论文部分内容阅读
摘 要：综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词：抗肿瘤药物
肿瘤的治疗一直是世界性的难题，恶性肿瘤成为第一死亡原因。药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占有重要地位。在抗肿瘤药物的研究上，已取得了重大发展。针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。本文就其中最新进展简要作一综述。
1 天然抗肿瘤药物
合成药物在治疗中容易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。紫杉醇及喜树碱等天然抗肿瘤药物很早就用于肿瘤的治疗。利用现代科学技术揭示中草药抗肿瘤的作用机制是当今对抗肿瘤药物的研究热点。
1.1 紫杉醇
紫杉醇（paclitaxel）是治疗卵巢癌的一线药物，能使微管和微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合，防止解聚，稳定了微管。从而导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞的分裂和增殖，发挥抗肿瘤作用。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效[1]。为了避免或减小其在治疗过程中易引起骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性等毒副作用，近五年来紫杉醇的新剂型以及给药方法的研究较多，至今已取得阶段性成果，紫杉醇纳米粒。为了增加紫杉醇的水溶性和靶向性，研究出许多剂型，包括紫杉醇脂质体、紫杉醇微球、紫杉醇胶束聚合物紫杉醇纳米粒等，紫杉醇纳米粒最好最完善。由于纳米粒表面反应活性高、表面活性中心多吸附能力强等优点，紫杉醇纳米粒使肿瘤细胞死亡率比普通注射剂型高13倍[2]。
1.2 喜树碱类药物
喜树碱（camptothecin）类药物是当今抗肿瘤药物领域的研究热点之一。喜树碱在抑制拓扑异构酶方面有特殊生物活性，使DNA复制、转录受阻，导致DNA断裂。喜树碱对泌尿系统的毒性很大，但近年来研究发现喜树碱是目前唯一一类作用于拓扑异构酶Ⅰ的药物，又重新受到重视。目前除了纯天然的喜树碱和它的半合成品羟基喜树碱（HCPT）外，国外已有半合成的喜树碱衍生物拓扑替康（TPT）和伊诺替康（CPT-11）进入Ⅱ期临床研究[1]。喜树碱类药物以内酯型和羧酸盐型2种形式存在，其中内酯型为公认的主要有效形式。喜树碱类药物内酯型和羧酸盐型受pH值、血液成分、药动学、制剂等多种因素的影响。通过改变这些影响因素可以提高具有生物活性的喜树碱类药物的内酯型在体内的稳定性，延长药物在血浆中的滞留时间，提高抗癌活性。若能提高这类药物内酯型在体内靶部位的浓度比，则能增加这类药物的抗肿瘤的疗效[3]。
2 细胞毒类抗肿瘤药
2.1拓扑异构酶抑制剂
真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。Topo酶已成为个公认的抗癌药物的作用靶点。
2.2 胸苷酸合成酶抑制剂
胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡，近年来开展了一系列TS特异性抑制剂[4]。雷替曲塞可在分子水平高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，不良反应较小。临床研究也表明其对结肠直肠癌的疗效显著，毒副作用大大降低。雷替曲塞具有抗肿瘤活性强、良好的药代动力学特性、疗效好、耐受性好、患者顺应性好、抗肿瘤谱广等许多优点[5]。培美曲塞（pemetrexed，商品名Alimta）是一新型抗叶酸代谢药物，是胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双重抑制剂，作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶，又名多靶点抗叶酸剂（MTA），在体外和临床试验中显示出广泛的抗瘤活性。该药对多种实体瘤有明确的抗瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，特别是对恶性胸膜间皮瘤的治疗[6]。
3 抗代谢抗肿瘤药物
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物叶酸拮抗物[7]。
3.1 嘧啶拮抗物
嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生，氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大[8]。对氟尿嘧啶進行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均为氟尿嘧啶的前体药转为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。
4 肿瘤耐药逆转剂
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤病人的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一，也是化疗中急需解决的问题之一。目前正在研究中的肿瘤多药耐药性逆转药包括：钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物、环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类化合物（他莫昔芬）谷胱甘肽（GSH）耗竭剂、药物蛋白交联剂等。以上大多数药物不良反应较大，疗效报道不一[9]。
参考文献
[1]黄宇玫，何明珍，李敏，等.抗肿瘤植物有效成分的研究现状及其制剂的市场分析[J].科技经济市场，2009，（03）：85-87.
[2]金仲品，王风秀.紫杉醇抗肿瘤的临床研究进展[J].滨州职业学院学报，2008，05（03）：24-27.
[3] 高颖，陈军，蔡宝昌.喜树碱类抗肿瘤药内酯型/羧酸盐型平衡研究进展[J].Chinese Journal of New Drugs，2009，18（3）：217-221.
[4]郑红，周有骏，王小燕.抗肿瘤药物研究进展[J].中国新药与临床杂志（Chin JNew Drugs Clin Rem），2005，24（2）：139-142.
[5]张月馨，常靓，刘巍.抗癌药雷替曲塞的研究进展[J].医药卫生科技（肿瘤学），2011，21：94-97.
[6]陈治宇.抗肿瘤新药—培美曲塞[J].中国新药与临床杂志，2005，24（2）：143.
[7] 史耕先，李嗣英.潘生丁增强抗代谢药物抗肿瘤作用的研究进展[J].国际肿瘤学杂志，1992，（05）：267-270.
[8] 王华，侯明星，董培德，等.影响5-FU代谢及其耐药机制的研究进展[J].中国现代医生，2008，46（17）：38-39.
[9] 林中，陈赛贞.抗肿瘤药物的研究进展[J].药学新进展，2004，23（5）：320-322.
（作者单位：华北理工大学）
关键词：抗肿瘤药物
肿瘤的治疗一直是世界性的难题，恶性肿瘤成为第一死亡原因。药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占有重要地位。在抗肿瘤药物的研究上，已取得了重大发展。针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。本文就其中最新进展简要作一综述。
1 天然抗肿瘤药物
合成药物在治疗中容易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。紫杉醇及喜树碱等天然抗肿瘤药物很早就用于肿瘤的治疗。利用现代科学技术揭示中草药抗肿瘤的作用机制是当今对抗肿瘤药物的研究热点。
1.1 紫杉醇
紫杉醇（paclitaxel）是治疗卵巢癌的一线药物，能使微管和微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合，防止解聚，稳定了微管。从而导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞的分裂和增殖，发挥抗肿瘤作用。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效[1]。为了避免或减小其在治疗过程中易引起骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性等毒副作用，近五年来紫杉醇的新剂型以及给药方法的研究较多，至今已取得阶段性成果，紫杉醇纳米粒。为了增加紫杉醇的水溶性和靶向性，研究出许多剂型，包括紫杉醇脂质体、紫杉醇微球、紫杉醇胶束聚合物紫杉醇纳米粒等，紫杉醇纳米粒最好最完善。由于纳米粒表面反应活性高、表面活性中心多吸附能力强等优点，紫杉醇纳米粒使肿瘤细胞死亡率比普通注射剂型高13倍[2]。
1.2 喜树碱类药物
喜树碱（camptothecin）类药物是当今抗肿瘤药物领域的研究热点之一。喜树碱在抑制拓扑异构酶方面有特殊生物活性，使DNA复制、转录受阻，导致DNA断裂。喜树碱对泌尿系统的毒性很大，但近年来研究发现喜树碱是目前唯一一类作用于拓扑异构酶Ⅰ的药物，又重新受到重视。目前除了纯天然的喜树碱和它的半合成品羟基喜树碱（HCPT）外，国外已有半合成的喜树碱衍生物拓扑替康（TPT）和伊诺替康（CPT-11）进入Ⅱ期临床研究[1]。喜树碱类药物以内酯型和羧酸盐型2种形式存在，其中内酯型为公认的主要有效形式。喜树碱类药物内酯型和羧酸盐型受pH值、血液成分、药动学、制剂等多种因素的影响。通过改变这些影响因素可以提高具有生物活性的喜树碱类药物的内酯型在体内的稳定性，延长药物在血浆中的滞留时间，提高抗癌活性。若能提高这类药物内酯型在体内靶部位的浓度比，则能增加这类药物的抗肿瘤的疗效[3]。
2 细胞毒类抗肿瘤药
2.1拓扑异构酶抑制剂
真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。Topo酶已成为个公认的抗癌药物的作用靶点。
2.2 胸苷酸合成酶抑制剂
胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡，近年来开展了一系列TS特异性抑制剂[4]。雷替曲塞可在分子水平高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，不良反应较小。临床研究也表明其对结肠直肠癌的疗效显著，毒副作用大大降低。雷替曲塞具有抗肿瘤活性强、良好的药代动力学特性、疗效好、耐受性好、患者顺应性好、抗肿瘤谱广等许多优点[5]。培美曲塞（pemetrexed，商品名Alimta）是一新型抗叶酸代谢药物，是胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双重抑制剂，作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶，又名多靶点抗叶酸剂（MTA），在体外和临床试验中显示出广泛的抗瘤活性。该药对多种实体瘤有明确的抗瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，特别是对恶性胸膜间皮瘤的治疗[6]。
3 抗代谢抗肿瘤药物
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物叶酸拮抗物[7]。
3.1 嘧啶拮抗物
嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生，氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大[8]。对氟尿嘧啶進行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均为氟尿嘧啶的前体药转为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。
4 肿瘤耐药逆转剂
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤病人的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一，也是化疗中急需解决的问题之一。目前正在研究中的肿瘤多药耐药性逆转药包括：钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物、环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类化合物（他莫昔芬）谷胱甘肽（GSH）耗竭剂、药物蛋白交联剂等。以上大多数药物不良反应较大，疗效报道不一[9]。
参考文献
[1]黄宇玫，何明珍，李敏，等.抗肿瘤植物有效成分的研究现状及其制剂的市场分析[J].科技经济市场，2009，（03）：85-87.
[2]金仲品，王风秀.紫杉醇抗肿瘤的临床研究进展[J].滨州职业学院学报，2008，05（03）：24-27.
[3] 高颖，陈军，蔡宝昌.喜树碱类抗肿瘤药内酯型/羧酸盐型平衡研究进展[J].Chinese Journal of New Drugs，2009，18（3）：217-221.
[4]郑红，周有骏，王小燕.抗肿瘤药物研究进展[J].中国新药与临床杂志（Chin JNew Drugs Clin Rem），2005，24（2）：139-142.
[5]张月馨，常靓，刘巍.抗癌药雷替曲塞的研究进展[J].医药卫生科技（肿瘤学），2011，21：94-97.
[6]陈治宇.抗肿瘤新药—培美曲塞[J].中国新药与临床杂志，2005，24（2）：143.
[7] 史耕先，李嗣英.潘生丁增强抗代谢药物抗肿瘤作用的研究进展[J].国际肿瘤学杂志，1992，（05）：267-270.
[8] 王华，侯明星，董培德，等.影响5-FU代谢及其耐药机制的研究进展[J].中国现代医生，2008，46（17）：38-39.
[9] 林中，陈赛贞.抗肿瘤药物的研究进展[J].药学新进展，2004，23（5）：320-322.
（作者单位：华北理工大学）