依托工艺验证确定装料标准后，在工艺流程未发生大规模调整的情况下，不应随意调整装料量。由于装料量是片剂制粒工艺中的基础，装料量的变化会对下一步工序造成较大影响，导致片剂制粒质量下降。随机增加装料量可直接导致片剂制粒时间缩短，片剂制粒强度下降，严重可出现片剂碎片和脆碎度不达标等问题。装料量过少则会造成制粒时间延长，片剂制粒强度过大，片剂外观可能出现麻面现象，导致崩解或溶出度不达标。
2.2 粘合剂控制
一是温度控制。粘合剂控制的关键是温度控制，该环节即是片剂制粒的关键也是比较难以掌控的部分，粘合剂温度应尽可能精准掌握其温度统一，如果粘合剂温度控制不够理想，温度过高粘合剂实际用量会缩小，导致硬度降低，脆碎度不达标，温度过低会导致硬度过大，溶出度降低。为此，在片剂制粒粘合剂温度控制上，必须加大力度，确保粘合剂温度一致性。二是用量控制。粘合剂用量对片剂制粒影响十分明显，使用粘合剂越多片剂硬度及颗粒度越大，反之硬度及颗粒度越小。粘合剂用量还与实际生产季节和生产地气候有一定影响，具体控制应根据实际生产情况进行。三是速度控制。粘合剂加入模式和加入速度对片剂制粒也有一定影响。当前粘合剂加入比较常用的方法有两种，一种为停机加入，将粘合剂通过制粒机后盖一次性加入。另一种为开机加入，通过粘合剂料斗在原辅料搅拌过程中加入。第一种模式无粘合剂速度控制问题，第二种加入模式则对粘合剂加入有较高要求。两种方式各有利弊，第一种模式缺点为片剂制粒可能出现松硬不均匀，优点为操作简单，各项参数比较容易把控，片剂质量相对稳定，与操作者基本不存在关联。第二种模式与第一种比较，优点为搅拌更加均匀，分散度更好，但对粘合剂加入速度要求较高，不同操作者制粒质量差异性可能较大，产品质量也可能因此出现波动。
2.3 搅拌转速控制
混合制粒机搅拌速度对片剂制粒强度有着直接影响，当前应用比较广泛的两种高速混合制粒机为双速搅拌和变频调速两种模式，变频调速模式由于受人为操作影响较大，对片剂质量可能存在一定影响，在使用变频调速制粒机时，如无特殊要求，应采用自动程序，降低因人为操作因素造成的片剂制粒质量差异。
2.4 切碎转速控制
与搅拌转速控制、粘合剂控制、装料量控制比较，切碎转速控制对片剂制粒的影响较低，實际生产中切碎电机往往均采用双速电机，对切碎转速进行调整多为了调整片剂的颗粒直径进行控制。
2.5 搅拌切碎控制
搅拌切碎对片剂制粒强度和密度影响较大，是决定片剂制粒的重要参数之一，对片剂制粒成果与否具有直接作用，虽然搅拌转速和切碎转速对片剂制粒质量影响较大，但实际上可以通过运行时间设置进行调整。通常情况下，增加运行时间可增强片剂硬度和颗粒度，减少运行时间可降低均匀度和密度。
3 湿颗粒干燥控制
片剂颗粒重量、含水量、干燥时间和干燥温度对其干燥参数构成影响，确立干燥温度时应充分考虑原料和辅料的热敏度和共融性，避免出现颗粒度大和出现分解产物的现象。实际生产中，为尽可能减少干燥时间，可选择干燥温度上限。颗粒含水量也是影响干燥控制的关键因素，对片剂硬度和脆裂度影响明显，水分过少可出现顶裂现象，水分过高会出现粘冲问题。生产中应通过实验确定，通常情况下水分控制在2.5%左右，含有结晶水药物，根据实际情况确定颗粒水分控制情况。
4 干颗粒的控制
整粒筛网目数是干颗粒工艺控制的关键，实际生产中应通过对湿颗粒和筛网目数的精确控制，获得最佳颗粒度分布，确保片剂制粒生产的顺利开展。此外，干颗粒的混合转速和混合时间也是影响工艺参数的重要因素。混合机转速理论上为确定值，但由于设备磨损可造成混合机转速出现偏差，应加以重点关注，避免因转速漂移导致混合均匀度下降。同时要严格控制干颗粒的混合时间，确保混合均匀，最终片剂产品质量均一。在实施干颗粒混合过程中，要确保硬脂酸镁等润滑剂的分散度，避免出现粉料团问题，影响片剂颗粒质量。
【关键词】 药品 制粒 片剂 工艺
1 片剂原料粉碎控制
当前片剂普遍采用的湿法混合制粒技术，在实施混合制粒前通常要对片剂原料进行粉碎处理。如果片剂原料的粉碎情况不够理想，可能造成在片剂制造生产中出现裂片、易碎、溶出度不达标等诸多问题。如果片剂原料呈鳞片状或者呈现针尖状，制片出现裂片和粘冲等质量问题会更加突出。实际片剂原料粉碎中发现，粉碎目筛为80的细粉末制作的片剂出现质量问题的几率远远高于粉碎目筛为100的细粉。因此，为确保片剂质量，在片剂原料粉碎环节宜采用100目筛，除特殊需要外，不应采用80目筛。
2 制湿颗粒工艺控制
当前，片剂制粒多采取高速湿法进行，传统混合制软后摆粒的工艺已经基本淘汰。采用高速湿法混合制粒主要有以下几个关键工艺控制点。
2.1 装料量控制
装料量是片剂制粒最基础步骤也是最易忽视的部分，依托工艺验证确定装料标准后，在工艺流程未发生大规模调整的情况下，不应随意调整装料量。由于装料量是片剂制粒工艺中的基础，装料量的变化会对下一步工序造成较大影响，导致片剂制粒质量下降。随机增加装料量可直接导致片剂制粒时间缩短，片剂制粒强度下降，严重可出现片剂碎片和脆碎度不达标等问题。装料量过少则会造成制粒时间延长，片剂制粒强度过大，片剂外观可能出现麻面现象，导致崩解或溶出度不达标。
2.2 粘合剂控制
一是温度控制。粘合剂控制的关键是温度控制，该环节即是片剂制粒的关键也是比较难以掌控的部分，粘合剂温度应尽可能精准掌握其温度统一，如果粘合剂温度控制不够理想，温度过高粘合剂实际用量会缩小，导致硬度降低，脆碎度不达标，温度过低会导致硬度过大，溶出度降低。为此，在片剂制粒粘合剂温度控制上，必须加大力度，确保粘合剂温度一致性。二是用量控制。粘合剂用量对片剂制粒影响十分明显，使用粘合剂越多片剂硬度及颗粒度越大，反之硬度及颗粒度越小。粘合剂用量还与实际生产季节和生产地气候有一定影响，具体控制应根据实际生产情况进行。三是速度控制。粘合剂加入模式和加入速度对片剂制粒也有一定影响。当前粘合剂加入比较常用的方法有两种，一种为停机加入，将粘合剂通过制粒机后盖一次性加入。另一种为开机加入，通过粘合剂料斗在原辅料搅拌过程中加入。第一种模式无粘合剂速度控制问题，第二种加入模式则对粘合剂加入有较高要求。两种方式各有利弊，第一种模式缺点为片剂制粒可能出现松硬不均匀，优点为操作简单，各项参数比较容易把控，片剂质量相对稳定，与操作者基本不存在关联。第二种模式与第一种比较，优点为搅拌更加均匀，分散度更好，但对粘合剂加入速度要求较高，不同操作者制粒质量差异性可能较大，产品质量也可能因此出现波动。
2.3 搅拌转速控制
混合制粒机搅拌速度对片剂制粒强度有着直接影响，当前应用比较广泛的两种高速混合制粒机为双速搅拌和变频调速两种模式，变频调速模式由于受人为操作影响较大，对片剂质量可能存在一定影响，在使用变频调速制粒机时，如无特殊要求，应采用自动程序，降低因人为操作因素造成的片剂制粒质量差异。
2.4 切碎转速控制
与搅拌转速控制、粘合剂控制、装料量控制比较，切碎转速控制对片剂制粒的影响较低，實际生产中切碎电机往往均采用双速电机，对切碎转速进行调整多为了调整片剂的颗粒直径进行控制。
2.5 搅拌切碎控制
搅拌切碎对片剂制粒强度和密度影响较大，是决定片剂制粒的重要参数之一，对片剂制粒成果与否具有直接作用，虽然搅拌转速和切碎转速对片剂制粒质量影响较大，但实际上可以通过运行时间设置进行调整。通常情况下，增加运行时间可增强片剂硬度和颗粒度，减少运行时间可降低均匀度和密度。
3 湿颗粒干燥控制
片剂颗粒重量、含水量、干燥时间和干燥温度对其干燥参数构成影响，确立干燥温度时应充分考虑原料和辅料的热敏度和共融性，避免出现颗粒度大和出现分解产物的现象。实际生产中，为尽可能减少干燥时间，可选择干燥温度上限。颗粒含水量也是影响干燥控制的关键因素，对片剂硬度和脆裂度影响明显，水分过少可出现顶裂现象，水分过高会出现粘冲问题。生产中应通过实验确定，通常情况下水分控制在2.5%左右，含有结晶水药物，根据实际情况确定颗粒水分控制情况。
4 干颗粒的控制
整粒筛网目数是干颗粒工艺控制的关键，实际生产中应通过对湿颗粒和筛网目数的精确控制，获得最佳颗粒度分布，确保片剂制粒生产的顺利开展。此外，干颗粒的混合转速和混合时间也是影响工艺参数的重要因素。混合机转速理论上为确定值，但由于设备磨损可造成混合机转速出现偏差，应加以重点关注，避免因转速漂移导致混合均匀度下降。同时要严格控制干颗粒的混合时间，确保混合均匀，最终片剂产品质量均一。在实施干颗粒混合过程中，要确保硬脂酸镁等润滑剂的分散度，避免出现粉料团问题，影响片剂颗粒质量。