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【中图分类号】R737.3【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2014）09
【摘要】经胸超声心动图作为一种无创、简便、无放射性、实时显像、良好的空间分辨率及可重复性及价优等优势使其成为最常用的心血管影像技术。但有超过30%的患者因超声图像质量较差，不能很好显示部分区域心内膜的边界，特别是在肥胖、胸廓畸形、严重肺部疾病、重症监护室的患者及超声负荷试验时这一问题更严重。这时应用微泡对比剂的超声造影能明显改善图像质量，帮助评价左室结构、功能和室壁运动。近年来，随着超声技术的发展，超声造影剂可作为一种靶向药物或基因治疗的载体逐渐应用于临床治疗。本文从超声造影剂的发展、安全性及进展作一综述。
超声造影剂的发展
1986年，Gramiak、Shah[1-2]报道了注射盐水溶液后能增强人体心室动脉的超声信号首先将超声造影剂应用于临床。此后，微气泡造影剂的声学特性不断地为人们所认识并应用于实践中。含气微泡能够有效提高血中背向散射回声信号，提供组织灌流的信息，增强超声对比效果，从而改善超声成像对比质量。至今，微气泡超声造影剂的应用已经历了三个阶段。
第一代超声造影剂[3]为自由气体（空气或氧气），如ECHOVIST。由于无包膜，不稳定，尺寸大，不能经外周静脉注射，而是通过心导管插入主动脉或心腔内，属有创检查，由于造影剂在血液中持续时间短，无法通过肺循环，不适于组织血流定量研究，只能用于右心显影，使其使用受到一定的限制。
第二代超声造影剂[4-5]在空气气泡外围包裹一层白蛋白、脂类、聚合物或表面活性剂作为膜壳，如Levovist、Albunex等。其特点为微泡体积小、均匀、稳定性好，且可安全通过肺循环到达左心室及外周血管，从而使其显影。但由于内含气体为空气，使得微泡在血液中的持续时间短，小于5min，所以研制持续时间更长的微泡造影剂成了一种必然要求。
第三代超声造影剂[4]为包裹惰性气体的微泡造影剂，如Optison、Definity、FS069、Echogen、SonoVue等。该类造影剂采用了血液弥散性极差的高分子氟碳气体构成，使造影剂在稳定性和有效性方面均有突破性进展，也是目前临床应用最多的造影剂。
上述超声造影剂中，目前在美国和欧洲上市的仅有Albunex、Levovist、Optison、Definity和SonoVue等，而Levovist和SonoVne是我国卫生部批准临床应用的超声造影剂。
临床适应症
超声造影剂的临床应用范围非常广泛，可用于静息状态下显影不佳的超声心动图左心室显影（LVO）和左心室内膜边界勾画（EBD），应用造影剂LVO改善了超声心动图定性和定量评估静息和运动或药物负荷状态下左心室结构和功能的可行性、准确性和重复性，使得评估心内占位如肿瘤和血栓等更容易，提高了右心室和大血管的可视性，也可以增强用于评估瓣膜功能的多普勒信号。
超声造影剂还可以有效用于急诊室、重症监护室、心导管室和手术室的超声心动图研究。造影剂在超声心动图中的有效应用将导致检查的优化和高性价比，有助于改善患者的临床转归。还用于估测心肌缺血或梗死面积、测定冠状动脉血流储备和评价心肌存活性，在临床诊断、患者治疗和临床研究等领域有重要作用。
安全性
超声造影剂的微泡具有较薄和相对可穿透性的外壳，内部充填高分子量的气体（如六氟丙烷），它们在血流中可以缓慢地弥散和稀释，能顺利通过人体循环中最细小的肺毛细血管床。经静脉注射超声造影剂后，微泡快速穿透肺、心腔和心肌，对左心室功能、冠状动脉或体循环血流动力学、心肌标志物及肺气体交换均无影响。大量相关的试验证实了已批准上市的超声造影剂的使用安全性，鉴于超声造影的重要诊断价值和良好的安全性，FDA于1997年批准了超声造影剂的临床使用。但是美国FDA于2007年10月发表了针对超声造影剂的黑框警告。这份警告是关于该药物上市使用后报告有4例显著进展性心脏疾病患者的死亡可能与造影剂的使用有关，强调其有引起严重心肺反应的危险。规定所有患者在注射超声造影剂后都必须监测至少30 min，并将超声造影剂的禁忌证扩大到急性心肌梗死或不稳定心绞痛、病情恶化或不稳定的心力衰竭、严重室性心律失常或QT间延长引起的高危心律失常、呼吸衰竭、严重肺气肿、肺栓塞、其他引起肺高压的疾病、有右向左分流的心脏病患者。
在美国FDA提出黑框警告后，众多专家们立即通过回顾性分析来评价超声造影剂安全性。Kevin Wei[6]等对78，383例患者的多中心回顾性研究表明对超声造影过敏的比例为1：12，000 至 1：15，000，超声造影剂有关的副反应率仅为0.01%，经常处理后均恢复，且没有患者死亡。美国圣路加医学中心[7]对18，671例接受超声心动图检查的住院患者的回顾性分析提示：尽管造影剂组患者病情更严重，但与未用造影剂组相比，两组间24 h内的死亡率无显著差异，且没有1例在1 h内死亡，也没有1例发生急性过敏反应。随后对4，300，966例住院患者的全美医院数据库资料回顾性分析[8]也得出相同的结论。其中58，254例使用超声造影剂，检查后24 h内的死亡率，用和未用造影剂组分别为1.06%和1.08%（P =0.61）。
超声造影剂在负荷超声应用中的安全性也是肯定的。Shaikh等[9]对5，069例患者和Gabriel等对4，786例患者所进行的研究证实，在多巴酚丁胺或运动负荷超声心动图试验过程中使用微泡造影剂不会增加严重不良反应事件，但显著提高了诊断准确性。Dolan等在美国多中心回顾性研究对18，749例患者在负荷超声试验中应用超声造影剂的安全性进行分析提示：负荷试验组患者造影后1h及30天内的死亡或心肌梗死发生率也与未造影的对照组相同。Mayo负荷超声心动图造影安全性研究也证实在负荷超声心动图中应用造影剂不但不会增加短期（3天及30天）内的不良事件，而且在长期随访过程中（最长4.5年），两组患者的死亡或心肌梗死发生率仍无差别。 基于以上多项大样本的研究，FDA于2008年7月调整了黑框警告的内容，将超声造影剂的禁忌证减为：①对造影剂过敏的患者，②有右向左分流或双向分流的心脏病患者。但在注射造影剂过程中及随后30 min内有可能发生严重心肺反应，必须严密监测生命体征、心电图和经皮血氧饱和度。
进展与展望
虽然目前应用的超声造影剂中尚无一种被FDA批准用于评价心肌灌注。然而， CARDIOsphere（美国POINT 生物医疗公司）和Imagify（美国Acusphere公司）用于心肌灌注成像并诊断冠状动脉疾病（CAD）的研究已进入3期临床试验，两者均被证实效果不亚于单光子放射计算机体层摄影核素显像（PET）。
随着对微泡剂的认识不断深入研究，发现微泡剂不仅可以作为一种良好的超声显像对比剂，而且其还可以作为一种载体携带治疗药物或者基因作为靶向治疗，在溶栓治疗、基因治疗，以及抗肿瘤治疗等方面具有重要的应用价值。
结论
超声造影剂在临床诊断、治疗和临床研究等领域有重要作用。超声造影剂能显著提高了超声心动图对心脏结构和功能的可行性、准确性和重复性，同时超声造影剂的不良事件发生率很低，安全性高。随着微泡技术的改进，让我们看到其在靶向治疗中的美好的应用前景。
※本课题接受台州市科技计划资助（1201ky09）
参考文献
[1]Gramiak R， Shah P M. Echocardiography of the aortic root[J]. Invest Radiol，1968，3（5）：356～366.
[2]Gramiak R， Shah P M， Kramer D H. Ultrasound cardiography： contrast studies in anatomy and function[J]. Radiology，1969，92（5）：939～948.
[3]Tinkov S， Bekeredjian R， Winter G， et al. Microbubbles as ultrasound triggered drug carriers[J]. J Pharm Sci，2009，98（6）：1935～1961.
[4]Feinstein S B， Coll B， Staub D， et al. Contrast enhanced ultrasound imaging[J]. J Nucl Cardiol，2010，17（1）：106～115.
[5]Lim A K， Patel N， Eckersley R J， et al. Evidence for spleen-specific uptake of a microbubble contrast agent： a quantitative study in healthy volunteers[J]. Radiology，2004，231（3）：785～788.
[6]Wei K， Mulvagh S L， Carson L， et al. The safety of deFinity and Optison for ultrasound image enhancement： a retrospective analysis of 78，383 administered contrast doses[J]. J Am Soc Echocardiogr，2008，21（11）：1202～1206.
[7]Kusnetzky L L， Khalid A， Khumri T M， et al. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent： results in 18，671 consecutive studies[J]. J Am Coll Cardiol，2008，51（17）：1704～1706.
[8]Main M L， Ryan A C， Davis T E， et al. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent （multicenter registry results in 4，300，966 consecutive patients）[J]. Am J Cardiol，2008，102（12）：1742～1746.
[9]Shaikh K， Chang S M， Peterson L， et al. Safety of contrast administration for endocardial enhancement during stress echocardiography compared with noncontrast stress[J]. Am J Cardiol，2008，102（11）：1444～1450.
【摘要】经胸超声心动图作为一种无创、简便、无放射性、实时显像、良好的空间分辨率及可重复性及价优等优势使其成为最常用的心血管影像技术。但有超过30%的患者因超声图像质量较差，不能很好显示部分区域心内膜的边界，特别是在肥胖、胸廓畸形、严重肺部疾病、重症监护室的患者及超声负荷试验时这一问题更严重。这时应用微泡对比剂的超声造影能明显改善图像质量，帮助评价左室结构、功能和室壁运动。近年来，随着超声技术的发展，超声造影剂可作为一种靶向药物或基因治疗的载体逐渐应用于临床治疗。本文从超声造影剂的发展、安全性及进展作一综述。
超声造影剂的发展
1986年，Gramiak、Shah[1-2]报道了注射盐水溶液后能增强人体心室动脉的超声信号首先将超声造影剂应用于临床。此后，微气泡造影剂的声学特性不断地为人们所认识并应用于实践中。含气微泡能够有效提高血中背向散射回声信号，提供组织灌流的信息，增强超声对比效果，从而改善超声成像对比质量。至今，微气泡超声造影剂的应用已经历了三个阶段。
第一代超声造影剂[3]为自由气体（空气或氧气），如ECHOVIST。由于无包膜，不稳定，尺寸大，不能经外周静脉注射，而是通过心导管插入主动脉或心腔内，属有创检查，由于造影剂在血液中持续时间短，无法通过肺循环，不适于组织血流定量研究，只能用于右心显影，使其使用受到一定的限制。
第二代超声造影剂[4-5]在空气气泡外围包裹一层白蛋白、脂类、聚合物或表面活性剂作为膜壳，如Levovist、Albunex等。其特点为微泡体积小、均匀、稳定性好，且可安全通过肺循环到达左心室及外周血管，从而使其显影。但由于内含气体为空气，使得微泡在血液中的持续时间短，小于5min，所以研制持续时间更长的微泡造影剂成了一种必然要求。
第三代超声造影剂[4]为包裹惰性气体的微泡造影剂，如Optison、Definity、FS069、Echogen、SonoVue等。该类造影剂采用了血液弥散性极差的高分子氟碳气体构成，使造影剂在稳定性和有效性方面均有突破性进展，也是目前临床应用最多的造影剂。
上述超声造影剂中，目前在美国和欧洲上市的仅有Albunex、Levovist、Optison、Definity和SonoVue等，而Levovist和SonoVne是我国卫生部批准临床应用的超声造影剂。
临床适应症
超声造影剂的临床应用范围非常广泛，可用于静息状态下显影不佳的超声心动图左心室显影（LVO）和左心室内膜边界勾画（EBD），应用造影剂LVO改善了超声心动图定性和定量评估静息和运动或药物负荷状态下左心室结构和功能的可行性、准确性和重复性，使得评估心内占位如肿瘤和血栓等更容易，提高了右心室和大血管的可视性，也可以增强用于评估瓣膜功能的多普勒信号。
超声造影剂还可以有效用于急诊室、重症监护室、心导管室和手术室的超声心动图研究。造影剂在超声心动图中的有效应用将导致检查的优化和高性价比，有助于改善患者的临床转归。还用于估测心肌缺血或梗死面积、测定冠状动脉血流储备和评价心肌存活性，在临床诊断、患者治疗和临床研究等领域有重要作用。
安全性
超声造影剂的微泡具有较薄和相对可穿透性的外壳，内部充填高分子量的气体（如六氟丙烷），它们在血流中可以缓慢地弥散和稀释，能顺利通过人体循环中最细小的肺毛细血管床。经静脉注射超声造影剂后，微泡快速穿透肺、心腔和心肌，对左心室功能、冠状动脉或体循环血流动力学、心肌标志物及肺气体交换均无影响。大量相关的试验证实了已批准上市的超声造影剂的使用安全性，鉴于超声造影的重要诊断价值和良好的安全性，FDA于1997年批准了超声造影剂的临床使用。但是美国FDA于2007年10月发表了针对超声造影剂的黑框警告。这份警告是关于该药物上市使用后报告有4例显著进展性心脏疾病患者的死亡可能与造影剂的使用有关，强调其有引起严重心肺反应的危险。规定所有患者在注射超声造影剂后都必须监测至少30 min，并将超声造影剂的禁忌证扩大到急性心肌梗死或不稳定心绞痛、病情恶化或不稳定的心力衰竭、严重室性心律失常或QT间延长引起的高危心律失常、呼吸衰竭、严重肺气肿、肺栓塞、其他引起肺高压的疾病、有右向左分流的心脏病患者。
在美国FDA提出黑框警告后，众多专家们立即通过回顾性分析来评价超声造影剂安全性。Kevin Wei[6]等对78，383例患者的多中心回顾性研究表明对超声造影过敏的比例为1：12，000 至 1：15，000，超声造影剂有关的副反应率仅为0.01%，经常处理后均恢复，且没有患者死亡。美国圣路加医学中心[7]对18，671例接受超声心动图检查的住院患者的回顾性分析提示：尽管造影剂组患者病情更严重，但与未用造影剂组相比，两组间24 h内的死亡率无显著差异，且没有1例在1 h内死亡，也没有1例发生急性过敏反应。随后对4，300，966例住院患者的全美医院数据库资料回顾性分析[8]也得出相同的结论。其中58，254例使用超声造影剂，检查后24 h内的死亡率，用和未用造影剂组分别为1.06%和1.08%（P =0.61）。
超声造影剂在负荷超声应用中的安全性也是肯定的。Shaikh等[9]对5，069例患者和Gabriel等对4，786例患者所进行的研究证实，在多巴酚丁胺或运动负荷超声心动图试验过程中使用微泡造影剂不会增加严重不良反应事件，但显著提高了诊断准确性。Dolan等在美国多中心回顾性研究对18，749例患者在负荷超声试验中应用超声造影剂的安全性进行分析提示：负荷试验组患者造影后1h及30天内的死亡或心肌梗死发生率也与未造影的对照组相同。Mayo负荷超声心动图造影安全性研究也证实在负荷超声心动图中应用造影剂不但不会增加短期（3天及30天）内的不良事件，而且在长期随访过程中（最长4.5年），两组患者的死亡或心肌梗死发生率仍无差别。 基于以上多项大样本的研究，FDA于2008年7月调整了黑框警告的内容，将超声造影剂的禁忌证减为：①对造影剂过敏的患者，②有右向左分流或双向分流的心脏病患者。但在注射造影剂过程中及随后30 min内有可能发生严重心肺反应，必须严密监测生命体征、心电图和经皮血氧饱和度。
进展与展望
虽然目前应用的超声造影剂中尚无一种被FDA批准用于评价心肌灌注。然而， CARDIOsphere（美国POINT 生物医疗公司）和Imagify（美国Acusphere公司）用于心肌灌注成像并诊断冠状动脉疾病（CAD）的研究已进入3期临床试验，两者均被证实效果不亚于单光子放射计算机体层摄影核素显像（PET）。
随着对微泡剂的认识不断深入研究，发现微泡剂不仅可以作为一种良好的超声显像对比剂，而且其还可以作为一种载体携带治疗药物或者基因作为靶向治疗，在溶栓治疗、基因治疗，以及抗肿瘤治疗等方面具有重要的应用价值。
结论
超声造影剂在临床诊断、治疗和临床研究等领域有重要作用。超声造影剂能显著提高了超声心动图对心脏结构和功能的可行性、准确性和重复性，同时超声造影剂的不良事件发生率很低，安全性高。随着微泡技术的改进，让我们看到其在靶向治疗中的美好的应用前景。
※本课题接受台州市科技计划资助（1201ky09）
参考文献
[1]Gramiak R， Shah P M. Echocardiography of the aortic root[J]. Invest Radiol，1968，3（5）：356～366.
[2]Gramiak R， Shah P M， Kramer D H. Ultrasound cardiography： contrast studies in anatomy and function[J]. Radiology，1969，92（5）：939～948.
[3]Tinkov S， Bekeredjian R， Winter G， et al. Microbubbles as ultrasound triggered drug carriers[J]. J Pharm Sci，2009，98（6）：1935～1961.
[4]Feinstein S B， Coll B， Staub D， et al. Contrast enhanced ultrasound imaging[J]. J Nucl Cardiol，2010，17（1）：106～115.
[5]Lim A K， Patel N， Eckersley R J， et al. Evidence for spleen-specific uptake of a microbubble contrast agent： a quantitative study in healthy volunteers[J]. Radiology，2004，231（3）：785～788.
[6]Wei K， Mulvagh S L， Carson L， et al. The safety of deFinity and Optison for ultrasound image enhancement： a retrospective analysis of 78，383 administered contrast doses[J]. J Am Soc Echocardiogr，2008，21（11）：1202～1206.
[7]Kusnetzky L L， Khalid A， Khumri T M， et al. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent： results in 18，671 consecutive studies[J]. J Am Coll Cardiol，2008，51（17）：1704～1706.
[8]Main M L， Ryan A C， Davis T E， et al. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent （multicenter registry results in 4，300，966 consecutive patients）[J]. Am J Cardiol，2008，102（12）：1742～1746.
[9]Shaikh K， Chang S M， Peterson L， et al. Safety of contrast administration for endocardial enhancement during stress echocardiography compared with noncontrast stress[J]. Am J Cardiol，2008，102（11）：1444～1450.