“未来所有癌症都能被Car-T疗法治愈。”2019年11月初，有“细胞疗法教父”之称的美国癌症免疫学家Carl June在北京说的这句话，给中国数百家做Car-T的公司、团队打了一针强心剂。
　　细胞疗法Car-T，过去几年在治疗实体肿瘤方面几乎全军覆没，可全球目前还是有882项Car-T相关的临床试验正在开展。其中美国、中国最热衷，美国有341项，中国有293项。
　　Car-T疗法还有一个“难兄难弟”——同样声名远播的干细胞治疗。两者都是将人体细胞进行改造后，重新输回人体，以达到特殊的治疗效果。
　　全球有13种干细胞治疗药物获批上市，绝大多数都仅限于首次获批的国家与地区。中国还未有干细胞药品获批上市。
　　尽管商业化前景看似暗淡，想要逆风而起的心绝不甘愿被低估，在研发者、资本的合力下，这对“兄弟”都走出了商业化的第一步。
　　国际咨询公司Technavio发布的报告显示，在2017年至2021年，全球细胞治疗市场预计以23.27%的复合年增长率增长。未来，谁能走得更远？

“活”的药物，各有难题

　　尽管治疗部分白血病、淋巴瘤效果卓著，但面对肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等这些死亡率高发的实体肿瘤时，Car-T仍然束手无策。
　　Car-T疗法，提取人体免疫T细胞进行改造，使其能识别肿瘤细胞表面的抗原后，输回给病人，激活人体自身的免疫系统，来杀死癌细胞。这好比给T细胞装上GPS导航系统，然后精准识别、击杀癌细胞。
　　13岁的美国女孩Emily，是全球第一个被Car-T治愈的患者。2012年，年仅6岁的Emily，因急性淋巴性白血病命悬一线，于是她加入了一个Car-T的临床试验项目。
　　这款Car-T药物，将Emily体内癌细胞清除干净。病情好转后，Emily每年拍一张照片庆祝自己的新生。2017年7月，美国食品和药品监督管理局（FDA）肿瘤药物专家咨询委员会投票表决，以10：0压倒式批准该药上市。这是全球第一款获批上市的Car-T药物。
　　坏消息也不少。2016年，另一款Car-T临床试验中出现3例脑水肿引发患者死亡，当年7月份，这项临床试验被FDA叫停。
　　脑水肿是Car-T疗法的副作用之一，是治疗过程中释放出的大量细胞因子导致的。在杀伤肿瘤细胞的同时，该疗法对正常人体细胞带来细胞因子风暴。这个副作用曾经让不少早期的Car-T项目受阻。
　　即便如此，也无法阻止开发者的雄心。拓宽Car-T在实体瘤方面的应用，是进一步商业化的重心。实体肿瘤，如肺癌、肝癌等，是全球致死率最高的几個癌症，全球每年大约有60万患者死于肝癌，死亡率居恶性肿瘤死亡率第二位，发病率在逐年升高。
　　攻克肝癌是许多公司的目标。一家名为优瑞科生物技术公司（下称“优瑞科”）的美国公司，将抗体技术与Car-T细胞技术结合起来，利用特殊的技术平台，制备出AFP-CAR-T细胞，可以识别肝癌细胞携带的甲胎蛋白。
　　这一研究成果已于2019年4月在美国启动临床试验，并与西安交大第一附属医院开始在中国的临床研究。“目前的十几例患者安全，没有细胞因子风暴与毒性反应。”优瑞科创始人、CEO刘诚接受《财经》记者采访时说。全球50%-55%的肝癌患者在中国。
　　Car-T治疗实体瘤，还有三大核心问题未得到解决：一是找到针对实体瘤的专性靶点，让改造后的T细胞浸润到肿瘤细胞;二是突破肿瘤细胞的免疫抑制微环境;三是让T细胞避免疲态。“目前我们只是解决了第一个问题。”刘诚对《财经》记者说。
　　这几年的挫折，让研究者越发谨慎。在2017年美国批准Kymriah和Yescarta这两款治疗血液肿瘤的Car-T药物后，再无新品上市，这两款产品两年卖出约4亿美元。
　　这两款药的销售表现与其获得的美誉，有不小的差距。2019年上半年，Kymriah和Yescarta分别取得了0.28亿和1.06亿美元的销售额。除了获批适应症狭窄、对应的患者数量有限外，高达30多万、40多万美元的价格也是销售量有限的原因之一。
　　中国的Car-T研究尽管还颗粒无收，在同行好消息的振奋下，研发公司仍热情地持续投入。药监部门的数据显示，目前国内共有16个Car-T项目拿到临床批件。
　　为分担风险、各自发挥研发与市场开拓的优势，合资也是一个不错的选择。吉利德成为复星凯特的大股东之一，诺华与西比曼生物科技集团合作，巨诺与药明康德合作创建药明巨诺公司;拥有传奇生物的金斯瑞，则与西安杨森共同开发Car-T。
　　能“看透”作用机理、易受控制，这是Car-T疗法火起来的主要原因。而这，恰恰是干细胞治疗眼下的最大瓶颈：干细胞治疗看起来在一些疾病治疗中有效果，但难以提供更多明确性的科学证据，且其分化能力也难受控制。
　　换句话说，Car-T疗法是如何治疗癌症的，研究者看得一清二楚;可拥有万能分化能力的干细胞，让科学家难以猜透。
　　干细胞可以分化多种细胞的能力，让人们看到了治疗十几种慢性疾病的希望。可这种强大的分化能力，也极易产生伴生的副作用，这也让研究者慎而用之。
　　“研究显示，胚胎干细胞可以治疗脑部神经的退行性疾病，但研究者同时在大脑中找出了畸胎瘤。”博雅控股集团董事长许晓椿接受《财经》记者采访时表示，干细胞技术必须在特殊情况下，用特殊方法，来治疗特殊的疾病，“随意用干细胞，可能会带来医学灾难”。
　　在争议中，干细胞疗法逐渐向临床应用靠近。2018年6月至今，国家药监局药审中心共受理了9款干细胞新药申请，其中至少3款干细胞新药临床试验获得临床默示许可。截至2019年6月，国内共有51个干细胞治疗的备案项目，涉及急性心梗、小儿脑性瘫痪、卵巢早衰等20余种疾病。 　　相信随着临床应对水平的提升，那些恼人的副作用终将可以妥善处理。毕竟，从提出理论到进入临床医用，这对“难兄难弟”分别只用了30年与50年的时间。

手工组装“波音747”

　　干细胞与Car-T，谁能走的更远、最先实现大批商业化？
　　至少目前，二者还处于齐头并进的阶段：关注度更高的Car-T，由于涉及到癌症，看起来更“火爆”;而干细胞疗法涉及到的疾病种类更多，很多都是慢性疾病，虽然紧迫性不够，可仍然广受关注。
　　未来走得多遠，仍然取决于相关研究的进展，尤其是制备工艺的进步。
　　不同于使用了100多年的化学药物， Car-T与干细胞疗法使用的“武器”都是活体细胞，因而，产品的个体差异化不可避免。
　　“不同的原料细胞、不同的工艺，做出来的细胞是完全不一样的。”曾经担任过FDA细胞治疗审评负责人的陈长汀告诉《财经》记者，如何保证工艺、产品质量的连续性，“这是未来商业化时，让研发公司们最头疼的地方”。
　　在传统化学药物的开发中，毒理、疗效始终是焦点。对于细胞药物，制造工艺才是瓶颈。许晓椿打了一个比方：如果将第一代药物、小分子药的分子大小比作笔尖，第二代药物抗体药物的大小就如乒乓球;同等比例下，作为第三代药物，Car-T大小如一架波音747，“研发、生产的难度成倍加大，对T细胞进行改造的难度，跟手工组装波音747差不多”。
　　对于大多投入研发细胞治疗只有几年、十几年的公司来说，将组装波音747的技术进行标准化、做到产品间无差异，更是难上加难。
　　手工制造“波音747”，这就是目前中国企业的状态。许晓椿分析，手工制备细胞制品虽然成本低，但产品的差异性更大、不稳定，诸多开罐操作带来的污染，也容易不符合GMP要求。即便有产品出来，也很难在美国上市。与国内大多数是手工制备相比，美国正集合上百家机构推动制造工艺的标准化。
　　细胞产品的特性，给临床试验与未来的技术推广带来的难度也高于传统化学药物。如在临床试验中，研究者需要弄清楚打进人体数百万细胞中有多少是有效的。化药到体内，可以看到整个代谢过程，但细胞打进人体后，难寻踪迹。
　　这些困难，都挡不住研发企业的前仆后继。2012年，韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市了全球第一个异体干细胞药物——Cartistem，是用于治疗膝骨关节炎，原料来自于婴儿脐带血，从脐带血中分离出干细胞进行诱导培养，培养后注入关节腔内，干细胞会在关节腔内分化成关节软骨，修复关节软骨损伤、治疗骨性关节炎。
　　Cartistem在2019年上半年售出670万美元，这一收入，占拥有者Medipost公司前六个月总销售额的34.4%。该公司官网显示，另外两款分别治疗早产儿支气管肺发育不良和阿尔兹海默病的干细胞药物，也已启动临床试验。
　　折戟在干细胞治疗上的公司，也不在少数。毕竟，这是一个技术与疗效决定生死的行业。
　　2015年4月17日，美国Athersys公司宣布一项干细胞疗法的II期临床试验失败。消息一发布，众多投资者对Athersys的信心大减，公司股价随之暴跌50%以上。
　　这项名为MultiStem的干细胞疗法，用于治疗急性中风。此前，该公司宣告治疗肠炎的药物临床失败;因此，MultiStem被视为公司翻身的机会。可II期临床的失败，不仅让Athersys错失了证明自己的机会，也波及到一家名为Chugai的日本公司。此前，Chugai与Athersys达成协议，以1000万美元的预付款获得试验MultiStem在日本的所有权，双方约定了近2亿美元的相关里程碑奖金。
　　不过，尽管MultiStem曾给Athersys股价带来毁灭性打击，后者并未放弃开发。Athersys官网显示，MultiStem目前主攻缺血性中风，正在日本、北美与欧洲进行临床试验。
　　全球追求技术升级的脚步从未停止。陈长汀告诉《财经》记者，法国、美国的研究团队，正在做异体免疫细胞，即从其他健康人体中取免疫细胞，进行加工、扩增后，输入患者体内;新一代基因测序技术与CRISPR/Cas9基因编辑技术，也将在细胞疗法中得到应用。
　　尽管商业化前景未卜，刘诚仍致力于细胞治疗攻克实体癌症的尝试。他将细胞治疗比作智能手机，“改进空间无限大，你可以加载无数个应用程序”。抛开资本、上市、盈利不谈，这正是科学与技术，对未知、人类健康无限可能的探索。