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摘 要：目前，化疗已成为临床上治疗原发性和继发性结直肠恶性肿瘤的重要手段之一。据统计，现有约70%的消化道肿瘤患者需要接受化疗，以提高生存率、改善预后以及降低复发率。但化疗导致的肝功能异常可以导致治疗的延迟、影响其他肿瘤治疗手段甚至导致死亡。近年来，有些学者专家从基因层面深究结直肠癌化疗后肝功能异常的内在原因，为其潜在机制的研究提供了崭新的见解。临床治疗多按照病患的本身详细情况制定相应的防治计划。现对造成结直肠癌化疗后肝功能异常的重要危险因素及与其相关的防治研究进展状况做一综述。
关键词：化疗后肝功能异常;机制;危险因素
1.引言
药物性肝功能异常（drug- induced liver injury，DILI）通常是指在人体接受的化学药品、生物制剂、中药制剂、各种保健产品、药物辅料以及上述相关成分后，其在体内的各种代谢产物成分所介导的肝功能异常[1]。临床表现可以为各种急慢性肝病。危害轻微者可以只表现为乏力、轻微消化道症状如食欲减退、纳差等，在停止使用药物后一段时间内可自行恢复缓解;危害较重者则可以发展为更严重的肝脏疾病[2]。结直肠癌化疗后肝功能异常是指结直肠癌患者接受常规化疗后引起的肝脏功能异常，属DILI的范畴[3]。新辅助化疗（是指在实施其他肿瘤治疗方法之前就对病患进行系统性化疗，它可能减少原发肿瘤或转移，缩小肿瘤病灶大小，提高肿瘤的可切除性及切除率，降低复发的概率）造成的肝功能异常还有可能增加患者围术期疾病发作或者死亡的风险。
2. DILI的发病机制
2.1 药物源性肝损害
大多数药物的代谢是通过细胞色素P450的在肝内完成的。通常是由谷胱甘肽（GSH）来结合代谢过程中产生的各种活性代谢产物如电子基团、自由基等进行解毒处理。然而，超负荷地使用药物，产生了大量的有毒有害的代谢物、同时也使得GSH过度消耗，中毒性肝细胞坏死在以上因素综合作用下一触即发。依据肝脏损害的不同途径，DILI可以分为直接性和间接性。造成肝脏直接损伤的机制被归纳为肝脏代谢药物的产物引起肝脏的损伤，导致细胞内钙稳态被打破、细胞膜脂质过氧化、细胞膜完整性丧失等。造成肝脏直接性損伤的药物很大一部分为原发血浆毒性，它还可以引起肝脏以外的其他脏器功能异常。
2.2免疫反应介导的肝损害
许多临床观察表明，一些人使用化学物质或药物可以刺激免疫反应，特别是把肝脏作为靶器官。由于细胞内保护缺失、损伤通路被激活并达到了肝细胞死亡的阈值，肝细胞的死亡便因此开始。此外，一些由细胞外因素决定的先天免疫反应也可以引起相同或相反的效果。在此机制中，起决定性作用的是自然杀伤和自然杀伤T（NK/NKT）细胞的活化和浸润。
2.3 炎症作用致肝损害动物研究
炎症应激增加了肝脏对包括药物在内的多种外源性因子的敏感性。炎症作用致肝损害表现在它可以增加肝窦内蛋白的沉积、导致机体氧供应不足、使得纤溶酶激活抑制剂1表达、诱导趋化因子的表达。
3. 危险因素
3.1患者因素
3.1.1 非老年患者
抛开某些特定药物造成肝脏功能异常与年龄呈正相关的研究。针对结直肠癌主要化疗药物5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康在老年和非老年患者中的药物代谢动力学差异未见报道。在临床上，由于综合考虑老年患者本身耐受力，他们在接受抗肿瘤药物治疗时往往给予了减量处理，或者是缩短了化疗周期;而中青年患者在接受化疗时给予的药量及治疗周期都相对较足，反而更倾向于发生化疗后肝功能异常。
3.1.2 肝脏状况
对于一些肝脏功能本身不健全不能代谢和排泄药物的患者，化疗药物做成的损害无疑是雪上加霜。有研究表明，肝炎病毒可以在某些药物的作用下更易于激活，进而介导肝功能的异常。
3.2治疗因素
3.2.1治疗时间
有些研究表明，连续化疗6周期以上可显著增加化疗后肝功能异常的风险。但也有研究对此给出否定看法。
3.2.2 治疗类型
研究发现化疗后肝功能异常更倾向于发生在术后行辅助化疗以及进行一线化疗的患者身上。因为大多数进行术后辅助化疗和一线化疗的病人需要大于6个连续的治疗周期，而新辅助化疗周期多数比6个少。这个发现与接受长周期治疗的病人肝功能异常发生率高的形势相吻合。并且某些化疗药物原本的毒性作用会造成肝功能直接或间接的异常。
4.目前临床防治原则
依据《肿瘤药物相关性肝功能异常防治专家共识（2014）》。目前，临床上针对结直肠癌化疗后肝功能异常的主要防治原则为：（1）一旦明确诊断，应本着立即暂停使用可疑化疗药物和可能导致肝功能异常的合并药物的原则。对于不能停药的轻度患者，则应在严格监控下缓慢减少可疑药物的使用剂量。（2）可以使用的护肝药物包括消炎、抗氧化、解毒等。（3）注重基础肝病的治疗。（4）养成良生活方式，注重合理饮食、戒烟戒酒、保持身材、适量活动等。（5）对于治疗效果不明显或已有肝功能衰竭患者，需及时转诊相关专科，需要时合理使用糖皮质激素及有条件时进行人工肝支持、肝移植治疗。（6）对于存在肝脏基础疾病的患者，有曾经接受化疗后出现肝功能异常的病史。有明显肝毒性或高剂量抗肿瘤药物的患者可适当使用保肝药物预防DILI。
5.基因水平研究进行防治
随着肿瘤基因相关科学领域的交融、转化，肿瘤患者个体化差异正逐渐被了解，从而使特异性靶点检测和靶向治疗在肿瘤治疗方面有所突破。通过基因检测可指导制定治疗计划。近年来，通过检测癌特异性基因mRNA表达情况，可反映患者对化疗药物的敏感性和降低不良反应风险，以实现结直肠癌化疗用药的个体化方案，提高疗效，降低不良反应发生率。研究结果表明，在检测切除修复交叉互补基因1（ERCC1）水平、胸腺嘧啶合成酶（TS）mRNA的翻译情况及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因多态性后进行综合分析，并根据检测结果制定化疗方案，可以降低后期发生肝功能异常的概率，这将为进展期结直肠癌患者在临床个体化化疗上的福音。
6.结论
如今，随着肿瘤患者长期生存率的逐年提高，化疗带来的副反应问题越来越突出，癌症患者的生活质量每况愈下。肝功能异常作为疾病治疗中的必须高度重视的问题与患者预期紧密相关;世界卫生组织（WHO）指出，DILI 现已经位居造成致死性肝病病因的第5位。近几年，随着学者们对此的不断探索，在基因水平对其进行检测并进一步处理变得越来越可观，将来有望实现个体化用药方案，延长患者生存时间，提高生存质量，使个体化化疗方案为进展期结直肠癌患者谋的福利，降低结直肠癌化疗后肝功能异常的发生率。进一步讨论DILI患者的特异性生物指标在临床中的应用很有必要，为以后研制出更有防治肝损伤奠定基础。
参考文献
[1] 于乐成，茅益民，陈成伟. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志，2015（11）：1752-1769.
[2] 陈喆，贾贝，乔涌起，et al. 结直肠癌患者化疗后肝功能异常的分析[J]. 临床药物治疗杂志，2015，13（1）：53-57.
[3] 李建生，刘蔚. 药物性肝病发病机制及分类[J]. 中国实用内科杂志，2008，28（3）：215-217.
关键词：化疗后肝功能异常;机制;危险因素
1.引言
药物性肝功能异常（drug- induced liver injury，DILI）通常是指在人体接受的化学药品、生物制剂、中药制剂、各种保健产品、药物辅料以及上述相关成分后，其在体内的各种代谢产物成分所介导的肝功能异常[1]。临床表现可以为各种急慢性肝病。危害轻微者可以只表现为乏力、轻微消化道症状如食欲减退、纳差等，在停止使用药物后一段时间内可自行恢复缓解;危害较重者则可以发展为更严重的肝脏疾病[2]。结直肠癌化疗后肝功能异常是指结直肠癌患者接受常规化疗后引起的肝脏功能异常，属DILI的范畴[3]。新辅助化疗（是指在实施其他肿瘤治疗方法之前就对病患进行系统性化疗，它可能减少原发肿瘤或转移，缩小肿瘤病灶大小，提高肿瘤的可切除性及切除率，降低复发的概率）造成的肝功能异常还有可能增加患者围术期疾病发作或者死亡的风险。
2. DILI的发病机制
2.1 药物源性肝损害
大多数药物的代谢是通过细胞色素P450的在肝内完成的。通常是由谷胱甘肽（GSH）来结合代谢过程中产生的各种活性代谢产物如电子基团、自由基等进行解毒处理。然而，超负荷地使用药物，产生了大量的有毒有害的代谢物、同时也使得GSH过度消耗，中毒性肝细胞坏死在以上因素综合作用下一触即发。依据肝脏损害的不同途径，DILI可以分为直接性和间接性。造成肝脏直接损伤的机制被归纳为肝脏代谢药物的产物引起肝脏的损伤，导致细胞内钙稳态被打破、细胞膜脂质过氧化、细胞膜完整性丧失等。造成肝脏直接性損伤的药物很大一部分为原发血浆毒性，它还可以引起肝脏以外的其他脏器功能异常。
2.2免疫反应介导的肝损害
许多临床观察表明，一些人使用化学物质或药物可以刺激免疫反应，特别是把肝脏作为靶器官。由于细胞内保护缺失、损伤通路被激活并达到了肝细胞死亡的阈值，肝细胞的死亡便因此开始。此外，一些由细胞外因素决定的先天免疫反应也可以引起相同或相反的效果。在此机制中，起决定性作用的是自然杀伤和自然杀伤T（NK/NKT）细胞的活化和浸润。
2.3 炎症作用致肝损害动物研究
炎症应激增加了肝脏对包括药物在内的多种外源性因子的敏感性。炎症作用致肝损害表现在它可以增加肝窦内蛋白的沉积、导致机体氧供应不足、使得纤溶酶激活抑制剂1表达、诱导趋化因子的表达。
3. 危险因素
3.1患者因素
3.1.1 非老年患者
抛开某些特定药物造成肝脏功能异常与年龄呈正相关的研究。针对结直肠癌主要化疗药物5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康在老年和非老年患者中的药物代谢动力学差异未见报道。在临床上，由于综合考虑老年患者本身耐受力，他们在接受抗肿瘤药物治疗时往往给予了减量处理，或者是缩短了化疗周期;而中青年患者在接受化疗时给予的药量及治疗周期都相对较足，反而更倾向于发生化疗后肝功能异常。
3.1.2 肝脏状况
对于一些肝脏功能本身不健全不能代谢和排泄药物的患者，化疗药物做成的损害无疑是雪上加霜。有研究表明，肝炎病毒可以在某些药物的作用下更易于激活，进而介导肝功能的异常。
3.2治疗因素
3.2.1治疗时间
有些研究表明，连续化疗6周期以上可显著增加化疗后肝功能异常的风险。但也有研究对此给出否定看法。
3.2.2 治疗类型
研究发现化疗后肝功能异常更倾向于发生在术后行辅助化疗以及进行一线化疗的患者身上。因为大多数进行术后辅助化疗和一线化疗的病人需要大于6个连续的治疗周期，而新辅助化疗周期多数比6个少。这个发现与接受长周期治疗的病人肝功能异常发生率高的形势相吻合。并且某些化疗药物原本的毒性作用会造成肝功能直接或间接的异常。
4.目前临床防治原则
依据《肿瘤药物相关性肝功能异常防治专家共识（2014）》。目前，临床上针对结直肠癌化疗后肝功能异常的主要防治原则为：（1）一旦明确诊断，应本着立即暂停使用可疑化疗药物和可能导致肝功能异常的合并药物的原则。对于不能停药的轻度患者，则应在严格监控下缓慢减少可疑药物的使用剂量。（2）可以使用的护肝药物包括消炎、抗氧化、解毒等。（3）注重基础肝病的治疗。（4）养成良生活方式，注重合理饮食、戒烟戒酒、保持身材、适量活动等。（5）对于治疗效果不明显或已有肝功能衰竭患者，需及时转诊相关专科，需要时合理使用糖皮质激素及有条件时进行人工肝支持、肝移植治疗。（6）对于存在肝脏基础疾病的患者，有曾经接受化疗后出现肝功能异常的病史。有明显肝毒性或高剂量抗肿瘤药物的患者可适当使用保肝药物预防DILI。
5.基因水平研究进行防治
随着肿瘤基因相关科学领域的交融、转化，肿瘤患者个体化差异正逐渐被了解，从而使特异性靶点检测和靶向治疗在肿瘤治疗方面有所突破。通过基因检测可指导制定治疗计划。近年来，通过检测癌特异性基因mRNA表达情况，可反映患者对化疗药物的敏感性和降低不良反应风险，以实现结直肠癌化疗用药的个体化方案，提高疗效，降低不良反应发生率。研究结果表明，在检测切除修复交叉互补基因1（ERCC1）水平、胸腺嘧啶合成酶（TS）mRNA的翻译情况及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因多态性后进行综合分析，并根据检测结果制定化疗方案，可以降低后期发生肝功能异常的概率，这将为进展期结直肠癌患者在临床个体化化疗上的福音。
6.结论
如今，随着肿瘤患者长期生存率的逐年提高，化疗带来的副反应问题越来越突出，癌症患者的生活质量每况愈下。肝功能异常作为疾病治疗中的必须高度重视的问题与患者预期紧密相关;世界卫生组织（WHO）指出，DILI 现已经位居造成致死性肝病病因的第5位。近几年，随着学者们对此的不断探索，在基因水平对其进行检测并进一步处理变得越来越可观，将来有望实现个体化用药方案，延长患者生存时间，提高生存质量，使个体化化疗方案为进展期结直肠癌患者谋的福利，降低结直肠癌化疗后肝功能异常的发生率。进一步讨论DILI患者的特异性生物指标在临床中的应用很有必要，为以后研制出更有防治肝损伤奠定基础。
参考文献
[1] 于乐成，茅益民，陈成伟. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志，2015（11）：1752-1769.
[2] 陈喆，贾贝，乔涌起，et al. 结直肠癌患者化疗后肝功能异常的分析[J]. 临床药物治疗杂志，2015，13（1）：53-57.
[3] 李建生，刘蔚. 药物性肝病发病机制及分类[J]. 中国实用内科杂志，2008，28（3）：215-217.