论文部分内容阅读
肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的古老的疾病。自从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。近年来肿瘤的发病率一直呈上升之势，能有效防治肿瘤的方法却相对较少。究其现状，复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉认为，最根本的原因在于我们对肿瘤的发生机制知之甚少，因此，包括他在内的国内外很多科学家都将自己的智慧、精力和汗水投入到对肿瘤发生机制的研究上，以期能够系统阐明肿瘤发生的机制，从而找到有效的预防、治疗方法，解决世纪顽症。
艰苦求索 玉汝于成
徐彦辉1995年入清华大学生物科学与技术系学习，2004年赴美国普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究工作。2008年回国于复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，先后任职副研究员，研究员。主持与承担国家“973”计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目、上海市科委项目、“重大新药创制”专项等十几项课题，已在国内外学术刊物上发表论文36篇，且就“结构的应用与抗肿瘤药物的开发”申请发明专利一项。
记者：事业浩瀚无边，每个人都会选择自己理想的彼岸，而您却偏偏选中了探索肿瘤发生机制这条道路，跟我们分享一下您在这条道路上行进的足迹？
徐彦辉：自清华大学博士研究生起，我就开展了在生物物理学方面的科研工作，读博期间，师从著名结构生物学家饶子和院士，主要研究了冠状病 毒和副粘病毒融和蛋白核心的结构和功能，解析了SARS等冠状病毒融和蛋白的核心结构，揭示了该类病毒侵入细胞的分子机制。
在美国普林斯顿大学施一公教授实验室从事博士后研究期间，我主要研究蛋白质磷酸化酶2A（PP2A）的结构和功能，系统的揭示了PP2A复合物组装，构象变化和多种底物识别等多方面功能的结构基础，阐明了PP2A氨基酸突变导致肿瘤，参与老年痴呆症发病，及PP2A参与小肿瘤抗原诱导转化肿瘤过程的分子机制，为深入理解肿瘤抑制因子PP2A在多种生理、病理过程中的功能提供了重要的理论基础。
2008年回国受聘于复旦大学生物医学研究院后，我继续坚持肿瘤发生机制的研究，从零开始组建结构生物学研究组，填补了生物医学研究院在此研究方向的空白。在短短的几年时间内，迅速地建立起了完整的结构生物学科研体系，并且取得了一系列重要的科研成果。
记者：2011年5月至8月，您曾作为访问学者到美国进行访问，此行的目的是什么？
徐彦辉：到美国做访问学者是为顺利完成自然基金重点项目“Hippo信号通路中蛋白复合物的结构与功能研究及药物先导化合物的筛选”，我以访问学者身份到美国加州大学圣地亚哥分校药学系管坤良课题组，开展Hippo信号通路功能方面的合作研究（PKC调控YAP磷酸化在Hippo信号通路中的作用机制），研究成果在整理中。
记者：给我们介绍一下目前您承担的科研课题有哪些？
徐彦辉：好的。目前我承担了一项国家重点基础研究发展计划973项目“蛋白质高分辨结构测定与高效制备技术”，是第四课题“蛋白质制备和结构测定新技术在关键生物学问题上的应用”的负责人；作为国家自然科学基金重点项目负责人，承担了“Hippo信号通路中蛋白复合物的结构与功能研究及药物先导化合物的筛选”；作为国家自然科学基金大科学装置联合基金项目负责人，承担了“双特异性组蛋白去甲基化酶ceKDM7A的结构与功能研究”；作为国家自然科学基金面上项目负责人，承担了“前列腺癌相关复合体LSD1/JMJD2C/AR的结构和功能研究”。
打造队伍 身先士卒
徐彦辉专注于利用结构生物学的手段和方法研究人类疾病相关的生命进程机理。在这一领域中，他用才情和执着书画着超越生命的蓝图。智者，敢于操纵梦想；师者，传道授业，必定选择永远的奉献。在徐彦辉的人生字典里，我们能轻松的找到这些，似乎这就是他科研生命的主题。
在专业领域，他是一个认真做事的人，生活中，他却奉行着低调做人的原则，对他的采访中，他反复提及，如果说自己在专业领域取得了一些成果，那都是团队共同努力的结果，绝不是自己一个人的功劳。
记者：2008年，您回国并在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，作为团队负责人，您如何打造团队？
徐彦辉：回国以来，除了科研工作，我同时积极探索科研协同机制，与生物医学研究院其他课题组及国内外几个著名的实验室建立了长效科研合作机制，为交叉学科的科研工作机制探索提供了有效的实践和经验。
几年来，我共招收学生12人，目前已毕业博士生1人，硕士生5人。在学生培养上倾尽全力，把所学的科研思想，实验技术毫无保留传授给学生，并鼓励工作人员和学生大胆创新，支持他们做探索性的工作。他们当中的科研能力都已经比刚刚来实验室的时候有很大的提高，有多位工作人员和同学已经有第一作者的文章发表并获得相应的奖励和基金支持。
尽管我和我的科研团队在肿瘤机制的探索上做了大量的工作，获得了众多的科研成果，但我心里很清楚，我所做的这些仅仅是整个肿瘤机制探索的很小一部分，还有大量的工作需要去做，这是一项长期甚至一生的事业，因此我下一步的工作重点是与其他从事肿瘤研究工作的科研单位和科学家合作，共同协作，获得系统性的突破和进展，将研究工作向上下游拓展，延伸至肿瘤药物先期研究领域，期望能够获得初步的肿瘤药物开发成果。
记者：团队的研究目标是什么？目前研究工作重点集中在哪些方面，取得了怎样的进展？
徐彦辉：我们的研究目标是综合利用结构生物学，生物化学和细胞生物学等手段，深入理解肿瘤发生信号通路中重要蛋白质复合物发挥功能的分子机制和结构基础，并以药物靶标结构为基础，开展药物设计和筛选工作。
目前的工作集中在以下三个方面：1、肿瘤发生信号转导通路。本实验室自2008年成立以来一直致力于研究该通路中的蛋白及蛋白复合物结构与功能。已经完成了转录激活复合物YAP-TEAD的研究，阐明了二者结合的重要位点并揭示了YAP通过TEAD发挥功能的分子机制，并找到了依据TEAD表面设计抗肿瘤药物先导化合物的靶点。目前实验室正集中在Hippo信号通路上游的重要复合物的结构和功能研究，以深入理解接触抑制信号从膜外都核内传递的分子机制。2、药物先导化合物的设计和筛选。本课题组长期的目标是希望利用基础研究的成果，在实际应用中发挥作用以造福社会。目前正在开展的是针对药物靶点的小分子药物筛选工作。在YAP-TEAD结构的基础上，我们发现TEAD表面存在作为小分子抑制剂作用的结合靶点，可能阻断YAP与TEAD的结合，进而抑制癌基因YAP的促进细胞增殖的活性。我们正在开展针对YAP-TEAD的药物筛选工作，根据得到的三维结构信息，设计和筛选得到阻碍YAP结合的药物先导化合物，有可能成为潜在的抗肿瘤药物。此外，我们还与药学院，肿瘤医院的多位专家合作，针对另外几个靶点开展药物筛选的工作。3、肿瘤的发生发展跟表观遗传调控有很密切的联系，我们将进一步对参与染色质组装修饰的蛋白质复合物进行结构和相关的功能研究，以阐明其参与基因转录调控和染色质组装的机理，以深入理解其在肿瘤发生中的作用机制。
艰苦求索 玉汝于成
徐彦辉1995年入清华大学生物科学与技术系学习，2004年赴美国普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究工作。2008年回国于复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，先后任职副研究员，研究员。主持与承担国家“973”计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目、上海市科委项目、“重大新药创制”专项等十几项课题，已在国内外学术刊物上发表论文36篇，且就“结构的应用与抗肿瘤药物的开发”申请发明专利一项。
记者：事业浩瀚无边，每个人都会选择自己理想的彼岸，而您却偏偏选中了探索肿瘤发生机制这条道路，跟我们分享一下您在这条道路上行进的足迹？
徐彦辉：自清华大学博士研究生起，我就开展了在生物物理学方面的科研工作，读博期间，师从著名结构生物学家饶子和院士，主要研究了冠状病 毒和副粘病毒融和蛋白核心的结构和功能，解析了SARS等冠状病毒融和蛋白的核心结构，揭示了该类病毒侵入细胞的分子机制。
在美国普林斯顿大学施一公教授实验室从事博士后研究期间，我主要研究蛋白质磷酸化酶2A（PP2A）的结构和功能，系统的揭示了PP2A复合物组装，构象变化和多种底物识别等多方面功能的结构基础，阐明了PP2A氨基酸突变导致肿瘤，参与老年痴呆症发病，及PP2A参与小肿瘤抗原诱导转化肿瘤过程的分子机制，为深入理解肿瘤抑制因子PP2A在多种生理、病理过程中的功能提供了重要的理论基础。
2008年回国受聘于复旦大学生物医学研究院后，我继续坚持肿瘤发生机制的研究，从零开始组建结构生物学研究组，填补了生物医学研究院在此研究方向的空白。在短短的几年时间内，迅速地建立起了完整的结构生物学科研体系，并且取得了一系列重要的科研成果。
记者：2011年5月至8月，您曾作为访问学者到美国进行访问，此行的目的是什么？
徐彦辉：到美国做访问学者是为顺利完成自然基金重点项目“Hippo信号通路中蛋白复合物的结构与功能研究及药物先导化合物的筛选”，我以访问学者身份到美国加州大学圣地亚哥分校药学系管坤良课题组，开展Hippo信号通路功能方面的合作研究（PKC调控YAP磷酸化在Hippo信号通路中的作用机制），研究成果在整理中。
记者：给我们介绍一下目前您承担的科研课题有哪些？
徐彦辉：好的。目前我承担了一项国家重点基础研究发展计划973项目“蛋白质高分辨结构测定与高效制备技术”，是第四课题“蛋白质制备和结构测定新技术在关键生物学问题上的应用”的负责人；作为国家自然科学基金重点项目负责人，承担了“Hippo信号通路中蛋白复合物的结构与功能研究及药物先导化合物的筛选”；作为国家自然科学基金大科学装置联合基金项目负责人，承担了“双特异性组蛋白去甲基化酶ceKDM7A的结构与功能研究”；作为国家自然科学基金面上项目负责人，承担了“前列腺癌相关复合体LSD1/JMJD2C/AR的结构和功能研究”。
打造队伍 身先士卒
徐彦辉专注于利用结构生物学的手段和方法研究人类疾病相关的生命进程机理。在这一领域中，他用才情和执着书画着超越生命的蓝图。智者，敢于操纵梦想；师者，传道授业，必定选择永远的奉献。在徐彦辉的人生字典里，我们能轻松的找到这些，似乎这就是他科研生命的主题。
在专业领域，他是一个认真做事的人，生活中，他却奉行着低调做人的原则，对他的采访中，他反复提及，如果说自己在专业领域取得了一些成果，那都是团队共同努力的结果，绝不是自己一个人的功劳。
记者：2008年，您回国并在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，作为团队负责人，您如何打造团队？
徐彦辉：回国以来，除了科研工作，我同时积极探索科研协同机制，与生物医学研究院其他课题组及国内外几个著名的实验室建立了长效科研合作机制，为交叉学科的科研工作机制探索提供了有效的实践和经验。
几年来，我共招收学生12人，目前已毕业博士生1人，硕士生5人。在学生培养上倾尽全力，把所学的科研思想，实验技术毫无保留传授给学生，并鼓励工作人员和学生大胆创新，支持他们做探索性的工作。他们当中的科研能力都已经比刚刚来实验室的时候有很大的提高，有多位工作人员和同学已经有第一作者的文章发表并获得相应的奖励和基金支持。
尽管我和我的科研团队在肿瘤机制的探索上做了大量的工作，获得了众多的科研成果，但我心里很清楚，我所做的这些仅仅是整个肿瘤机制探索的很小一部分，还有大量的工作需要去做，这是一项长期甚至一生的事业，因此我下一步的工作重点是与其他从事肿瘤研究工作的科研单位和科学家合作，共同协作，获得系统性的突破和进展，将研究工作向上下游拓展，延伸至肿瘤药物先期研究领域，期望能够获得初步的肿瘤药物开发成果。
记者：团队的研究目标是什么？目前研究工作重点集中在哪些方面，取得了怎样的进展？
徐彦辉：我们的研究目标是综合利用结构生物学，生物化学和细胞生物学等手段，深入理解肿瘤发生信号通路中重要蛋白质复合物发挥功能的分子机制和结构基础，并以药物靶标结构为基础，开展药物设计和筛选工作。
目前的工作集中在以下三个方面：1、肿瘤发生信号转导通路。本实验室自2008年成立以来一直致力于研究该通路中的蛋白及蛋白复合物结构与功能。已经完成了转录激活复合物YAP-TEAD的研究，阐明了二者结合的重要位点并揭示了YAP通过TEAD发挥功能的分子机制，并找到了依据TEAD表面设计抗肿瘤药物先导化合物的靶点。目前实验室正集中在Hippo信号通路上游的重要复合物的结构和功能研究，以深入理解接触抑制信号从膜外都核内传递的分子机制。2、药物先导化合物的设计和筛选。本课题组长期的目标是希望利用基础研究的成果，在实际应用中发挥作用以造福社会。目前正在开展的是针对药物靶点的小分子药物筛选工作。在YAP-TEAD结构的基础上，我们发现TEAD表面存在作为小分子抑制剂作用的结合靶点，可能阻断YAP与TEAD的结合，进而抑制癌基因YAP的促进细胞增殖的活性。我们正在开展针对YAP-TEAD的药物筛选工作，根据得到的三维结构信息，设计和筛选得到阻碍YAP结合的药物先导化合物，有可能成为潜在的抗肿瘤药物。此外，我们还与药学院，肿瘤医院的多位专家合作，针对另外几个靶点开展药物筛选的工作。3、肿瘤的发生发展跟表观遗传调控有很密切的联系，我们将进一步对参与染色质组装修饰的蛋白质复合物进行结构和相关的功能研究，以阐明其参与基因转录调控和染色质组装的机理，以深入理解其在肿瘤发生中的作用机制。