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[摘要] 免疫治疗是目前肿瘤领域研究热点。免疫治疗在获得显著疗效的同时可能引起一系列免疫相关不良反应，可累及病人全身各个系统。我院收治1例宫颈癌病人行帕博利珠单抗治疗后出现免疫相关性结肠炎，表现为腹痛、腹泻、黏液血便，抗生素治疗无效，给予大剂量糖皮质激素治疗后好转。本文对该病例临床资料进行分析，并复习相关文献，探讨免疫相关性结肠炎的发病机制、临床特点、鉴别诊断及治疗原则。
[关键词] 免疫疗法;宫颈肿瘤;帕博利珠单抗;结肠炎;药物相关性副作用和不良反应
[中图分类号] R730.3 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532（2020）06-0747-03
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.162 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200720.1445.008.html;
[ABSTRACT] Immunotherapy is currently a hot topic in the field of tumor research. Immunotherapy can achieve a marked clinical effect and may also cause a series of immune-related adverse reactions， which may involve all systems of the body. One patient with cervical cancer was admitted to our hospital and developed immune-mediated colitis after pembrolizumab treatment， with the manifestations of abdominal pain， diarrhea， and mucosanguineous feces. The patient had no response to antibiotics and was improved after being treated with a large dose of glucocorticoid. This article analyzes and reports the clinical data of this case and reviews related articles to discuss the pathogenesis， clinical features， differential diagnosis， and treatment principles of immune-mediated colitis.
[KEY WORDS] immunotherapy; uterine cervical neoplasms; pembrolizumab; colitis; drug-related side effects and adverse reactions
近年来，免疫治疗成为癌症治疗领域的一大研究热点，免疫检查点抑制剂因其良好的疗效及持久的免疫应答使多类肿瘤病人得到长期生存获益。免疫检查点抑制剂通过重新激活自身免疫系统发挥杀伤肿瘤作用，但同时免疫系统过度激活可能攻击正常器官引起一系列的免疫相关不良反应（irAEs），尽管这些症状通常是可控的，但仍有少部分可导致免疫治疗的中断，甚至导致病人死亡。由于免疫治疗是一种新兴的治疗手段，临床应用时间较短，临床医生对于irAEs的诊断、鉴别诊断及治疗经验相对较少。本文报道1例接受程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗治疗后出现免疫相关性结肠炎（IMC）宫颈癌病人的临床资料，分析该病人的诊疗经过并复习相关文献，以提高临床医生对IMC的认识。 现将结果报告如下。
1 病例报告
病人，女，28岁。2018年1月因阴道流血确诊为宫颈癌，于当地医院行腹腔镜下宫颈癌根治术（广泛全子宫切除术+左侧卵巢切除术+双侧输卵管切除术+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫术）。术后病理：鳞癌，分化Ⅲ级，非角化型（6 cm×4 cm×3 cm），浸润纤维肌层>1/2，脉管内见癌栓，淋巴结转移（2/30）。免疫组化：p16（+），P40部分（+），Ki67阳性80%，Vimentin（-），ER（-），CK7（+），WT-1（-），PD-L1间质淋巴细胞阳性率10%，PD-L1肿瘤细胞阳性率10%。术后FIGO分期：ⅢC期。2018年3月于当地医院行术后辅助化疗：脂质体紫杉醇+顺铂2周期（具体剂量不详），并行盆腔放疗25次（具体不详），末次放疗时间2018-05-16。放疗后，病人血肌酐升高。2018-06-29行PET-CT检查：宫颈癌术后放疗后，双侧髂内血管、左侧髂总血管旁及腹主动脉右旁淋巴结转移，累及左侧输尿管至输尿管上段;左肾积水。2018年7月行双侧输尿管支架置入术，血肌酐仍进行性升高伴颜面部水肿，2018年9月行双肾造瘘术，术后血肌酐降至正常。因病人中下腹疼痛重，2018-10-17于我院复查PET-CT：腹膜后及盆腔多发淋巴结转移，并累及双侧输尿管下段。病人病情进展，病人家属要求行免疫治疗。向病人及家属详述免疫治疗的作用及可能出现的毒副反应，家属签署知情同意书并排除禁忌证后，于2018-10-18给予帕博利珠单抗（可瑞达）100 mg （2 mg/kg），每3周1次。
病人用药后1周（2018-10-25）无诱因出现腹泻，黄色水样便，无黏液脓血，无里急后重感，伴发热（体温最高达39 ℃），畏寒、无寒颤。就诊于当地医院予以抗炎治疗1周余（具体不详）病情无好转，腹泻（每天10余次），伴黏液脓血。2018-11-02来我院就诊。完善相关检查，血常规：WBC 13.62×109/L，中性粒细胞占比0.855，嗜酸性粒细胞占比0.012;炎性标志物：红细胞沉降率（ESR）63 mm/1 h，C-反应蛋白（CRP）137.9 mg/L，降钙素原0.93 μg/L;尿常规：亚硝酸盐阴性，白细胞酯酶（+）;粪常规：RBC 20±，WBC 50±，OB（）;粪便细菌培养未见致病菌生长。予以美罗培南1 g （每天2次）+莫西沙星0.4 g（每日1次），治疗5 d，效果差，腹泻无缓解，血便增多。反复送检粪便培养均未找到致病菌，粪便霍乱弧菌阴性，粪便真菌阴性。2018-11-07请感染科会诊，诊断为感染性腹泻。由于病人长期应用广谱抗生素，予以万古霉素500 kU+生理盐水100 mL分4次口服，以预防艰难梭状芽胞杆菌引起的伪膜性肠炎。病人腹痛加重，腹泻（每天10～15次），黏液血便，腹部及盆腔CT提示肠壁明显增厚、水肿。考虑IMC可能性大。2018-11-09给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg每12 h静脉注射1次，连用5 d后腹泻次数明显减少，无血便，腹痛减轻。调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量40 mg每日1次静脉注射，3 d后症状持续改善。2018-11-18开始病人大便每日1次，为黄色成形软便，腹痛轻，停用甲泼尼龙琥珀酸钠，改为泼尼松30 mg每天1次口服并逐渐停药。2018-11-09复查腹部增强CT示：肝右叶转移灶（2个）。盆腔增强CT：盆底、腹膜种植轉移瘤伴腹、盆腔少量积液;腹膜后及双侧髂血管区多发转移，较前进展。病人及家属拒绝抗肿瘤治疗，2018-11-25出院。2018-12-28病人于我院复查，自诉出院后未再出现腹泻、便血，仍有腹痛，口服盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）姑息止痛治疗，其后病人终止随访。 2 討 论
目前应用的免疫检查点抑制剂主要分为程序性死亡受体/配体1（PD-1/PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体[1-2]。PD-1/PD-L1通路是目前的研究热点，是肿瘤产生免疫逃逸的重要途径之一。PD-1是一种免疫抑制性受体，主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞等细胞表面，PD-L1是PD-1的配体，在肿瘤细胞表面高表达，二者结合后产生负向调控作用，抑制T细胞增殖分化和细胞因子分泌，使肿瘤细胞逃脱免疫攻击和监视从而无限增殖。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的人免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，使处于免疫耐受的T细胞重新激活并识别、杀伤癌细胞，目前FDA批准其用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、微卫星高度不稳定或错配修复基因缺失的实体瘤、宫颈癌等治疗，为病人带来临床获益。
免疫治疗导致的T细胞无限制的激活破坏了机体免疫耐受状态，可能导致irAEs的发生[3-4]，可发生于全身各个系统，胃肠道是第二常见的受累部位，主要表现为腹泻、结肠炎，常导致免疫治疗的中断[5-6]。相关研究显示，IMC的发生率为1%～25%，与免疫检查点抑制剂的类型、是否多种免疫检查点抑制剂联合使用有关[7-9]。目前关于IMC的研究较多集中在CTLA-4单抗，而在我国应用较广的PD-1/PD-L1单抗引起IMC相关报道较少。
既往研究发现，帕博利珠单抗介导的结肠炎的平均发生率为2%，3级及以上的发生率为0.9%[10]。IMC可发生在免疫治疗全过程及治疗结束后，以第2次或第3次给药后5～10周多见[11-12]，典型症状为腹泻、腹痛、黏液便或血便，处理不及时可能增加肠梗阻、巨结肠、肠穿孔等并发症发生的风险，甚至导致死亡。因此，早期诊断及治疗IMC非常重要。GANGADHAR等[13]研究显示，早期识别、处理可减少免疫相关不良反应的持续时间和严重程度，甚至使其可逆。IMC症状常与感染性肠炎重叠，鉴别上存在一定难度，当病人行免疫治疗后出现腹泻或腹痛时，首先应排除感染性因素，送检粪便进行标准微生物检测，包括粪便寄生虫、细菌与真菌培养和艰难梭状芽胞杆菌检测。结肠镜检查和病理活检具有重要意义[14]，结肠镜下可见黏膜红斑、糜烂或溃疡，组织活检光镜下可见上皮内大量淋巴细胞浸润。但是有创性检查病人不易接受。研究显示，CT扫描IMC主要表现为肠系膜血管充血、肠壁增厚等，对于IMC诊断具有良好的阳性预测价值（约90%）[15]。但是如果病人已行对症支持和糖皮质激素治疗，腹泻仍持续或恶化，需要内镜检查进一步评估。IMC的治疗方案主要参考欧洲临床肿瘤学会（ESMO）免疫治疗毒性管理指南[16]。具体策略取决于肠炎分级：1级结肠炎可予止泻、补液对症支持治疗;2级及以上病人则首选糖皮质激素治疗。
本文病人行帕博利珠单抗免疫治疗1周后开始出现腹泻、发热，初始治疗时考虑病人中性粒细胞占比、CRP、降钙素原均升高，经验性应用抗生素治疗并广泛覆盖常见菌群，治疗效果差，腹泻进一步加重;腹部及盆腔CT检查提示结肠壁水肿、增厚;反复行粪便检测多种胃肠道病原体均为阴性，排除感染性因素，考虑为帕博利珠单抗引起的IMC。依据ESMO指南，病人为3级结肠炎，立即应用糖皮质激素治疗，5 d后病人症状明显改善，证实了上述诊断。
此外，本文病人行帕博利珠单抗治疗后1个月复查CT提示肿瘤体积增大，且出现多个新病灶，肿瘤进展迅速。尽管免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中获得令人鼓舞的效果，但总体有效率仍然偏低，临床试验数据显示帕博利珠单抗单药使用治疗PD-L1≥1%的宫颈癌病人的客观缓解率仅为14.3%[17]。如何提高免疫检查点抑制剂的疗效仍是目前面临的挑战。多项针对不同肿瘤的临床研究发现，免疫治疗联合化疗、抗血管生成药物等治疗可显著提高疗效[18-19]。目前，关于宫颈癌治疗多项临床试验正在进行中，如免疫检查点抑制剂联合化疗、放疗、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）以及其他免疫检查点抑制剂等，期待可以为晚期宫颈癌病人带来更多获益。
综上所述，免疫治疗过程中应密切注意IMC的发生，应结合病人免疫检查点抑制剂用药史、临床表现、辅助检查等，及早做出正确诊断、及时干预。糖皮质激素是IMC治疗首选药物，如治疗及时，IMC通常是可逆的。
[参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）
[关键词] 免疫疗法;宫颈肿瘤;帕博利珠单抗;结肠炎;药物相关性副作用和不良反应
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[ABSTRACT] Immunotherapy is currently a hot topic in the field of tumor research. Immunotherapy can achieve a marked clinical effect and may also cause a series of immune-related adverse reactions， which may involve all systems of the body. One patient with cervical cancer was admitted to our hospital and developed immune-mediated colitis after pembrolizumab treatment， with the manifestations of abdominal pain， diarrhea， and mucosanguineous feces. The patient had no response to antibiotics and was improved after being treated with a large dose of glucocorticoid. This article analyzes and reports the clinical data of this case and reviews related articles to discuss the pathogenesis， clinical features， differential diagnosis， and treatment principles of immune-mediated colitis.
[KEY WORDS] immunotherapy; uterine cervical neoplasms; pembrolizumab; colitis; drug-related side effects and adverse reactions
近年来，免疫治疗成为癌症治疗领域的一大研究热点，免疫检查点抑制剂因其良好的疗效及持久的免疫应答使多类肿瘤病人得到长期生存获益。免疫检查点抑制剂通过重新激活自身免疫系统发挥杀伤肿瘤作用，但同时免疫系统过度激活可能攻击正常器官引起一系列的免疫相关不良反应（irAEs），尽管这些症状通常是可控的，但仍有少部分可导致免疫治疗的中断，甚至导致病人死亡。由于免疫治疗是一种新兴的治疗手段，临床应用时间较短，临床医生对于irAEs的诊断、鉴别诊断及治疗经验相对较少。本文报道1例接受程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗治疗后出现免疫相关性结肠炎（IMC）宫颈癌病人的临床资料，分析该病人的诊疗经过并复习相关文献，以提高临床医生对IMC的认识。 现将结果报告如下。
1 病例报告
病人，女，28岁。2018年1月因阴道流血确诊为宫颈癌，于当地医院行腹腔镜下宫颈癌根治术（广泛全子宫切除术+左侧卵巢切除术+双侧输卵管切除术+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫术）。术后病理：鳞癌，分化Ⅲ级，非角化型（6 cm×4 cm×3 cm），浸润纤维肌层>1/2，脉管内见癌栓，淋巴结转移（2/30）。免疫组化：p16（+），P40部分（+），Ki67阳性80%，Vimentin（-），ER（-），CK7（+），WT-1（-），PD-L1间质淋巴细胞阳性率10%，PD-L1肿瘤细胞阳性率10%。术后FIGO分期：ⅢC期。2018年3月于当地医院行术后辅助化疗：脂质体紫杉醇+顺铂2周期（具体剂量不详），并行盆腔放疗25次（具体不详），末次放疗时间2018-05-16。放疗后，病人血肌酐升高。2018-06-29行PET-CT检查：宫颈癌术后放疗后，双侧髂内血管、左侧髂总血管旁及腹主动脉右旁淋巴结转移，累及左侧输尿管至输尿管上段;左肾积水。2018年7月行双侧输尿管支架置入术，血肌酐仍进行性升高伴颜面部水肿，2018年9月行双肾造瘘术，术后血肌酐降至正常。因病人中下腹疼痛重，2018-10-17于我院复查PET-CT：腹膜后及盆腔多发淋巴结转移，并累及双侧输尿管下段。病人病情进展，病人家属要求行免疫治疗。向病人及家属详述免疫治疗的作用及可能出现的毒副反应，家属签署知情同意书并排除禁忌证后，于2018-10-18给予帕博利珠单抗（可瑞达）100 mg （2 mg/kg），每3周1次。
病人用药后1周（2018-10-25）无诱因出现腹泻，黄色水样便，无黏液脓血，无里急后重感，伴发热（体温最高达39 ℃），畏寒、无寒颤。就诊于当地医院予以抗炎治疗1周余（具体不详）病情无好转，腹泻（每天10余次），伴黏液脓血。2018-11-02来我院就诊。完善相关检查，血常规：WBC 13.62×109/L，中性粒细胞占比0.855，嗜酸性粒细胞占比0.012;炎性标志物：红细胞沉降率（ESR）63 mm/1 h，C-反应蛋白（CRP）137.9 mg/L，降钙素原0.93 μg/L;尿常规：亚硝酸盐阴性，白细胞酯酶（+）;粪常规：RBC 20±，WBC 50±，OB（）;粪便细菌培养未见致病菌生长。予以美罗培南1 g （每天2次）+莫西沙星0.4 g（每日1次），治疗5 d，效果差，腹泻无缓解，血便增多。反复送检粪便培养均未找到致病菌，粪便霍乱弧菌阴性，粪便真菌阴性。2018-11-07请感染科会诊，诊断为感染性腹泻。由于病人长期应用广谱抗生素，予以万古霉素500 kU+生理盐水100 mL分4次口服，以预防艰难梭状芽胞杆菌引起的伪膜性肠炎。病人腹痛加重，腹泻（每天10～15次），黏液血便，腹部及盆腔CT提示肠壁明显增厚、水肿。考虑IMC可能性大。2018-11-09给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg每12 h静脉注射1次，连用5 d后腹泻次数明显减少，无血便，腹痛减轻。调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量40 mg每日1次静脉注射，3 d后症状持续改善。2018-11-18开始病人大便每日1次，为黄色成形软便，腹痛轻，停用甲泼尼龙琥珀酸钠，改为泼尼松30 mg每天1次口服并逐渐停药。2018-11-09复查腹部增强CT示：肝右叶转移灶（2个）。盆腔增强CT：盆底、腹膜种植轉移瘤伴腹、盆腔少量积液;腹膜后及双侧髂血管区多发转移，较前进展。病人及家属拒绝抗肿瘤治疗，2018-11-25出院。2018-12-28病人于我院复查，自诉出院后未再出现腹泻、便血，仍有腹痛，口服盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）姑息止痛治疗，其后病人终止随访。 2 討 论
目前应用的免疫检查点抑制剂主要分为程序性死亡受体/配体1（PD-1/PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体[1-2]。PD-1/PD-L1通路是目前的研究热点，是肿瘤产生免疫逃逸的重要途径之一。PD-1是一种免疫抑制性受体，主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞等细胞表面，PD-L1是PD-1的配体，在肿瘤细胞表面高表达，二者结合后产生负向调控作用，抑制T细胞增殖分化和细胞因子分泌，使肿瘤细胞逃脱免疫攻击和监视从而无限增殖。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的人免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，使处于免疫耐受的T细胞重新激活并识别、杀伤癌细胞，目前FDA批准其用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、微卫星高度不稳定或错配修复基因缺失的实体瘤、宫颈癌等治疗，为病人带来临床获益。
免疫治疗导致的T细胞无限制的激活破坏了机体免疫耐受状态，可能导致irAEs的发生[3-4]，可发生于全身各个系统，胃肠道是第二常见的受累部位，主要表现为腹泻、结肠炎，常导致免疫治疗的中断[5-6]。相关研究显示，IMC的发生率为1%～25%，与免疫检查点抑制剂的类型、是否多种免疫检查点抑制剂联合使用有关[7-9]。目前关于IMC的研究较多集中在CTLA-4单抗，而在我国应用较广的PD-1/PD-L1单抗引起IMC相关报道较少。
既往研究发现，帕博利珠单抗介导的结肠炎的平均发生率为2%，3级及以上的发生率为0.9%[10]。IMC可发生在免疫治疗全过程及治疗结束后，以第2次或第3次给药后5～10周多见[11-12]，典型症状为腹泻、腹痛、黏液便或血便，处理不及时可能增加肠梗阻、巨结肠、肠穿孔等并发症发生的风险，甚至导致死亡。因此，早期诊断及治疗IMC非常重要。GANGADHAR等[13]研究显示，早期识别、处理可减少免疫相关不良反应的持续时间和严重程度，甚至使其可逆。IMC症状常与感染性肠炎重叠，鉴别上存在一定难度，当病人行免疫治疗后出现腹泻或腹痛时，首先应排除感染性因素，送检粪便进行标准微生物检测，包括粪便寄生虫、细菌与真菌培养和艰难梭状芽胞杆菌检测。结肠镜检查和病理活检具有重要意义[14]，结肠镜下可见黏膜红斑、糜烂或溃疡，组织活检光镜下可见上皮内大量淋巴细胞浸润。但是有创性检查病人不易接受。研究显示，CT扫描IMC主要表现为肠系膜血管充血、肠壁增厚等，对于IMC诊断具有良好的阳性预测价值（约90%）[15]。但是如果病人已行对症支持和糖皮质激素治疗，腹泻仍持续或恶化，需要内镜检查进一步评估。IMC的治疗方案主要参考欧洲临床肿瘤学会（ESMO）免疫治疗毒性管理指南[16]。具体策略取决于肠炎分级：1级结肠炎可予止泻、补液对症支持治疗;2级及以上病人则首选糖皮质激素治疗。
本文病人行帕博利珠单抗免疫治疗1周后开始出现腹泻、发热，初始治疗时考虑病人中性粒细胞占比、CRP、降钙素原均升高，经验性应用抗生素治疗并广泛覆盖常见菌群，治疗效果差，腹泻进一步加重;腹部及盆腔CT检查提示结肠壁水肿、增厚;反复行粪便检测多种胃肠道病原体均为阴性，排除感染性因素，考虑为帕博利珠单抗引起的IMC。依据ESMO指南，病人为3级结肠炎，立即应用糖皮质激素治疗，5 d后病人症状明显改善，证实了上述诊断。
此外，本文病人行帕博利珠单抗治疗后1个月复查CT提示肿瘤体积增大，且出现多个新病灶，肿瘤进展迅速。尽管免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中获得令人鼓舞的效果，但总体有效率仍然偏低，临床试验数据显示帕博利珠单抗单药使用治疗PD-L1≥1%的宫颈癌病人的客观缓解率仅为14.3%[17]。如何提高免疫检查点抑制剂的疗效仍是目前面临的挑战。多项针对不同肿瘤的临床研究发现，免疫治疗联合化疗、抗血管生成药物等治疗可显著提高疗效[18-19]。目前，关于宫颈癌治疗多项临床试验正在进行中，如免疫检查点抑制剂联合化疗、放疗、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）以及其他免疫检查点抑制剂等，期待可以为晚期宫颈癌病人带来更多获益。
综上所述，免疫治疗过程中应密切注意IMC的发生，应结合病人免疫检查点抑制剂用药史、临床表现、辅助检查等，及早做出正确诊断、及时干预。糖皮质激素是IMC治疗首选药物，如治疗及时，IMC通常是可逆的。
[参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）