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摘 要：工艺验证是药品生产管理中的一个重要环节，对于产品的生产工艺和质量控制都具有重要意义，因而要加强固体口服制剂的工艺验证以满足药品生产的实际需求。本文就固体口服制剂的工艺验证的方案及验证报告的内容进行简要的阐述，仅供相关人员参考。
关键词：固体口服制剂；工艺验证方案；工艺验证报告
不论是哪种剂型的药物，都需要通过合理的制备工艺制成制剂方可投入临床应用，随着社会科技水平的不断提高，药品质量也需要不断完善和提高方能够满足社会的实际需求。就当前形势来看，药品的质量逐渐得到社会各界的广泛关注，因而提高药品的生产管理和质量管理水平并确保产品的验证管理可靠性，成为当前药品生产者和管理部门所面临的一项重要问题。
1 工艺验证的含义
随着工艺验证数据的积累以及药品管理部门的深入探索，工艺验证的含义逐渐清晰，能够在一定程度上满足现代化发展的实际需要。多年以前就有相关文件对工艺验证的含义进行界定，指出工艺验证是对工艺数据进行收集和评价，进而对生产工艺的可行性进行确定，在此过程中，工艺数据应当包含从工艺设计到生产阶段的系统性数据，通过对该系列数据的分析和验证，以确保生产工艺能够持续稳定地生产出符合质量标准的产品，并能够为此提供可靠的书面证据。从宏观层面来看，工艺验证对实际的工艺步骤进行了有效的证明，它属于一个活的证据的过程，能够清楚的明确连续生产的产品满足国家规定的质量标准。
工艺验证的形式具有多样性和特殊性，包括前验证、同步验证和回顾性验证。前验证主要是指在产品正式上市之前完成全部的验证工作，主要应用于新品上市或参数变更后的新工艺产品的上市，通常情况下属于工艺验证的首选方式。前验证方式能够有效的确保上市的产品经过工艺验证并且满足产品质量标准。回顾性验证是针对那些上市较早且未经过工艺验证的产品所采取的验证方式，在实际验证过程中，需要对以往产品批次的生产、检验等数据进行验证，通过具有代表性的产品批次的选取，来对产品质量进行合理的验证。所谓同步验证，就是实现最终上市产品与工艺验证同步进行，通过对即将上市的几批产品进行数据的研究和验证，审核合格后方可上市销售。同步验证的应用，也适用于生产批次有限或者临床药品短缺的情况，从而促进产品的质量得到可靠的控制。除此之外，还有再验证方式，再验证方式主要指对所有产品的定期验证。
2 进行工艺验证的前提条件
2.1对工艺的充分理解
工艺验证在实际应用过程中，应当充分围绕产品的工艺步骤和工艺参数，对可能影响产品质量的因素进行合理的控制，在最大程度上提高验证的可靠性和准确性。工艺验证对相关验证人员具有较高的要求，需要他们充分认识到哪些是关键工艺步骤以及关键因素，对产品生产环节的质量进行合理控制，各项认知都应当满足工艺验证的实际要求。验证人员应当充分了解验证工艺，这不仅包括原材料的工艺，也包括制剂的工艺。也就是说，相关验证人员要了解工艺起始原料和试剂的选择、关键工艺步骤和参数的设置、工艺数据的积累和参数的确认，以及关键工艺环节的确认和工艺的放大研究等多项工艺，从而进行合理的产品质量控制，促进工艺验证的有序进行。
2.2关键设备的验证、辅助系统的验证、中间体和终产品质量控制的方法学验证工作已完成
在启动工艺验证工作之前，需要对生产的关键设备、辅助系统、中间体和终产品质量控制方法进行验证。关键设备的验证包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。辅助系统的确认包括清洁系统、空调系统、水系统等等，这些都是产品正常的生产环境的保障。同样，如果这部分工作在GMP认证时已经完成，只要验证结论在有效期内，可以不必重复进行。中间体和终产品的各项质量控制方法学验证是其各项检测方法合理可行的保证，是检测结果可以真实反映产品质量的保证。
3 工艺验证方案和工艺验证报告
工艺验证方案是在前期工艺研究基础上形成的，用于指导工艺验证如何具体实施的一套文件，是前期工艺研究结果的体现。工艺验证方案是否合理直接决定了工艺验证工作能否顺利进行，工艺验证工作能否实现其既定的目标。在FDA的相关指导原则中指出，工艺验证方案应包括对验证工作的程序和内容的详细说明、需要收集的数据以及如何准确收集数据，是指导生产者实施工艺验证的非常重要的一份文件。在EMEA的指导原则中，列出了工艺验证方案的主要内容，包括对工艺的描述、验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数、样品计划、预期时间表等等。工艺验证报告是如实记录工艺验证结果，并对验证结果进行评价，对出现的偏差进行分析，对生产工艺是否可连续生产出符合质量标准要求的产品进行判断的一份文件。
4 具体实例
以某片剂为例，具体阐述固体口服制剂工艺验证的具体工作。该片剂采用直接压片工艺，处方由主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁组成，生产工艺为主辅料分别过筛，将主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，直接压片，包衣。
该制剂的生产者在確定该产品的处方工艺时，进行了以下研究。对被仿制药进行研究：包括组成、外观、颜色、重量、不同介质中的溶出特性、杂质、包装形式、包装材料、包装规格、贮藏条件等。对主成分进行研究：包括粒径、溶解性、堆密度、稳定性。对辅料进行研究：根据文献报道及对被仿制药的研究，初步确定采用直接压片工艺，对直接压片工艺常用的辅料进行相容性研究，确定了主成分与所考察的辅料具有较好的相容性。
在经过研究确定了处方工艺及关键步骤后，采用 3 批生产规模的样品进行工艺验证，每批批量为10万片。“各单元操作的控制” 为工艺验证方案中的重点内容，包括原辅料的称量、过筛、混合、压片、包衣、检验，其中原辅料的过筛、混合、压片、包衣等步骤的取样情况和控制指标。生产者完成的工艺验证报告主要包括：验证方案制定者、批准者；验证目标；验证范围；3批样品的批生产和过程控制记录；终产品检验记录；结果与讨论；出现的偏离的分析；结论。该产品通过对验证方案中所列出的各单元操作的监测，结果显示3 批样品各项监测结果均在规定的范围内，终产品的检验结果符合质量控制标准的要求，在验证工作中未发现偏离的情况，验证的结论为按照目前的生产工艺控制，可以连续生产出符合质量标准要求的产品。
5 结束语
工艺验证是产品得以合格生产的重要基础，加强工艺验证的可靠性和有效性是当前药品生产者和药品管理部门所面临的一项重要任务，对于药品生产的质量控制具有重要意义。在未来的药品生产和研究的过程中，应当不断创新和完善工艺验证的方案设计，规范操作方式，促进工艺验证的顺利进行。
参考文献：
[1] FDA. Guidance for Industry Process Validation： General Principles and Practices [S].2008.
[2] SFDA. Guideline for Manufacturing Process and Structure Determination of Chemical Drug Substances （国家食品药品监督管理局.化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则） [S]. 2005.
关键词：固体口服制剂；工艺验证方案；工艺验证报告
不论是哪种剂型的药物，都需要通过合理的制备工艺制成制剂方可投入临床应用，随着社会科技水平的不断提高，药品质量也需要不断完善和提高方能够满足社会的实际需求。就当前形势来看，药品的质量逐渐得到社会各界的广泛关注，因而提高药品的生产管理和质量管理水平并确保产品的验证管理可靠性，成为当前药品生产者和管理部门所面临的一项重要问题。
1 工艺验证的含义
随着工艺验证数据的积累以及药品管理部门的深入探索，工艺验证的含义逐渐清晰，能够在一定程度上满足现代化发展的实际需要。多年以前就有相关文件对工艺验证的含义进行界定，指出工艺验证是对工艺数据进行收集和评价，进而对生产工艺的可行性进行确定，在此过程中，工艺数据应当包含从工艺设计到生产阶段的系统性数据，通过对该系列数据的分析和验证，以确保生产工艺能够持续稳定地生产出符合质量标准的产品，并能够为此提供可靠的书面证据。从宏观层面来看，工艺验证对实际的工艺步骤进行了有效的证明，它属于一个活的证据的过程，能够清楚的明确连续生产的产品满足国家规定的质量标准。
工艺验证的形式具有多样性和特殊性，包括前验证、同步验证和回顾性验证。前验证主要是指在产品正式上市之前完成全部的验证工作，主要应用于新品上市或参数变更后的新工艺产品的上市，通常情况下属于工艺验证的首选方式。前验证方式能够有效的确保上市的产品经过工艺验证并且满足产品质量标准。回顾性验证是针对那些上市较早且未经过工艺验证的产品所采取的验证方式，在实际验证过程中，需要对以往产品批次的生产、检验等数据进行验证，通过具有代表性的产品批次的选取，来对产品质量进行合理的验证。所谓同步验证，就是实现最终上市产品与工艺验证同步进行，通过对即将上市的几批产品进行数据的研究和验证，审核合格后方可上市销售。同步验证的应用，也适用于生产批次有限或者临床药品短缺的情况，从而促进产品的质量得到可靠的控制。除此之外，还有再验证方式，再验证方式主要指对所有产品的定期验证。
2 进行工艺验证的前提条件
2.1对工艺的充分理解
工艺验证在实际应用过程中，应当充分围绕产品的工艺步骤和工艺参数，对可能影响产品质量的因素进行合理的控制，在最大程度上提高验证的可靠性和准确性。工艺验证对相关验证人员具有较高的要求，需要他们充分认识到哪些是关键工艺步骤以及关键因素，对产品生产环节的质量进行合理控制，各项认知都应当满足工艺验证的实际要求。验证人员应当充分了解验证工艺，这不仅包括原材料的工艺，也包括制剂的工艺。也就是说，相关验证人员要了解工艺起始原料和试剂的选择、关键工艺步骤和参数的设置、工艺数据的积累和参数的确认，以及关键工艺环节的确认和工艺的放大研究等多项工艺，从而进行合理的产品质量控制，促进工艺验证的有序进行。
2.2关键设备的验证、辅助系统的验证、中间体和终产品质量控制的方法学验证工作已完成
在启动工艺验证工作之前，需要对生产的关键设备、辅助系统、中间体和终产品质量控制方法进行验证。关键设备的验证包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。辅助系统的确认包括清洁系统、空调系统、水系统等等，这些都是产品正常的生产环境的保障。同样，如果这部分工作在GMP认证时已经完成，只要验证结论在有效期内，可以不必重复进行。中间体和终产品的各项质量控制方法学验证是其各项检测方法合理可行的保证，是检测结果可以真实反映产品质量的保证。
3 工艺验证方案和工艺验证报告
工艺验证方案是在前期工艺研究基础上形成的，用于指导工艺验证如何具体实施的一套文件，是前期工艺研究结果的体现。工艺验证方案是否合理直接决定了工艺验证工作能否顺利进行，工艺验证工作能否实现其既定的目标。在FDA的相关指导原则中指出，工艺验证方案应包括对验证工作的程序和内容的详细说明、需要收集的数据以及如何准确收集数据，是指导生产者实施工艺验证的非常重要的一份文件。在EMEA的指导原则中，列出了工艺验证方案的主要内容，包括对工艺的描述、验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数、样品计划、预期时间表等等。工艺验证报告是如实记录工艺验证结果，并对验证结果进行评价，对出现的偏差进行分析，对生产工艺是否可连续生产出符合质量标准要求的产品进行判断的一份文件。
4 具体实例
以某片剂为例，具体阐述固体口服制剂工艺验证的具体工作。该片剂采用直接压片工艺，处方由主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁组成，生产工艺为主辅料分别过筛，将主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，直接压片，包衣。
该制剂的生产者在確定该产品的处方工艺时，进行了以下研究。对被仿制药进行研究：包括组成、外观、颜色、重量、不同介质中的溶出特性、杂质、包装形式、包装材料、包装规格、贮藏条件等。对主成分进行研究：包括粒径、溶解性、堆密度、稳定性。对辅料进行研究：根据文献报道及对被仿制药的研究，初步确定采用直接压片工艺，对直接压片工艺常用的辅料进行相容性研究，确定了主成分与所考察的辅料具有较好的相容性。
在经过研究确定了处方工艺及关键步骤后，采用 3 批生产规模的样品进行工艺验证，每批批量为10万片。“各单元操作的控制” 为工艺验证方案中的重点内容，包括原辅料的称量、过筛、混合、压片、包衣、检验，其中原辅料的过筛、混合、压片、包衣等步骤的取样情况和控制指标。生产者完成的工艺验证报告主要包括：验证方案制定者、批准者；验证目标；验证范围；3批样品的批生产和过程控制记录；终产品检验记录；结果与讨论；出现的偏离的分析；结论。该产品通过对验证方案中所列出的各单元操作的监测，结果显示3 批样品各项监测结果均在规定的范围内，终产品的检验结果符合质量控制标准的要求，在验证工作中未发现偏离的情况，验证的结论为按照目前的生产工艺控制，可以连续生产出符合质量标准要求的产品。
5 结束语
工艺验证是产品得以合格生产的重要基础，加强工艺验证的可靠性和有效性是当前药品生产者和药品管理部门所面临的一项重要任务，对于药品生产的质量控制具有重要意义。在未来的药品生产和研究的过程中，应当不断创新和完善工艺验证的方案设计，规范操作方式，促进工艺验证的顺利进行。
参考文献：
[1] FDA. Guidance for Industry Process Validation： General Principles and Practices [S].2008.
[2] SFDA. Guideline for Manufacturing Process and Structure Determination of Chemical Drug Substances （国家食品药品监督管理局.化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则） [S]. 2005.