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关键词：前列腺癌；雄激素；非依赖
中图分类号：R737文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0091-03
在欧美国家中，前列腺癌发病率已超过肺癌列居第一位，在我国，随着人口老龄化检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素，发病率呈上升趋势，在全球范围内，前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率的第2位，仅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期阶段是雄激素依赖的，但是经过12～18个月其对雄激素产生耐药，逐渐进展为AIPC，病情不断恶化，成为临床治疗的难点。下面就目前的中医及中西医结合治疗做一综述。
1中医治疗
肿瘤细胞的两大特征是细胞周期异常和细胞转移，细胞周期异常与肿瘤细胞的增殖有关[2]，细胞转移则与肿瘤细胞的种植、迁移和远处转移有关。近年来在针对AIPC这一难治性疾病时，中医在单药提取物及中药复方两个方面的研究较多。通过多方面研究发现中药在阻滞AIPC肿瘤细胞周期和抑制细胞转移方面发挥了一定的优势。
11单药提取物
111薄荷醇TRPM8可以编码一种Ca+通道蛋白，薄荷醇是TRPM8的特异性激动剂。在实验中薄荷醇可以通过刺激TRPM8高表达而促进细胞内Ca+内流，使Ca+稳态紊乱，从而减少AIPC细胞DU-145的数量[3]。王永志等[4]也发现薄荷醇可以将AIPC细胞DU-145周期阻滞于G0/G1期，并且抑制DU-145细胞的迁移。
112盐酸川芎嗪PC-3细胞株是AIPC转移灶的细胞，而盐酸川芎嗪可以通过对PC-3细胞株的干预而达到治疗肿瘤的目的。大量的研究表明肿瘤细胞在进入血液后会激活血液的凝血机制，导致肿瘤癌栓形成，进一步诱导血液高凝[5]。王生等[6]用实验阐述了川芎嗪通过干预引起肿瘤细胞高凝状态的因子，而改善肿瘤介导的高凝状态。另外也有研究发现当盐酸川芎嗪作用48 h时，PC-3细胞的IC50是25 mg/mL，当作用72h时，PC-3细胞的IC50是2 mg/mL，这就说明盐酸川芎嗪治疗AIPC的机制是能有效的直接抑制PC-3细胞的增殖，增加其凋亡，且具有明显的时间和剂量依赖性。本研究还发现用盐酸川芎嗪处理PC-3细胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明显下降，这说明P13k/Akt信号通路参与AIPC发生发展的调控，因此盐酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性，从而下调其下游信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的[7]。
113苦参碱B淋巴细胞瘤-2基因简称Bcl-2，是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一[8]，Bc1-2蛋白和Bax蛋白均属于Bc1-2家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关[9]，Bcl-2可以通过抑制细胞凋亡，延长细胞生存期参与肿瘤的发生和发展[10～11]。caspase3是参与细胞凋亡的蛋白酶[12]通过对AIPC的病因机制分析发现在AIPC细胞株中Bcl-2的表达是降低的[13]，Bcl-2低表达引起细胞凋亡减少，所以导致AIPC的发生。通过研究苦参碱可以上调caspase3的表达，使Bax的表达增加，Bc1-2的表达下降，从而抑制AIPC细胞株PC-3细胞的增殖，减慢了肿瘤的增长速度，实验数据显示这种调控与苦参碱的浓度相关[14]。
114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的，其不但是抗疟新药，在体内外也具有一定的抗肿瘤功效，且对人体具有相对较低的毒性[15～16]。双青蒿素（DHA）较青蒿素具有更强的抗肿瘤活性[17]，通过实验发现青蒿素可以下调Bcl-2的表达，提高Bax的表达，将PC-3细胞阻滞于G1/S期，然后再诱导其凋亡，通过这两种途径延缓疾病的进展[18]。双青蒿素（DHA）也可以诱导AIPC细胞PC-3的凋亡，且具有时间和剂量依赖性[19]。DHA诱导细胞凋亡的机制亦是改变凋亡相关蛋白（如：Bax表达增加，Bcl-2、VEGF表达下降）来促进PC-3细胞凋亡，且发现其诱导细胞凋亡的最显著浓度为200μmol/L[20]。另外也有研究发现mTOR在前列腺的生长和分化中起着重要作用，当mTOR被阻断时则前列腺不能正常的发育和分化，而是异形分化和增殖，最终导致肿瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表达是下降的[22]，因此上调mTOR的表达可以延缓疾病的进展成为研究的焦点。耿云震等[23]通过实验证明双青蒿素可以上调并激活AIPC细胞C4-2B中的mTOR，促使其核异位，从而抑制AIPC肿瘤细胞的生长并降低其分化。通过上述研究表明青蒿素不但在抗疟方面有明显的疗效，在治疗肿瘤疾病上也具有一定的发展前景。
145补骨脂定研究发现通过抑制PI3K/Akt信号通路可以抑制Bcl-2的上调[24]，而抑制NF-κB可以下调Bcl-2的表达，这两种途径都可以使Bcl-2蛋白低表达。Ranga等在几年前就提出自本草植物补骨脂中提取的补骨脂定在治疗AIPC方面有一定的疗效[25]，而Kumar等通过实验证实补骨脂定可以通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路，协同诱导AIPC细胞PC-3和DU-145的凋亡[26]，因此补骨脂定的多途径诱导细胞凋亡在治疗AIPC方面有很广阔的发展空间。
中药提取物成为目前中医药发展的一个趋势，是通过对中药的成分分析，将其有效成分提取出来应用到临床或实验中，其治疗疾病的机理是针对特定的生物途径具有促进或者抑制作用，从而减轻或者延缓疾病的进展。
12中药复方当前列腺癌发展到AIPC已属晚期，根据中医理论不难得出“病久必虚”，毒邪进一步侵袭，久之动摇人体先天和后天之本，发展为脾肾阴阳两虚，虚则气血运行失司，痰浊、气滞、血瘀趁机投隙，故本病的病机特点为本虚标实，虚实夹杂[27]。黄剑华等[28]通过实验研究发现中药复方含药血清对AIPC细胞系PC-3具有明显的抑制作用，实验中用了3组复方中药，第1组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术；第2组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺；第3组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺、党参、白术、云苓、生黄芪、甘草。通过对实验数据的分析，第1组的疗效优于第2组，第3组的疗效与空白对照组无明显的差别。结论是，中药复方一和中药复方二在体外有显著的抑制AIPC细胞PC-3增殖和诱导PC-3细胞凋亡的作用，而中药复方三则无明显的抑制和诱导凋亡作用。这就体现了中医辨证论治的重要性，要根据所辨的证去指导临床用药，本实验中药复方三加入了益气健脾药，但是所接受实验的小鼠都是健康的，不存在脾气亏虚的因素，所以在临床应用中药时要因人而异，有针对性。杨卲波等[29]应用菊藻丸含药血清来探讨其对AIPC细胞PC-3的影响，具体药物为野菊花、海藻、马钱子、山豆根、黄柏、黄连、莪术等，通过实验发现，高、中剂量的含药血清可抑制PC-3的生长，且随着时间的延长其作用机制也会增强，低剂量的含药血清抑制作用不明显，结果表明菊藻丸对PC-3细胞具有一定的抑制作用，且存在量效和时效关系。通过对菊藻丸的药理研究[30]发现，菊藻丸具有一定的细胞毒性，其通过提高或保护机体NK细胞活性而发挥抗肿瘤作用。郭文贤[31]通过对川龙抑癌汤的研究发现，其在治疗正气亏虚，瘀毒阻络型AIPC方面疗效显著，评价标准为：血PSA值在治疗前后的改变。川龙抑癌汤组成：川芎3 g，地龙15 g，莪术15 g，红花10 g，灵芝孢子10 g（冲服），三七末3 g（冲服），大青叶10 g，服法：水煎服150 mL，早晚分服，疗程为3个月，在服药期间停用其他相关药物。纳入本实验的患者有20例，经过3个月的治疗，14例患者PSA值明显下降，由治疗前的（4916±3015）降低到治疗后的（1814±134）；6例患者无明显改变，因此治疗的总有效率为70%，表明川龙抑癌汤对正气亏虚、瘀毒阻络型雄激素非依赖性前列腺癌有明显的疗效，能够抑制其疾病进程。 王树声等[32]认为AIPC是正气受损，毒邪扩散，导致患者膏肓，出现（脾肾）阴阳两虚的证候为主。因此治疗以健脾补肾，扶正抑瘤为主，具体处方：黄芪20 g，太子参20 g，黄精15 g，巴戟 15 g，龟板 15 g，半枝莲 15 g，泽兰 10 g，枸杞子10 g，灸甘草5 g，陈皮5 g，在此中药汤剂基础上辅以参芪扶正液静滴。经治疗患者与疗前相比PSA水平、VAS疼痛评分都有明显的改善。
3中西医结合治疗
中西医结合治疗是目前医学界的一个发展趋势，尤其对于慢性难治性疾病，中医在辨证调理的基础上，可以减少西医的毒副作用，两者结合往往会收到良好的治疗效果。
本实验研究的是AIPC患者在标准西医治疗的基础上加用前列消癥汤治疗[33]。西医方法为药物去势治疗、抗雄激素治疗、双磷酸盐（针对骨转移），中医具体药物为生薏苡仁40 g，炙黄芪15 g，黄精15 g，白花蛇舌草15 g，土贝母15 g，莪术10 g，猪苓10 g。经过3个月治疗后，西医治疗组证候评分由（171+26）下降至（161+28）；在中西医治疗组由（173±26）下降至（141±22）。结果表明中西医结合组疗效优于西医组，使患者的总体状况得到了改善，潜在地改善着疾病的转归。
AIPC患者都会存在一系列的激素及放化疗毒副反应，而中医却可以减轻这种毒副反应，提高患者生活质量，实验[34]中用的是抗癌基本方，由生黄芪、巴戟天补益正气，枸杞子、制何首乌、白芍、熟地以滋阴降火，七叶一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黄、黄柏、知母、土茯苓等解毒散结为主，综合全方可缓解患者症状，减轻药物毒副作用，特别是减轻激素带来的副作用效果明显，并提高机体免疫力，增强患者体质。
4结语
AIPC具有难治性，进展快、预期疗效差、生存期短、患者生活质量低下等特点，因此备受国内外的关注，中医通过单药提取物、复方，结合中医的辨证论治对此疾病有了一定的认识和了解，但是其在证治分型方面还需要加强，以更好的指导临床。中西医结合可以减轻内分泌及放化疗的毒副作用，提高患者的生活质量，显示了中西医结合在治疗AIPC方面的较好前景，是我们未来努力的方向。
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（收稿日期：2014-06-30）
中图分类号：R737文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0091-03
在欧美国家中，前列腺癌发病率已超过肺癌列居第一位，在我国，随着人口老龄化检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素，发病率呈上升趋势，在全球范围内，前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率的第2位，仅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期阶段是雄激素依赖的，但是经过12～18个月其对雄激素产生耐药，逐渐进展为AIPC，病情不断恶化，成为临床治疗的难点。下面就目前的中医及中西医结合治疗做一综述。
1中医治疗
肿瘤细胞的两大特征是细胞周期异常和细胞转移，细胞周期异常与肿瘤细胞的增殖有关[2]，细胞转移则与肿瘤细胞的种植、迁移和远处转移有关。近年来在针对AIPC这一难治性疾病时，中医在单药提取物及中药复方两个方面的研究较多。通过多方面研究发现中药在阻滞AIPC肿瘤细胞周期和抑制细胞转移方面发挥了一定的优势。
11单药提取物
111薄荷醇TRPM8可以编码一种Ca+通道蛋白，薄荷醇是TRPM8的特异性激动剂。在实验中薄荷醇可以通过刺激TRPM8高表达而促进细胞内Ca+内流，使Ca+稳态紊乱，从而减少AIPC细胞DU-145的数量[3]。王永志等[4]也发现薄荷醇可以将AIPC细胞DU-145周期阻滞于G0/G1期，并且抑制DU-145细胞的迁移。
112盐酸川芎嗪PC-3细胞株是AIPC转移灶的细胞，而盐酸川芎嗪可以通过对PC-3细胞株的干预而达到治疗肿瘤的目的。大量的研究表明肿瘤细胞在进入血液后会激活血液的凝血机制，导致肿瘤癌栓形成，进一步诱导血液高凝[5]。王生等[6]用实验阐述了川芎嗪通过干预引起肿瘤细胞高凝状态的因子，而改善肿瘤介导的高凝状态。另外也有研究发现当盐酸川芎嗪作用48 h时，PC-3细胞的IC50是25 mg/mL，当作用72h时，PC-3细胞的IC50是2 mg/mL，这就说明盐酸川芎嗪治疗AIPC的机制是能有效的直接抑制PC-3细胞的增殖，增加其凋亡，且具有明显的时间和剂量依赖性。本研究还发现用盐酸川芎嗪处理PC-3细胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明显下降，这说明P13k/Akt信号通路参与AIPC发生发展的调控，因此盐酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性，从而下调其下游信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的[7]。
113苦参碱B淋巴细胞瘤-2基因简称Bcl-2，是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一[8]，Bc1-2蛋白和Bax蛋白均属于Bc1-2家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关[9]，Bcl-2可以通过抑制细胞凋亡，延长细胞生存期参与肿瘤的发生和发展[10～11]。caspase3是参与细胞凋亡的蛋白酶[12]通过对AIPC的病因机制分析发现在AIPC细胞株中Bcl-2的表达是降低的[13]，Bcl-2低表达引起细胞凋亡减少，所以导致AIPC的发生。通过研究苦参碱可以上调caspase3的表达，使Bax的表达增加，Bc1-2的表达下降，从而抑制AIPC细胞株PC-3细胞的增殖，减慢了肿瘤的增长速度，实验数据显示这种调控与苦参碱的浓度相关[14]。
114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的，其不但是抗疟新药，在体内外也具有一定的抗肿瘤功效，且对人体具有相对较低的毒性[15～16]。双青蒿素（DHA）较青蒿素具有更强的抗肿瘤活性[17]，通过实验发现青蒿素可以下调Bcl-2的表达，提高Bax的表达，将PC-3细胞阻滞于G1/S期，然后再诱导其凋亡，通过这两种途径延缓疾病的进展[18]。双青蒿素（DHA）也可以诱导AIPC细胞PC-3的凋亡，且具有时间和剂量依赖性[19]。DHA诱导细胞凋亡的机制亦是改变凋亡相关蛋白（如：Bax表达增加，Bcl-2、VEGF表达下降）来促进PC-3细胞凋亡，且发现其诱导细胞凋亡的最显著浓度为200μmol/L[20]。另外也有研究发现mTOR在前列腺的生长和分化中起着重要作用，当mTOR被阻断时则前列腺不能正常的发育和分化，而是异形分化和增殖，最终导致肿瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表达是下降的[22]，因此上调mTOR的表达可以延缓疾病的进展成为研究的焦点。耿云震等[23]通过实验证明双青蒿素可以上调并激活AIPC细胞C4-2B中的mTOR，促使其核异位，从而抑制AIPC肿瘤细胞的生长并降低其分化。通过上述研究表明青蒿素不但在抗疟方面有明显的疗效，在治疗肿瘤疾病上也具有一定的发展前景。
145补骨脂定研究发现通过抑制PI3K/Akt信号通路可以抑制Bcl-2的上调[24]，而抑制NF-κB可以下调Bcl-2的表达，这两种途径都可以使Bcl-2蛋白低表达。Ranga等在几年前就提出自本草植物补骨脂中提取的补骨脂定在治疗AIPC方面有一定的疗效[25]，而Kumar等通过实验证实补骨脂定可以通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路，协同诱导AIPC细胞PC-3和DU-145的凋亡[26]，因此补骨脂定的多途径诱导细胞凋亡在治疗AIPC方面有很广阔的发展空间。
中药提取物成为目前中医药发展的一个趋势，是通过对中药的成分分析，将其有效成分提取出来应用到临床或实验中，其治疗疾病的机理是针对特定的生物途径具有促进或者抑制作用，从而减轻或者延缓疾病的进展。
12中药复方当前列腺癌发展到AIPC已属晚期，根据中医理论不难得出“病久必虚”，毒邪进一步侵袭，久之动摇人体先天和后天之本，发展为脾肾阴阳两虚，虚则气血运行失司，痰浊、气滞、血瘀趁机投隙，故本病的病机特点为本虚标实，虚实夹杂[27]。黄剑华等[28]通过实验研究发现中药复方含药血清对AIPC细胞系PC-3具有明显的抑制作用，实验中用了3组复方中药，第1组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术；第2组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺；第3组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺、党参、白术、云苓、生黄芪、甘草。通过对实验数据的分析，第1组的疗效优于第2组，第3组的疗效与空白对照组无明显的差别。结论是，中药复方一和中药复方二在体外有显著的抑制AIPC细胞PC-3增殖和诱导PC-3细胞凋亡的作用，而中药复方三则无明显的抑制和诱导凋亡作用。这就体现了中医辨证论治的重要性，要根据所辨的证去指导临床用药，本实验中药复方三加入了益气健脾药，但是所接受实验的小鼠都是健康的，不存在脾气亏虚的因素，所以在临床应用中药时要因人而异，有针对性。杨卲波等[29]应用菊藻丸含药血清来探讨其对AIPC细胞PC-3的影响，具体药物为野菊花、海藻、马钱子、山豆根、黄柏、黄连、莪术等，通过实验发现，高、中剂量的含药血清可抑制PC-3的生长，且随着时间的延长其作用机制也会增强，低剂量的含药血清抑制作用不明显，结果表明菊藻丸对PC-3细胞具有一定的抑制作用，且存在量效和时效关系。通过对菊藻丸的药理研究[30]发现，菊藻丸具有一定的细胞毒性，其通过提高或保护机体NK细胞活性而发挥抗肿瘤作用。郭文贤[31]通过对川龙抑癌汤的研究发现，其在治疗正气亏虚，瘀毒阻络型AIPC方面疗效显著，评价标准为：血PSA值在治疗前后的改变。川龙抑癌汤组成：川芎3 g，地龙15 g，莪术15 g，红花10 g，灵芝孢子10 g（冲服），三七末3 g（冲服），大青叶10 g，服法：水煎服150 mL，早晚分服，疗程为3个月，在服药期间停用其他相关药物。纳入本实验的患者有20例，经过3个月的治疗，14例患者PSA值明显下降，由治疗前的（4916±3015）降低到治疗后的（1814±134）；6例患者无明显改变，因此治疗的总有效率为70%，表明川龙抑癌汤对正气亏虚、瘀毒阻络型雄激素非依赖性前列腺癌有明显的疗效，能够抑制其疾病进程。 王树声等[32]认为AIPC是正气受损，毒邪扩散，导致患者膏肓，出现（脾肾）阴阳两虚的证候为主。因此治疗以健脾补肾，扶正抑瘤为主，具体处方：黄芪20 g，太子参20 g，黄精15 g，巴戟 15 g，龟板 15 g，半枝莲 15 g，泽兰 10 g，枸杞子10 g，灸甘草5 g，陈皮5 g，在此中药汤剂基础上辅以参芪扶正液静滴。经治疗患者与疗前相比PSA水平、VAS疼痛评分都有明显的改善。
3中西医结合治疗
中西医结合治疗是目前医学界的一个发展趋势，尤其对于慢性难治性疾病，中医在辨证调理的基础上，可以减少西医的毒副作用，两者结合往往会收到良好的治疗效果。
本实验研究的是AIPC患者在标准西医治疗的基础上加用前列消癥汤治疗[33]。西医方法为药物去势治疗、抗雄激素治疗、双磷酸盐（针对骨转移），中医具体药物为生薏苡仁40 g，炙黄芪15 g，黄精15 g，白花蛇舌草15 g，土贝母15 g，莪术10 g，猪苓10 g。经过3个月治疗后，西医治疗组证候评分由（171+26）下降至（161+28）；在中西医治疗组由（173±26）下降至（141±22）。结果表明中西医结合组疗效优于西医组，使患者的总体状况得到了改善，潜在地改善着疾病的转归。
AIPC患者都会存在一系列的激素及放化疗毒副反应，而中医却可以减轻这种毒副反应，提高患者生活质量，实验[34]中用的是抗癌基本方，由生黄芪、巴戟天补益正气，枸杞子、制何首乌、白芍、熟地以滋阴降火，七叶一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黄、黄柏、知母、土茯苓等解毒散结为主，综合全方可缓解患者症状，减轻药物毒副作用，特别是减轻激素带来的副作用效果明显，并提高机体免疫力，增强患者体质。
4结语
AIPC具有难治性，进展快、预期疗效差、生存期短、患者生活质量低下等特点，因此备受国内外的关注，中医通过单药提取物、复方，结合中医的辨证论治对此疾病有了一定的认识和了解，但是其在证治分型方面还需要加强，以更好的指导临床。中西医结合可以减轻内分泌及放化疗的毒副作用，提高患者的生活质量，显示了中西医结合在治疗AIPC方面的较好前景，是我们未来努力的方向。
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（收稿日期：2014-06-30）