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【摘要】 目的:拓宽对丹酚酸B的研究视野以及提升对其的研究水平。方法查阅大量国内外文献,总结、提炼和阐明丹酚酸B的研究前景。结果:丹酚酸B具有显著的心脏、脑、肝、肾保护作用及促进溃疡面愈合等药理活性。丹皮酚大鼠灌胃体内药代动力学过程符合二室模型,配伍应用可使丹酚酸B的AUC降低,表观分布容积和清除率增加。结论:丹酚酸B作为有效中药分子用于开发治疗心血管疾病药物具有良好前景,探讨其分子中药组方的药理活性及其药代动力学特征,对于创制分子中药,促进中药现代化具有重要意义。
【关键词】 丹酚酸B;药理活性;药物动力学;中药分子;分子中药;中医药
【中图分类号】 R392.5【文献标识码】 B【文章编号】 1007-8517(2009)24-0051-01
Pharmacological Action and Pharmacokinetics of Salvianolic acidB
HuaLi1 Si-wang Wang1 Bang-le Zhang2
1 Institute of Materia Medica, 2 Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy,the Fourth Military Medical University,Xi’an 710032,China.
Abstract:Objective To enlargh the research sight and promote increasing the level of study on salvianolic acidB. Methods The research prospect of Salvianolic acidB were summarizedand clarifiedby reveiwing a vast amount of literature at home and abroad. ResultsSalvianolic acid B have protective effect inheart, brain, liver,kidneyand other pharmacological activity.Atwo-compartment model could describe the pharmacokinetics of Salvianolic acid B in ratafter intrfteragastricadministration. The combination can decrease the AUC value and increase the Vd and CL ofSalvianolic acid B. ConclusionSalvianolic acid B have a good prospect ofdevelopmentfor cardiovascular diseaseas a Active Molecule of Chinese Medicinal Materials(AMCMM). Study for the pharmacological action and pharmacokinetics of MolecularMedicine(MM)produced with AMCMM have the important instruction significance fordiscovering and advancingmodernizationof Traditional Chinese Medicine(TCM).
Key words:salvianolic acidB,pharmacological action, pharmacokinetics, AMCMM, MM, TCM
0 引言
丹酚酸B(Salvianolic acidB,Sal B)系丹参的水溶性有效成分,属酚酸类化合物,在丹参的功效作用中占有重要地位。2005版《中国药典》已将其列为丹参及丹参中成药的药效指标成分[1]。丹酚酸B为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成,是一低聚体型化合物,分子式C36H36O16,相对分子量718.59。丹酚酸B结构中含多个酚羟基,具有较强抗氧化性,目前研究认为其是丹参水溶性物质中药理活性最强的成分。
1 药理作用
1.1 对心脏的保护作用内皮素(Endothelin,ET)是迄今为止所知作用最强、作用时间持久的缩血管多肽,对心血管系统有重要的调节作用[2]。当心肌缺血再灌注时,血液及缺血组织中ET含量明显升高。一氧化氮(NO)为血管内皮衍生舒张因子(Endothelium-derived relaxing factor,EDRF),生理量的NO具有维持血管张力,参与信号传递,抑制血小板、中性粒细胞黏附和聚集等功能。大量研究资料表明,心肌缺血再灌注时冠脉血管内皮细胞NO与NOS的合成和释放减少。丹酚酸B能抑制血管内皮释放ET,增加NOS活性和NO含量,对缺血再灌注所造成的血管内皮功能紊乱具有调节作用。丹酚酸B对血管扩张充血,心肌间质水肿及炎细胞浸润有一定的改善作用,其作用机理可能与丹酚酸B对ET和NO的调节有关[3]。王晓斌[4]等观察了丹酚酸B对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧化损伤的保护作用,并探讨了其对HUVECs CD54表达和中性粒细胞黏附率的影响,提出降低血管内皮细胞表面细胞黏附分子表达和抑制中性粒细胞黏附的作用可能是丹酚酸B抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制之一。
急性心肌梗死(AMI)临床表现为持久的胸骨后剧烈疼痛、血清心肌酶增高和心电图进行性改变,常并发心力衰竭、心律失常及心源性休克等。庞晓丽[5]等复制大鼠急性心肌梗死动物模型,采用丹酚酸B进行干预,分别运用病理形态学、免疫组织化学等方法探讨其在急性心肌梗死方面的作用。研究发现,给予丹酚酸B治疗可以减少梗死区面积,增加梗死区心室厚度,促进梗死周边区域血管再生,从而改善心功能。近年的研究表明凋亡在心肌梗死的心肌损伤中发挥重要作用。凋亡的心肌细胞大多位于梗死区边缘,会进一步导致心肌梗死的恶化,并影响心肌梗死后左室重构和心衰的发展[6]。张萌[7]等发现丹酚酸B可以降低Bax、信号转导和转录活化因子(STAT-3)、白细胞介素-6(IL-6)的表达,从而显著降低心肌细胞凋亡率,有效抑制心肌细胞凋亡,改善心肌梗死后的心脏状况。
1.2 对脑的保护作用 急性脑缺血后恢复血液再灌注可导致缺血性脑组织进一步受损,表现为神经细胞损害加重,严重脑功能障碍,即所谓脑缺血再灌注损伤。自由基作用是缺血再灌注损伤的发生机制之一。缺血期组织含氧量减少,再灌注恢复了组织氧供应,同时提供了大量电子受体,通过多种途径使氧自由基在短时间内爆发性增多。大量生成的自由基不断扩展产生新自由基,形成连锁反应,并可与各种细胞成分发生反应,造成细胞结构损伤和代谢功能障碍[8]。丹酚酸B能减少缺血再灌注损伤大鼠脑组织中抗氧化酶的消耗,相对增强其清除氧自由基的能力,同时减轻自由基对细胞的损伤,从而降低脑组织的受损程度[9]。对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后给予丹酚酸B干预治疗,并观察脑组织bcl-2和bax蛋白表达的影响,发现丹酚酸B能上调bcl-2蛋白表达以及下调bax蛋白表达,并恢复二者比值,这可能是丹酚酸B防治缺血性脑血管疾病的重要机制[10,11]。
1.3 对肝的保护作用 体外研究发现,丹酚酸B可以抑制肝星状细胞的增殖及胶原生成[12],并能抑制转化生长因子B1在肝星状细胞中的信号转导[13]。临床研究显示,丹酚酸B的抗肝纤维化效果与γ干扰素的效果相似[14]。王晓玲[15]等用3H标记的胸腺嘧啶核苷([3H]-TdR)掺入法和MTT两种方法考察了丹酚酸B对体外培养的原代大鼠肝星状细胞增殖的影响,发现丹酚酸B均可显著抑制细胞[3H]-TdR的掺入量和MTT的吸光度,表明丹酚酸B抑制了肝星状细胞的增殖。Western blot检测结果显示,丹酚酸B可明显抑制代表细胞增殖整体水平的细胞增殖核抗原(PCNA)的表达,这一结果也表明丹酚酸B可抑制肝星状细胞增殖。
2.4 其他作用 基质金属蛋白酶家族(matrix metallo proteinases,MMPs)是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶,它可以降解绝大多数细胞外基质成分。MMPs水解蛋白质的特性有利于刨伤愈合过程中坏死组织的清除以及细胞的迁移[16]。研究显示丹酚酸B可以抑制MMPs的活性,改善慢性创面高酶活性,从而治疗慢性皮肤溃疡[17]。此外丹酚酸B还有减轻肾组织纤维化的作用,而这一作用与其能有效抑制炎细胞浸润和TGF-β1过度表达,进一步阻抑肾小管上皮细胞转分化有关[18]。
3 药物动力学
林立[19]等分别采用复方丹参制剂(双参通冠方)不同配伍方式灌胃给药,溶剂沉淀法提取含药血浆中的酚酸类成分,采用LC-MS-MS方法测定血药浓度,DAS软件对结果进行统计分析,建立了检测大鼠血浆中丹酚酸B的分析方法,并探讨了复方丹参制剂不同配伍给药后对丹酚酸B的影响,发现无论是组分配伍给药还是单一组分给药,丹酚酸B的AUC0-∞与剂量呈正相关,其相关系数分别为0.999、0.968,其药代参数呈现一级动力学特征。与单一组分给药相比,配伍应用可使丹酚酸B的AUC降低,表观分布容积和清除率增加。
参考文献
[1] 国家药典委员会编.中国药典(2005年版一部)[S].北京:化学工业出版社:52
[2] Yanagisawa M ,Kurihara H,Kimura S,et a1.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332(6163):41 1-415
[3] 张 良,袁冬平,徐立,等.丹酚酸B对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用机制研究[J].中药新药与临床药理,2008,19(6):467-469
[4] 王晓斌 ,于锋 ,刘飞.丹酚酸B对内皮细胞氧化损伤的保护作用及机制研究[J].东南大学学报(医学版),2008,27(1):42-46
[5] 庞晓丽 ,范英昌 ,崔洁.中药对于实验大鼠急性心肌梗死的干预作用[J].天津中医药,2008,25(4):325-327
【关键词】 丹酚酸B;药理活性;药物动力学;中药分子;分子中药;中医药
【中图分类号】 R392.5【文献标识码】 B【文章编号】 1007-8517(2009)24-0051-01
Pharmacological Action and Pharmacokinetics of Salvianolic acidB
HuaLi1 Si-wang Wang1 Bang-le Zhang2
1 Institute of Materia Medica, 2 Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy,the Fourth Military Medical University,Xi’an 710032,China.
Abstract:Objective To enlargh the research sight and promote increasing the level of study on salvianolic acidB. Methods The research prospect of Salvianolic acidB were summarizedand clarifiedby reveiwing a vast amount of literature at home and abroad. ResultsSalvianolic acid B have protective effect inheart, brain, liver,kidneyand other pharmacological activity.Atwo-compartment model could describe the pharmacokinetics of Salvianolic acid B in ratafter intrfteragastricadministration. The combination can decrease the AUC value and increase the Vd and CL ofSalvianolic acid B. ConclusionSalvianolic acid B have a good prospect ofdevelopmentfor cardiovascular diseaseas a Active Molecule of Chinese Medicinal Materials(AMCMM). Study for the pharmacological action and pharmacokinetics of MolecularMedicine(MM)produced with AMCMM have the important instruction significance fordiscovering and advancingmodernizationof Traditional Chinese Medicine(TCM).
Key words:salvianolic acidB,pharmacological action, pharmacokinetics, AMCMM, MM, TCM
0 引言
丹酚酸B(Salvianolic acidB,Sal B)系丹参的水溶性有效成分,属酚酸类化合物,在丹参的功效作用中占有重要地位。2005版《中国药典》已将其列为丹参及丹参中成药的药效指标成分[1]。丹酚酸B为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成,是一低聚体型化合物,分子式C36H36O16,相对分子量718.59。丹酚酸B结构中含多个酚羟基,具有较强抗氧化性,目前研究认为其是丹参水溶性物质中药理活性最强的成分。
1 药理作用
1.1 对心脏的保护作用内皮素(Endothelin,ET)是迄今为止所知作用最强、作用时间持久的缩血管多肽,对心血管系统有重要的调节作用[2]。当心肌缺血再灌注时,血液及缺血组织中ET含量明显升高。一氧化氮(NO)为血管内皮衍生舒张因子(Endothelium-derived relaxing factor,EDRF),生理量的NO具有维持血管张力,参与信号传递,抑制血小板、中性粒细胞黏附和聚集等功能。大量研究资料表明,心肌缺血再灌注时冠脉血管内皮细胞NO与NOS的合成和释放减少。丹酚酸B能抑制血管内皮释放ET,增加NOS活性和NO含量,对缺血再灌注所造成的血管内皮功能紊乱具有调节作用。丹酚酸B对血管扩张充血,心肌间质水肿及炎细胞浸润有一定的改善作用,其作用机理可能与丹酚酸B对ET和NO的调节有关[3]。王晓斌[4]等观察了丹酚酸B对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧化损伤的保护作用,并探讨了其对HUVECs CD54表达和中性粒细胞黏附率的影响,提出降低血管内皮细胞表面细胞黏附分子表达和抑制中性粒细胞黏附的作用可能是丹酚酸B抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制之一。
急性心肌梗死(AMI)临床表现为持久的胸骨后剧烈疼痛、血清心肌酶增高和心电图进行性改变,常并发心力衰竭、心律失常及心源性休克等。庞晓丽[5]等复制大鼠急性心肌梗死动物模型,采用丹酚酸B进行干预,分别运用病理形态学、免疫组织化学等方法探讨其在急性心肌梗死方面的作用。研究发现,给予丹酚酸B治疗可以减少梗死区面积,增加梗死区心室厚度,促进梗死周边区域血管再生,从而改善心功能。近年的研究表明凋亡在心肌梗死的心肌损伤中发挥重要作用。凋亡的心肌细胞大多位于梗死区边缘,会进一步导致心肌梗死的恶化,并影响心肌梗死后左室重构和心衰的发展[6]。张萌[7]等发现丹酚酸B可以降低Bax、信号转导和转录活化因子(STAT-3)、白细胞介素-6(IL-6)的表达,从而显著降低心肌细胞凋亡率,有效抑制心肌细胞凋亡,改善心肌梗死后的心脏状况。
1.2 对脑的保护作用 急性脑缺血后恢复血液再灌注可导致缺血性脑组织进一步受损,表现为神经细胞损害加重,严重脑功能障碍,即所谓脑缺血再灌注损伤。自由基作用是缺血再灌注损伤的发生机制之一。缺血期组织含氧量减少,再灌注恢复了组织氧供应,同时提供了大量电子受体,通过多种途径使氧自由基在短时间内爆发性增多。大量生成的自由基不断扩展产生新自由基,形成连锁反应,并可与各种细胞成分发生反应,造成细胞结构损伤和代谢功能障碍[8]。丹酚酸B能减少缺血再灌注损伤大鼠脑组织中抗氧化酶的消耗,相对增强其清除氧自由基的能力,同时减轻自由基对细胞的损伤,从而降低脑组织的受损程度[9]。对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后给予丹酚酸B干预治疗,并观察脑组织bcl-2和bax蛋白表达的影响,发现丹酚酸B能上调bcl-2蛋白表达以及下调bax蛋白表达,并恢复二者比值,这可能是丹酚酸B防治缺血性脑血管疾病的重要机制[10,11]。
1.3 对肝的保护作用 体外研究发现,丹酚酸B可以抑制肝星状细胞的增殖及胶原生成[12],并能抑制转化生长因子B1在肝星状细胞中的信号转导[13]。临床研究显示,丹酚酸B的抗肝纤维化效果与γ干扰素的效果相似[14]。王晓玲[15]等用3H标记的胸腺嘧啶核苷([3H]-TdR)掺入法和MTT两种方法考察了丹酚酸B对体外培养的原代大鼠肝星状细胞增殖的影响,发现丹酚酸B均可显著抑制细胞[3H]-TdR的掺入量和MTT的吸光度,表明丹酚酸B抑制了肝星状细胞的增殖。Western blot检测结果显示,丹酚酸B可明显抑制代表细胞增殖整体水平的细胞增殖核抗原(PCNA)的表达,这一结果也表明丹酚酸B可抑制肝星状细胞增殖。
2.4 其他作用 基质金属蛋白酶家族(matrix metallo proteinases,MMPs)是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶,它可以降解绝大多数细胞外基质成分。MMPs水解蛋白质的特性有利于刨伤愈合过程中坏死组织的清除以及细胞的迁移[16]。研究显示丹酚酸B可以抑制MMPs的活性,改善慢性创面高酶活性,从而治疗慢性皮肤溃疡[17]。此外丹酚酸B还有减轻肾组织纤维化的作用,而这一作用与其能有效抑制炎细胞浸润和TGF-β1过度表达,进一步阻抑肾小管上皮细胞转分化有关[18]。
3 药物动力学
林立[19]等分别采用复方丹参制剂(双参通冠方)不同配伍方式灌胃给药,溶剂沉淀法提取含药血浆中的酚酸类成分,采用LC-MS-MS方法测定血药浓度,DAS软件对结果进行统计分析,建立了检测大鼠血浆中丹酚酸B的分析方法,并探讨了复方丹参制剂不同配伍给药后对丹酚酸B的影响,发现无论是组分配伍给药还是单一组分给药,丹酚酸B的AUC0-∞与剂量呈正相关,其相关系数分别为0.999、0.968,其药代参数呈现一级动力学特征。与单一组分给药相比,配伍应用可使丹酚酸B的AUC降低,表观分布容积和清除率增加。
参考文献
[1] 国家药典委员会编.中国药典(2005年版一部)[S].北京:化学工业出版社:52
[2] Yanagisawa M ,Kurihara H,Kimura S,et a1.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332(6163):41 1-415
[3] 张 良,袁冬平,徐立,等.丹酚酸B对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用机制研究[J].中药新药与临床药理,2008,19(6):467-469
[4] 王晓斌 ,于锋 ,刘飞.丹酚酸B对内皮细胞氧化损伤的保护作用及机制研究[J].东南大学学报(医学版),2008,27(1):42-46
[5] 庞晓丽 ,范英昌 ,崔洁.中药对于实验大鼠急性心肌梗死的干预作用[J].天津中医药,2008,25(4):325-327