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【摘要】 目的：探讨孕妇血清维生素A、E水平与子痫前期的相关性。方法：选取2015年
11月-2017年5月在郑州大学第三附属医院产检并于12～20周检测血清维生素A、E水平的1 451例孕妇为研究对象，其中子痫前期组（PE组）211例，健康对照组1 240例，采用高效液相色谱法检测血清中维生素A、E的浓度，分娩后收集临床资料并进行分析。结果：（1）单因素分析。PE组孕妇血清维生素E水平高于健康对照组，两组血清维生素E水平、产前BMI、增幅BMI、年龄比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组血清维生素A水平、孕次、产次比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）多因素Logistic回归分析。对单因素分析具有统计学意义的因素进行分析，结果孕妇血清维生素E水平[OR=1.161，95%CI（1.122，1.201），P=0.000]、产前BMI[OR=1.287，95%CI（1.221，1.385），P=0.000]和年龄[0R=2.374，95%CI（1.621，3.475），P=0.000]均为子痫前期发病的独立危险因素。结论：孕妇血清维生素E水平与子痫前期具有一定相关性，且先于临床症状出现之前发生异常，可能成为子痫前期的一项预测指标。
【关键词】 子痫前期； 氧化应激； 维生素A； 维生素E
Correlation between Serum Vitamin A，E and Pre-eclampsia in Pregnancy Women/ZHAO Zhiying，CUI Shihong，LI Genxia，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：001-004
【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between serum vitamin A，E and pre-eclampsia in pregnant women.Method：From November 2015 to May 2017，1 451 of pregnant women with serum vitamin A and E levels were tested in the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，211 cases of pre-eclampsia（PE group），1 240 cases of normal pregnancy（the healthy control group）.High performance liquid chromatography（HPLC） method was used to determine the concentration of serum vitamin A，E，and after birth clinical basic data were collected and analyzed.Result：（1）Univariate analysis.The serum of vitamin E in PE group was higher than that in the healthy control group，there were significant differences in serum vitamin E，prenatal BMI， increasing BMI，and age between two groups（P<0.05）.There were no significant differences in serum vitamin A，pregnant times and birth times between two groups（P>0.05）.（2）Multivariate Logistic regression analysis.The factors that statistical significant for univariate analysis were analyzed，vitamin E[OR=1.161，95%CI（1.122，1.201），P=0.000]，prenatal BMI[OR=1.287，95%CI（1.221，1.385），P=0.000]，age[OR=2.374，95%CI（1.621，3.475），P=0.000] were the independent risk factors for pre-eclampsia.Conclusion：There is a close relationship between vitamin E and pre-eclampsia，and before the onset of clinical symptoms of pre-eclampsia，vitamin E occurs abnormal，and may become a predictor biological indicators of pre-eclampsia.
【Key words】 Pre-eclampsia； Oxidative stress； Vitamin A； Vitamin E
First-author’s address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.001
子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一种严重危害母婴健康的妊娠期特用疾病，指孕20周后出现的以高血压、蛋白尿为主要特征的疾病，常累及心、脑、肝、肾等重要器官，是孕产妇和围生儿发病率和死亡率的主要原因之一，国外发病率为2%～8%[1]，在我国发病率为9.4%[2]，发病机制至今不明。氧化应激损伤（oxidative stress）是子痫前期发病机制中被研究的热点。由于胎盘缺血-缺氧-再灌注损伤引起一系列氧化因子的出现，损伤血管内皮，最终导致子痫前期病情进展及预后不佳[3-4]。近年关于补充抗氧化剂维生素来预防PE发生的研究日渐增多，维生素A、E均为体内强抗氧化剂，其在孕妇血清中的水平及其与子痫前期的相关性国内外鲜见报道。本研究回顾性分析孕12～20周孕妇血清维生素A、E的水平及与子痫前期的相关性，并讨论其是否可以作为子痫前期临床症状出现之前临床检验的一个生物学指标，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年11月-2017年5月在鄭州大学第三附属医院常规产检并于12～20周检测血清维生素A、E水平的1 451例孕妇，其中子痫前期入组（PE组）病例为211例，健康孕妇入组（健康对照组）病例为1 240例。纳入标准：年龄18～42岁，单活胎。排除标准：子痫前期病史、原发性高血压、曾患妊娠期高血压疾病及合并其他内分泌疾病者。子痫前期诊断标准参照人民卫生出版社《妇产科学》第8版教材。于分娩后收集病例资料：维生素A、维生素E、年龄、身高、产前体重、孕期增重、孕次、产次、妊娠结局、联系方式等。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 检测方法 采用高效液相色谱法测定血清维生素A、E浓度，检测仪器为美国安捷伦公司的高效液相色谱仪（型号：Agilent UPLC1290）。采集外周静脉血2 mL，不抗凝，0～4 ℃避光储存，血样及时离心处理，获取血清。血清样本经过除蛋白与杂质处理后，加入正己烷萃取有效成分，取上清，吹干，甲醇复溶后进行有效成分检测。血清样本经过除白与仪器检测标准物质数据制作标准曲线方程，相对标准差<15%，X±2s；Westard多规则质控方法判定质控结果是否合格，每批检测样本至少双质控。
1.3 判断标准 正常参考值：血清维生素A为0.3～0.7 mg/L，维生素E为5～20 mg/L。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。单因素分析有意义的采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 单因素分析 PE组孕妇血清维生素E水平高于健康对照组（P<0.05），两组维生素A水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。PE组产前BMI、年龄、增幅BMI与健康对照组相比，差异均有统计学意义，P<0.05），见表1、2。PE组孕次、产次与健康对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 Logistic回归分析 对差异有统计学意义的单因素进行Logistic回归分析，孕妇血清维生素E水平、产前BMI、年龄均为子痫前期发病的独立危险因素，见表3。
3 讨论
3.1 子痫前期与氧化应激 子痫前期是妊娠期高血压疾病的典型代表，常引起多脏器损伤，危害母婴健康，其病因及发病机制一直是产科研究的热点及难点，基本病理变化为胎盘浅着床、子宫螺旋动脉重铸不足，胎盘缺血-缺氧-再灌注损伤，胎盘滋养细胞及内皮细胞产生大量的氧化应激因子导致母体血管内皮损伤、全身小动脉痉挛，导致血压升高，引起一系列并发症[3-5]。血管内皮功能障碍是目前公认的妊娠期高血压疾病的主要发病机制，然而内皮功能障碍继发于氧化应激，使氧化应激损伤也成为其主要发病机制[6]。自孕早期，孕妇机体代谢旺盛，产生大量氧自由基，而机体应激效应使其处于一种平衡的氧化应激状态，此状态对于机体正常生理功能及胎盘发展非常重要。PE孕妇由于胎盘缺血缺氧，表现出比正常妊娠更高的氧化应激状态[7]。过度氧化应激使母体及胎盘的循环系统发生一系列氧化反应，不仅导致脂质过氧化物增加，也影响细胞信号的转导及血管活性物质合成有关通路的酶[8]。
3.2 子痫前期与维生素A、E 维生素A、E均为脂溶性维生素，是体内抗氧化防御系统中非酶类强抗氧化剂，亦是维持机体正常代谢和功能的必需维生素，具有抗氧化、清除自由基、提高免疫力、抗凋亡等功能[9]。多数基于妊娠晚期及胎儿娩出后所得的研究结果表明PE孕妇血清和胎盘中氧化应激标记物增加，抗氧化剂水平下降[10-13]。基于此理论国内外学者提出体外补充维生素来预防子痫前期的发生，至今未得到预期结果，还可能引起围产儿的不良结局[14-16]。由于检测时间较晚，对子痫前期的早期预测作用较小。本研究在孕20周前检测孕妇血清中维生素A、E水平，评估其水平及与子痫前期的相关性。
采用多因素Logistic回归分析排除混杂因素干扰，结果显示孕妇血清维生素E水平、产前BMI、年龄均为PE发病的独立危险因素。子痫前期的发生受机体内外多种因素综合影响[17]，BMI是PE孕妇重要的危险因素[18]，国内外研究表明随着孕妇BMI的增加，子痫前期的发病率均随之增加[19-20]，本研究结果与其一致。由于年龄的增加，机体代谢功能下降，有代谢紊乱及动脉粥样硬化趋势，高龄早已成为子痫前期发生的高危因素[21]。本研究中孕妇年龄≥35时，子痫前期发生的OR=2.374，95%CI（1.621，3.475），与果崇慧等[21]研究结果一致，由于样本量较少，OR值较小。适龄妊娠可减少子痫前期发生率，需临做好广大宣传工作。本研究结果表明，孕20周前，PE组孕妇血清中维生素E水平表现出高于健康对照组（P<0.05），两组维生素A水平比较差异无统计学意义（P>0.05），此结果为孕期补充抗氧化剂维生素A、E预防子痫前期发生结果不理想，提供一定理论依据。
综上所述，子痫前期作为产科的急危重症，早识别、早管理、早干预可明显降低孕妇及围产儿不良结局。本研究结果表明，血清维生素E水平与子痫前期的发病有一定相关性，且为其独立危险因素，因此孕20周前检测血清维生素E水平有利于及早发现潜在的子痫前期。但由于本研究病例数目较少，仍需大样本量资料进行统计。
参考文献
[1] Steegers E A，von D P，Duvekot J J，et al.Pre-eclampsia[J].Lancet，2010，376（9741）：631-644.
[2]林其德.妊娠高血压综合征病因学研究进展与展望[J].中华妇产科杂志，2003，38（8）：26-28. [3] McCarthy F，Doyle A，Khashan A，et al.Assessment of glycogen phosphorylase isoenzyme BB as a biomarker for pre-eclampsia and small for gestational age[J].Lancet，2015，385（Suppl 1）：S67.
[4] Mol B W，Roberts C T，Thangaratinam S，et al.Pre-eclampsia[J].Lancet，2015，387（10022）：999-1011.
[5] Redman C W，Sargent I L.Placental debris，oxidative stress and pre-eclampsia[J].Placenta，2000，21（7）：597-602.
[6] Paridaens H，Gruson D.Pre-eclampsia：overview on the role of biomarkers in 2016[J].Ann Biol Clin（Paris），2017，75（3）：245-258.
[7] Redman C W，Sargent I L.Placental stress and pre-eclampsia：a revised view[J].Placenta，2009，30（Suppl A）：S38-42.
[8]罗欣，漆洪波.子痫前期发病机制分子生物学研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2012，28（4）：309-311.
[9] Chen W，Bichara D A，Suhardi J，et al.Effects of vitamin E-diffused highly cross-linked UHMWPE particles on inflammation，apoptosis and immune response against S.aureus[J].Biomaterials，2017，143：46-56.
[10] Cohen J M，Beddaoui M，Kramer M S，et al.Maternal Antioxidant Levels in Pregnancy and Risk of Preeclampsia and Small for Gestational Age Birth：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].PLoS One，2015，10（8）：e0135192.
[11] Oostenbrug G S，Mensink R P，Al M D，et al.Maternal and neonatal plasma antioxidant levels in normal pregnancy， and the relationship with fatty acid unsaturation[J].Br J Nutr，1998，80（1）：67-73.
[12]李軍，韩玲，董力.子痫前期胎盘组织中维生素E的含量及与氧化应激损伤、细胞凋亡的相关性[J].海南医学院学报，2017，23（4）：433-436.
[13] Das B，Saha-Roy S，Das G A，et al.Assessment of placental oxidative stress in pre-eclampsia[J].J Obstet Gynaecol India，2012，62（1）：39-42.
[14]翁凌，冯碧波.孕期服用维生素C、E与子痫前期孕妇围生期并发症发生的相关性研究[J].医学综述，2017，23（7）：1437-1440.
[15] Cardoso P M，Surve S.The Effect of Vitamin E and Vitamin C on the Prevention of Preeclampsia and Newborn Outcome：A Case-Control Study[J].J Obstet Gynaecol India，2016，66（Suppl 1）：271-278.
[16] Williamson R D，McCarthy C，McCarthy F P，et al.Oxidative stress in pre-eclampsia；have we been looking in the wrong place[J].Pregnancy Hypertens，2017，8：1-5.
[17] Roberts C T.IFPA Award in Placentology Lecture：Complicated interactions between genes and the environment in placentation，pregnancy outcome and long term health[J].Placenta，2010，31（Suppl）：S47-53.
[18] Pare E，Parry S，McElrath T F，et al.Clinical risk factors for preeclampsia in the 21st century[J].Obstet Gynecol，2014，124（4）：763-770.
[19] Dantas E M，Pereira F V，Queiroz J W，et al.Preeclampsia is associated with increased maternal body weight in a northeastern Brazilian population[J].BMC Pregnancy Childbirth，2013，13：159.
[20]沈洁，杨孜，王伽略.母体基础疾病状况对子痫前期发病的影响[J].中华妇产科杂志，2012，47（6）：405-411.
[21]果崇慧，杨青，赵雪莲，等.子痫前期相关危险因素的临床分析[J].河北医药，2016，38（16）：2465-2467.
（收稿日期：2017-10-18） （本文编辑：程旭然）
11月-2017年5月在郑州大学第三附属医院产检并于12～20周检测血清维生素A、E水平的1 451例孕妇为研究对象，其中子痫前期组（PE组）211例，健康对照组1 240例，采用高效液相色谱法检测血清中维生素A、E的浓度，分娩后收集临床资料并进行分析。结果：（1）单因素分析。PE组孕妇血清维生素E水平高于健康对照组，两组血清维生素E水平、产前BMI、增幅BMI、年龄比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组血清维生素A水平、孕次、产次比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）多因素Logistic回归分析。对单因素分析具有统计学意义的因素进行分析，结果孕妇血清维生素E水平[OR=1.161，95%CI（1.122，1.201），P=0.000]、产前BMI[OR=1.287，95%CI（1.221，1.385），P=0.000]和年龄[0R=2.374，95%CI（1.621，3.475），P=0.000]均为子痫前期发病的独立危险因素。结论：孕妇血清维生素E水平与子痫前期具有一定相关性，且先于临床症状出现之前发生异常，可能成为子痫前期的一项预测指标。
【关键词】 子痫前期； 氧化应激； 维生素A； 维生素E
Correlation between Serum Vitamin A，E and Pre-eclampsia in Pregnancy Women/ZHAO Zhiying，CUI Shihong，LI Genxia，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：001-004
【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between serum vitamin A，E and pre-eclampsia in pregnant women.Method：From November 2015 to May 2017，1 451 of pregnant women with serum vitamin A and E levels were tested in the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，211 cases of pre-eclampsia（PE group），1 240 cases of normal pregnancy（the healthy control group）.High performance liquid chromatography（HPLC） method was used to determine the concentration of serum vitamin A，E，and after birth clinical basic data were collected and analyzed.Result：（1）Univariate analysis.The serum of vitamin E in PE group was higher than that in the healthy control group，there were significant differences in serum vitamin E，prenatal BMI， increasing BMI，and age between two groups（P<0.05）.There were no significant differences in serum vitamin A，pregnant times and birth times between two groups（P>0.05）.（2）Multivariate Logistic regression analysis.The factors that statistical significant for univariate analysis were analyzed，vitamin E[OR=1.161，95%CI（1.122，1.201），P=0.000]，prenatal BMI[OR=1.287，95%CI（1.221，1.385），P=0.000]，age[OR=2.374，95%CI（1.621，3.475），P=0.000] were the independent risk factors for pre-eclampsia.Conclusion：There is a close relationship between vitamin E and pre-eclampsia，and before the onset of clinical symptoms of pre-eclampsia，vitamin E occurs abnormal，and may become a predictor biological indicators of pre-eclampsia.
【Key words】 Pre-eclampsia； Oxidative stress； Vitamin A； Vitamin E
First-author’s address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.001
子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一种严重危害母婴健康的妊娠期特用疾病，指孕20周后出现的以高血压、蛋白尿为主要特征的疾病，常累及心、脑、肝、肾等重要器官，是孕产妇和围生儿发病率和死亡率的主要原因之一，国外发病率为2%～8%[1]，在我国发病率为9.4%[2]，发病机制至今不明。氧化应激损伤（oxidative stress）是子痫前期发病机制中被研究的热点。由于胎盘缺血-缺氧-再灌注损伤引起一系列氧化因子的出现，损伤血管内皮，最终导致子痫前期病情进展及预后不佳[3-4]。近年关于补充抗氧化剂维生素来预防PE发生的研究日渐增多，维生素A、E均为体内强抗氧化剂，其在孕妇血清中的水平及其与子痫前期的相关性国内外鲜见报道。本研究回顾性分析孕12～20周孕妇血清维生素A、E的水平及与子痫前期的相关性，并讨论其是否可以作为子痫前期临床症状出现之前临床检验的一个生物学指标，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年11月-2017年5月在鄭州大学第三附属医院常规产检并于12～20周检测血清维生素A、E水平的1 451例孕妇，其中子痫前期入组（PE组）病例为211例，健康孕妇入组（健康对照组）病例为1 240例。纳入标准：年龄18～42岁，单活胎。排除标准：子痫前期病史、原发性高血压、曾患妊娠期高血压疾病及合并其他内分泌疾病者。子痫前期诊断标准参照人民卫生出版社《妇产科学》第8版教材。于分娩后收集病例资料：维生素A、维生素E、年龄、身高、产前体重、孕期增重、孕次、产次、妊娠结局、联系方式等。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 检测方法 采用高效液相色谱法测定血清维生素A、E浓度，检测仪器为美国安捷伦公司的高效液相色谱仪（型号：Agilent UPLC1290）。采集外周静脉血2 mL，不抗凝，0～4 ℃避光储存，血样及时离心处理，获取血清。血清样本经过除蛋白与杂质处理后，加入正己烷萃取有效成分，取上清，吹干，甲醇复溶后进行有效成分检测。血清样本经过除白与仪器检测标准物质数据制作标准曲线方程，相对标准差<15%，X±2s；Westard多规则质控方法判定质控结果是否合格，每批检测样本至少双质控。
1.3 判断标准 正常参考值：血清维生素A为0.3～0.7 mg/L，维生素E为5～20 mg/L。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。单因素分析有意义的采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 单因素分析 PE组孕妇血清维生素E水平高于健康对照组（P<0.05），两组维生素A水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。PE组产前BMI、年龄、增幅BMI与健康对照组相比，差异均有统计学意义，P<0.05），见表1、2。PE组孕次、产次与健康对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 Logistic回归分析 对差异有统计学意义的单因素进行Logistic回归分析，孕妇血清维生素E水平、产前BMI、年龄均为子痫前期发病的独立危险因素，见表3。
3 讨论
3.1 子痫前期与氧化应激 子痫前期是妊娠期高血压疾病的典型代表，常引起多脏器损伤，危害母婴健康，其病因及发病机制一直是产科研究的热点及难点，基本病理变化为胎盘浅着床、子宫螺旋动脉重铸不足，胎盘缺血-缺氧-再灌注损伤，胎盘滋养细胞及内皮细胞产生大量的氧化应激因子导致母体血管内皮损伤、全身小动脉痉挛，导致血压升高，引起一系列并发症[3-5]。血管内皮功能障碍是目前公认的妊娠期高血压疾病的主要发病机制，然而内皮功能障碍继发于氧化应激，使氧化应激损伤也成为其主要发病机制[6]。自孕早期，孕妇机体代谢旺盛，产生大量氧自由基，而机体应激效应使其处于一种平衡的氧化应激状态，此状态对于机体正常生理功能及胎盘发展非常重要。PE孕妇由于胎盘缺血缺氧，表现出比正常妊娠更高的氧化应激状态[7]。过度氧化应激使母体及胎盘的循环系统发生一系列氧化反应，不仅导致脂质过氧化物增加，也影响细胞信号的转导及血管活性物质合成有关通路的酶[8]。
3.2 子痫前期与维生素A、E 维生素A、E均为脂溶性维生素，是体内抗氧化防御系统中非酶类强抗氧化剂，亦是维持机体正常代谢和功能的必需维生素，具有抗氧化、清除自由基、提高免疫力、抗凋亡等功能[9]。多数基于妊娠晚期及胎儿娩出后所得的研究结果表明PE孕妇血清和胎盘中氧化应激标记物增加，抗氧化剂水平下降[10-13]。基于此理论国内外学者提出体外补充维生素来预防子痫前期的发生，至今未得到预期结果，还可能引起围产儿的不良结局[14-16]。由于检测时间较晚，对子痫前期的早期预测作用较小。本研究在孕20周前检测孕妇血清中维生素A、E水平，评估其水平及与子痫前期的相关性。
采用多因素Logistic回归分析排除混杂因素干扰，结果显示孕妇血清维生素E水平、产前BMI、年龄均为PE发病的独立危险因素。子痫前期的发生受机体内外多种因素综合影响[17]，BMI是PE孕妇重要的危险因素[18]，国内外研究表明随着孕妇BMI的增加，子痫前期的发病率均随之增加[19-20]，本研究结果与其一致。由于年龄的增加，机体代谢功能下降，有代谢紊乱及动脉粥样硬化趋势，高龄早已成为子痫前期发生的高危因素[21]。本研究中孕妇年龄≥35时，子痫前期发生的OR=2.374，95%CI（1.621，3.475），与果崇慧等[21]研究结果一致，由于样本量较少，OR值较小。适龄妊娠可减少子痫前期发生率，需临做好广大宣传工作。本研究结果表明，孕20周前，PE组孕妇血清中维生素E水平表现出高于健康对照组（P<0.05），两组维生素A水平比较差异无统计学意义（P>0.05），此结果为孕期补充抗氧化剂维生素A、E预防子痫前期发生结果不理想，提供一定理论依据。
综上所述，子痫前期作为产科的急危重症，早识别、早管理、早干预可明显降低孕妇及围产儿不良结局。本研究结果表明，血清维生素E水平与子痫前期的发病有一定相关性，且为其独立危险因素，因此孕20周前检测血清维生素E水平有利于及早发现潜在的子痫前期。但由于本研究病例数目较少，仍需大样本量资料进行统计。
参考文献
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[12]李軍，韩玲，董力.子痫前期胎盘组织中维生素E的含量及与氧化应激损伤、细胞凋亡的相关性[J].海南医学院学报，2017，23（4）：433-436.
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[14]翁凌，冯碧波.孕期服用维生素C、E与子痫前期孕妇围生期并发症发生的相关性研究[J].医学综述，2017，23（7）：1437-1440.
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[16] Williamson R D，McCarthy C，McCarthy F P，et al.Oxidative stress in pre-eclampsia；have we been looking in the wrong place[J].Pregnancy Hypertens，2017，8：1-5.
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（收稿日期：2017-10-18） （本文编辑：程旭然）