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摘 要 人参皂苷是人参的有效提取物之一，本文主要对近年来人参皂苷在脑缺血保护方面的药理活性研究进展及其可能的作用机制进行综述。
关键词 人参皂苷 脑缺血 药理活性
中图分类号：R743.3； R285.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）03-0069-04
ABSTRACT Ginsenoside is one of the effective extracts of ginseng. In this paper， the recent research progress in pharmacologic activities of ginsenoside against the protection of cerebral ischemia and the possible mechanism are discussed so as to provide a theoretical basis for the further study of ginsenoside.
KEY WORDS ginsenoside； cerebral ischemia； pharmacologic activity
中药人参是五加科人参，属植物人参的干燥根。经中医临床验证表明人参的主要功效包括有补脾益肺、大补元气、生津安神益智等。经常被用于治疗体虚欲脱、脾虚食少、惊悸失眠、心力衰竭等临床病变，被称作“百药之王”。现代研究表明，人参中含有人参皂苷、人参多糖、蛋白质、多肽、氨基酸等多种化学成分，其中人参皂苷为主要药效成分[1]。多年来学者对人参皂苷及其单体药理作用的研究正在不断地深入，它对脑缺血保护作用受到广泛的关注。现将有关进展进行综述，为深入研究与开发利用人参皂苷提供参考。
抗神经细胞的凋亡
缺血性或缺血再灌注性脑损伤时神经细胞凋亡和坏死并存，凋亡主要位于半暗区，坏死发生于缺血中心区，抑制半暗区向缺血中心区的发展是缺血性脑血管病治疗的关键，即抑制神经细胞凋亡的发生有利于缺血性脑血管病的治疗[2]。
有研究表明NO在大鼠脑缺血再灌注损伤中有两种作用，其在微循环保护及受损后微循环重建中起积极作用，但在神经细胞的损伤中起很大的破坏作用，在脑缺血期间及再灌注早期，兴奋性氨基酸大量释放，导致依赖于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的Ca2+通道过度激活，加上其他原因引起Ca2+大量内流，进而激活依赖于Ca2+钙调蛋白的NO合成酶，合成过量的NO，导致脑部易受损区域神经元的坏死[3]。朱陵群等[4]研究发现，人参皂苷Rg1通过抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），从而减少NO的产生，最终拮抗海马神经细胞的凋亡。邹晓莉等[5]认为人参皂苷Rg1对大鼠局灶性脑缺血具有保护作用，其可能通过下调脑组织iNOS（诱导型一氧化氮合酶）、上调eNOS（内皮细胞型一氧化氮合酶）的表达发挥作用。
凋亡相关因子如半胱天冬酶3（caspase-3）和9（caspase-9）磷酸化，可促进脑缺血神经细胞凋亡[6]。因此选用caspase-3抑制剂，可减少脑缺血再灌注（cerebral ischemia reperfusion，CIR）后神经元的凋亡，刘霞等[7]认为人参皂苷Rg1可能通过抑制caspase-3的表达而产生抗细胞凋亡的脑保护作用，且具有剂量依赖性，高剂量效果好。樊兴娟等[8]实验结果表明20 mg/kg剂量的人参皂苷单体Rb1、Rb3、Rg1，可不同程度地抑制促凋亡蛋白-活化的caspase-3，从而发挥对大脑中动脉栓塞（MCAO）后再灌注的大鼠脑组织的神经保护作用。其中以Rb3作用最为明显。
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路影响着细胞凋亡，其中c-jun N末端激酶（JNK）激活导致神经细胞凋亡，而细胞外信号调节蛋白激酶1-2（extra-cellular regulated protein kinase 1-2，ERK l-2）激活主要促使细胞存活、抑制细胞凋亡[9]。ERK 1-2和JNK是MAPK家族的重要成员，与细胞凋亡有密切关系[10-11]。王巧云等[12]建立脑神经细胞缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）大鼠模型，证明人参皂苷Rg1能够剂量依赖性地下调p-JNK的水平、上调p-ERK的水平从而降低神经细胞凋亡率。
自由基脂质过氧化
氧化应激损伤在脑缺血再灌注损伤中具有重要的意义[13]。脑缺血时自由基的产生与Ca2+超载互为因果：脑缺血产生的自由基促进Ca2+内流乃至超载，Ca2+激活蛋白水解酶使黄嘌吟脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，同时促进ATP的降解而生成大量次黄嘌呤，在这个过程中又可以产生大量自由基。因此通过抑制Ca2+超载，抗脂质过氧化，保护线粒体膜结构与功能的完整性，从而改善脑能量代谢，是抗缺血性脑损伤的作用机制之一[14]。Liu等[15]对390例急性缺血性中风患者进行了随机，双盲，多中心试验，以便进一步研究人参皂苷的有效性，试验证明，人参皂甙抗缺血性脑损伤是通过拮抗Ca2+通道上的受体，抑制Ca2+超载，发挥抗脂质过氧化作用，从而保护线粒体的完整性，而不是影响Ca2+通道的电压依赖性而发挥作用。胡瑜等[16]通过测定SOD（超氧化物歧化酶）活性和丙二醛含量来观察了人参皂苷Rb3对线粒体自由基氧化损伤的影响，发现人参皂苷Rb3能明显降低脑缺血大鼠脑线粒体丙二醛含量、升高SOD活性，表明它对线粒体损伤的保护作用与其改善线粒体氧化还原水平、抗脂质过氧化有关。但是它是通过抑制Ca2+超载还是通过清除自由基来发挥其改善脑线粒体能量代谢作用尚需要进一步研究。
吴艳萍等[17]通过观察H2O2作为自由基的供体引发脂质过氧化过程，在离体条件下加入人参总皂甙，通过LDL（乳酸脱氢酶）和MTT值的检测，观察人参总皂甙对外源性自由基损伤的保护作用。人参总皂甙能明显降低外源性自由基对神经元损伤程度并提高神经元的存活率，其机理可能与抑制氧自由基引起的脂质过氧化，提高细胞存活率，减少细胞膜损伤有关。 促进神经干细胞的分化
巢蛋白（neuroepithelial stem protein，nestin）是一种中间丝蛋白，在未分化的中枢神经系统中表达，是胚胎神经干细胞的特异性标志抗原，海马内nestin阳性胶质细胞在全脑缺血后高表达，它是脑缺血后胶质细胞增生的重要敏感性分子标志物之一[18]。崔荣太等[19]通过对nestin阳性检测，发现在神经干细胞（neural stem cells，NSC）分化期，人参皂甙Rg1使表达nestin抗原的细胞数明显减少，同时表达神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），及胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）和半乳糖苷酶（galactosidase，GalC）的阳性细胞数量显著增多。说明人参皂苷Rg1能够促进大脑皮质NSC的分化。但有关人参皂苷Rg1促进NSC分化的机制尚不完全清楚，可能与其增加DNA合成和促进有丝分裂的作用有关。而石永江等[20]通过观察人参皂苷Rg1和Rb1对大鼠室管膜前下区神经干细胞（sVZa NSCs）谷氨酸兴奋毒性的保护作用，证明其机制可能与STAT3表达增加有关。余录等[21]的研究更进一步发现，脑缺血后JAK2/STAT3信号通路异常激活导致神经元凋亡的发生，而IL-6、活性氧是选择性激活JAK2/STAT1、STAT3的细胞因子。人参皂甙Rb1正是通过抑制炎性细胞因子介导的JAK2/STAT3信号途径保护脑缺血再灌注损伤。
减轻兴奋性氨基酸的神经毒性作用
谷氨酸是通过受体发挥作用的一种兴奋性神经递质，过量的谷氨酸有神经性兴奋毒作用[22]。目前认为缺血性脑损伤中谷氨酸毒性发生的机制主要是因为脑缺血时ATP合成不足导致谷氨酸的再摄取发生障碍，缺血区周围谷氨酸大量积聚，刺激谷氨酸相关受体，导致Na+、Ca2+内流，引起细胞急性渗透性肿胀，并造成细胞内钙超载，导致一系列病理反应，最终引起神经元损伤[23]。暴露于高浓度谷氨酸情况下，胱氨酸摄取被抑制，致使胞内抗氧化物质合成减少，自由基增加并攻击脂质，使脂质发生过氧化，其过氧化终产物丙二醛积聚，抗氧化产物SOD减少，导致细胞死亡[24]。沈洪妹等[25]利用原代培养的海马神经细胞，发现人参皂苷Rb3对谷氨酸所导致的细胞活力的下降、细胞膜通透性的增加具有保护作用。从而证明人参皂苷Rb3抗脑缺血缺氧作用可通过抵抗谷氨酸的神经兴奋毒性来实现。薛箭飞等[26]认为人参皂苷作用于中枢神经系统的主要途径之一是通过调节神经递质释放而完成的，而突触蛋白磷酸化对神经递质的释放起关键作用。作者实验首先证明了人参皂苷Rb1促进递质释放的机制与其上调突触蛋白磷酸化水平有关，而用蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）抑制剂H89对细胞进行预处理、阻断PKA的活性后这种上调作用被抑制，由此表明人参皂苷调控递质释放的机制很可能是通过PKA途径而完成。而人参皂苷Rg1尽管能调控递质释放，但用细胞免疫荧光染色和Western blotting分析方法均证明人参皂苷无法诱导突触蛋白磷酸化，表明人参皂苷Rg1调控递质释放则可能与PKA途径及突触蛋白磷酸化水平无关。这种差异可能与两者化学结构的不同有关。
综上所述，人参皂苷能够通过抗神经细胞的凋亡，抗自由基脂质过氧化，促进神经干细胞的分化，减轻兴奋性氨基酸的神经毒性作用，改善缺血损伤部位的细胞微环境，对缺血性脑损伤产生保护作用，为缺血后脑组织的恢复提供有利条件，是一种极具前景的治疗缺血性脑病药物。如今，人参的有效化学成分及作用机制还在不断的探索中，随着人们不断的发掘，人参药理作用从以前的水煎液药理作用转变为现在的单体成分药理作用，人参有效成分的各种单体制剂将不断研制出来，这必将推动中药走向世界市场，并将展现更加广阔的前景。
参考文献
杨武韬. 人参的化学成分和药理研究进展[J]. 中国医药指南， 2014， 12（3）： 33-34.
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王巧云， 刘凤， 吴峰阶， 等. 人参皂苷Rg1对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠海马p-ERK 1/2与p-J N K表达的影响[J]. 中国中西医结合杂志， 2013， 33（2）： 229-234.
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余录， 胡光强， 陈碧琼， 等. 人参皂苷Rb1对大鼠脑缺血再灌注JAK2/STAT3信号转导通路的影响[J]. 重庆医学， 2013， 42（17）： 1932-1934.
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（收稿日期：2014-10-08）
关键词 人参皂苷 脑缺血 药理活性
中图分类号：R743.3； R285.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）03-0069-04
ABSTRACT Ginsenoside is one of the effective extracts of ginseng. In this paper， the recent research progress in pharmacologic activities of ginsenoside against the protection of cerebral ischemia and the possible mechanism are discussed so as to provide a theoretical basis for the further study of ginsenoside.
KEY WORDS ginsenoside； cerebral ischemia； pharmacologic activity
中药人参是五加科人参，属植物人参的干燥根。经中医临床验证表明人参的主要功效包括有补脾益肺、大补元气、生津安神益智等。经常被用于治疗体虚欲脱、脾虚食少、惊悸失眠、心力衰竭等临床病变，被称作“百药之王”。现代研究表明，人参中含有人参皂苷、人参多糖、蛋白质、多肽、氨基酸等多种化学成分，其中人参皂苷为主要药效成分[1]。多年来学者对人参皂苷及其单体药理作用的研究正在不断地深入，它对脑缺血保护作用受到广泛的关注。现将有关进展进行综述，为深入研究与开发利用人参皂苷提供参考。
抗神经细胞的凋亡
缺血性或缺血再灌注性脑损伤时神经细胞凋亡和坏死并存，凋亡主要位于半暗区，坏死发生于缺血中心区，抑制半暗区向缺血中心区的发展是缺血性脑血管病治疗的关键，即抑制神经细胞凋亡的发生有利于缺血性脑血管病的治疗[2]。
有研究表明NO在大鼠脑缺血再灌注损伤中有两种作用，其在微循环保护及受损后微循环重建中起积极作用，但在神经细胞的损伤中起很大的破坏作用，在脑缺血期间及再灌注早期，兴奋性氨基酸大量释放，导致依赖于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的Ca2+通道过度激活，加上其他原因引起Ca2+大量内流，进而激活依赖于Ca2+钙调蛋白的NO合成酶，合成过量的NO，导致脑部易受损区域神经元的坏死[3]。朱陵群等[4]研究发现，人参皂苷Rg1通过抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），从而减少NO的产生，最终拮抗海马神经细胞的凋亡。邹晓莉等[5]认为人参皂苷Rg1对大鼠局灶性脑缺血具有保护作用，其可能通过下调脑组织iNOS（诱导型一氧化氮合酶）、上调eNOS（内皮细胞型一氧化氮合酶）的表达发挥作用。
凋亡相关因子如半胱天冬酶3（caspase-3）和9（caspase-9）磷酸化，可促进脑缺血神经细胞凋亡[6]。因此选用caspase-3抑制剂，可减少脑缺血再灌注（cerebral ischemia reperfusion，CIR）后神经元的凋亡，刘霞等[7]认为人参皂苷Rg1可能通过抑制caspase-3的表达而产生抗细胞凋亡的脑保护作用，且具有剂量依赖性，高剂量效果好。樊兴娟等[8]实验结果表明20 mg/kg剂量的人参皂苷单体Rb1、Rb3、Rg1，可不同程度地抑制促凋亡蛋白-活化的caspase-3，从而发挥对大脑中动脉栓塞（MCAO）后再灌注的大鼠脑组织的神经保护作用。其中以Rb3作用最为明显。
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路影响着细胞凋亡，其中c-jun N末端激酶（JNK）激活导致神经细胞凋亡，而细胞外信号调节蛋白激酶1-2（extra-cellular regulated protein kinase 1-2，ERK l-2）激活主要促使细胞存活、抑制细胞凋亡[9]。ERK 1-2和JNK是MAPK家族的重要成员，与细胞凋亡有密切关系[10-11]。王巧云等[12]建立脑神经细胞缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）大鼠模型，证明人参皂苷Rg1能够剂量依赖性地下调p-JNK的水平、上调p-ERK的水平从而降低神经细胞凋亡率。
自由基脂质过氧化
氧化应激损伤在脑缺血再灌注损伤中具有重要的意义[13]。脑缺血时自由基的产生与Ca2+超载互为因果：脑缺血产生的自由基促进Ca2+内流乃至超载，Ca2+激活蛋白水解酶使黄嘌吟脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，同时促进ATP的降解而生成大量次黄嘌呤，在这个过程中又可以产生大量自由基。因此通过抑制Ca2+超载，抗脂质过氧化，保护线粒体膜结构与功能的完整性，从而改善脑能量代谢，是抗缺血性脑损伤的作用机制之一[14]。Liu等[15]对390例急性缺血性中风患者进行了随机，双盲，多中心试验，以便进一步研究人参皂苷的有效性，试验证明，人参皂甙抗缺血性脑损伤是通过拮抗Ca2+通道上的受体，抑制Ca2+超载，发挥抗脂质过氧化作用，从而保护线粒体的完整性，而不是影响Ca2+通道的电压依赖性而发挥作用。胡瑜等[16]通过测定SOD（超氧化物歧化酶）活性和丙二醛含量来观察了人参皂苷Rb3对线粒体自由基氧化损伤的影响，发现人参皂苷Rb3能明显降低脑缺血大鼠脑线粒体丙二醛含量、升高SOD活性，表明它对线粒体损伤的保护作用与其改善线粒体氧化还原水平、抗脂质过氧化有关。但是它是通过抑制Ca2+超载还是通过清除自由基来发挥其改善脑线粒体能量代谢作用尚需要进一步研究。
吴艳萍等[17]通过观察H2O2作为自由基的供体引发脂质过氧化过程，在离体条件下加入人参总皂甙，通过LDL（乳酸脱氢酶）和MTT值的检测，观察人参总皂甙对外源性自由基损伤的保护作用。人参总皂甙能明显降低外源性自由基对神经元损伤程度并提高神经元的存活率，其机理可能与抑制氧自由基引起的脂质过氧化，提高细胞存活率，减少细胞膜损伤有关。 促进神经干细胞的分化
巢蛋白（neuroepithelial stem protein，nestin）是一种中间丝蛋白，在未分化的中枢神经系统中表达，是胚胎神经干细胞的特异性标志抗原，海马内nestin阳性胶质细胞在全脑缺血后高表达，它是脑缺血后胶质细胞增生的重要敏感性分子标志物之一[18]。崔荣太等[19]通过对nestin阳性检测，发现在神经干细胞（neural stem cells，NSC）分化期，人参皂甙Rg1使表达nestin抗原的细胞数明显减少，同时表达神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），及胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）和半乳糖苷酶（galactosidase，GalC）的阳性细胞数量显著增多。说明人参皂苷Rg1能够促进大脑皮质NSC的分化。但有关人参皂苷Rg1促进NSC分化的机制尚不完全清楚，可能与其增加DNA合成和促进有丝分裂的作用有关。而石永江等[20]通过观察人参皂苷Rg1和Rb1对大鼠室管膜前下区神经干细胞（sVZa NSCs）谷氨酸兴奋毒性的保护作用，证明其机制可能与STAT3表达增加有关。余录等[21]的研究更进一步发现，脑缺血后JAK2/STAT3信号通路异常激活导致神经元凋亡的发生，而IL-6、活性氧是选择性激活JAK2/STAT1、STAT3的细胞因子。人参皂甙Rb1正是通过抑制炎性细胞因子介导的JAK2/STAT3信号途径保护脑缺血再灌注损伤。
减轻兴奋性氨基酸的神经毒性作用
谷氨酸是通过受体发挥作用的一种兴奋性神经递质，过量的谷氨酸有神经性兴奋毒作用[22]。目前认为缺血性脑损伤中谷氨酸毒性发生的机制主要是因为脑缺血时ATP合成不足导致谷氨酸的再摄取发生障碍，缺血区周围谷氨酸大量积聚，刺激谷氨酸相关受体，导致Na+、Ca2+内流，引起细胞急性渗透性肿胀，并造成细胞内钙超载，导致一系列病理反应，最终引起神经元损伤[23]。暴露于高浓度谷氨酸情况下，胱氨酸摄取被抑制，致使胞内抗氧化物质合成减少，自由基增加并攻击脂质，使脂质发生过氧化，其过氧化终产物丙二醛积聚，抗氧化产物SOD减少，导致细胞死亡[24]。沈洪妹等[25]利用原代培养的海马神经细胞，发现人参皂苷Rb3对谷氨酸所导致的细胞活力的下降、细胞膜通透性的增加具有保护作用。从而证明人参皂苷Rb3抗脑缺血缺氧作用可通过抵抗谷氨酸的神经兴奋毒性来实现。薛箭飞等[26]认为人参皂苷作用于中枢神经系统的主要途径之一是通过调节神经递质释放而完成的，而突触蛋白磷酸化对神经递质的释放起关键作用。作者实验首先证明了人参皂苷Rb1促进递质释放的机制与其上调突触蛋白磷酸化水平有关，而用蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）抑制剂H89对细胞进行预处理、阻断PKA的活性后这种上调作用被抑制，由此表明人参皂苷调控递质释放的机制很可能是通过PKA途径而完成。而人参皂苷Rg1尽管能调控递质释放，但用细胞免疫荧光染色和Western blotting分析方法均证明人参皂苷无法诱导突触蛋白磷酸化，表明人参皂苷Rg1调控递质释放则可能与PKA途径及突触蛋白磷酸化水平无关。这种差异可能与两者化学结构的不同有关。
综上所述，人参皂苷能够通过抗神经细胞的凋亡，抗自由基脂质过氧化，促进神经干细胞的分化，减轻兴奋性氨基酸的神经毒性作用，改善缺血损伤部位的细胞微环境，对缺血性脑损伤产生保护作用，为缺血后脑组织的恢复提供有利条件，是一种极具前景的治疗缺血性脑病药物。如今，人参的有效化学成分及作用机制还在不断的探索中，随着人们不断的发掘，人参药理作用从以前的水煎液药理作用转变为现在的单体成分药理作用，人参有效成分的各种单体制剂将不断研制出来，这必将推动中药走向世界市场，并将展现更加广阔的前景。
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（收稿日期：2014-10-08）