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【摘 要】以N-甲基-1-萘甲胺和3-氯-1-苯丙烯为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钠存在下发生亲核取代反应，生成萘替芬，再与盐酸反应生成盐酸萘替芬，最后通过甲醇、乙酸乙酯、异丙醇精制得纯度较高的盐酸萘替芬。该方法合成路线短，反应条件温和，操作简便，盐酸萘替芬收率达70%以上，纯度达99.9%。
【关键词】萘替芬；盐酸萘替芬；亲核取代；合成
盐酸萘替芬属烯丙胺类广谱抗真菌药，化学名为3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，由瑞士Sandoz公司开发，1985年上市。剂型为乳膏和凝胶。为内烯胺类局部抗真菌药。该药属于皮肤科用药，适用于敏感真菌所致的皮肤真菌病如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病。其作用机制为抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。
目前共有五种盐酸萘替芬的制备方法见诸文献及专利报道，如下：
制备方法1：
方法1两次使用昂贵原料NaBH4，成本较高，同时释放大量氢气，增加反应风险，不适用于工业化生产；方法2中也使用了原料NaBH4，同样不具备工业价值；方法3中使用了大量昂贵原料氢化二异丁基铝，且原料不易得到，因此也不适于工业化生产；方法4虽然降低了反应成本，也适用于工业化生产，但制得的产品质量较差，提纯困难；方法5虽过程简便，但原料在醚类溶剂中反应较慢，造成反应时间延长，增加成本。
为了解决上述问题，我们提供一种操作过程简便、反应条件温和、易提纯、产品纯度及收率高、原料成本低的盐酸萘替芬制备方法。
合成路线：
1.实验部分
1.1. 仪器与试剂
250ml三口反应瓶；1000ml三口反应瓶；100ml恒压滴液漏斗；1000ml分液漏斗；1000ml抽滤瓶；布氏漏斗；温度计；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器：巩义市予华仪器有限责任公司； SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵：巩义市予华仪器有限责任公司；DFZ-6050型真空干燥箱：巩义市予华仪器有限责任公司；2X-4型旋片真空泵（油）：江苏苏一真空设备有限公司；天津大学YRT-3熔点仪；岛津FTIR-8400红外分光光度仪；Agilent1260LC高效液相色谱仪。
N-甲基-1-萘甲胺：武汉远成共创科技有限公司；3-氯-1-苯丙烯：武汉远成共创科技有限公司；碳酸钠、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醚、浓盐酸、甲醇、乙酸乙酯、异丙醇等均为市售化学纯试剂。高效液相色谱分析用正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲酸均为无水色谱纯试剂。
1.2. 萘替芬合成
在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50g，无水碳酸钠37g，启动搅拌，加入N-甲基-1-萘甲胺50g，升温至50℃～60℃。称取3-氯-1-苯丙烯47g，通过恒压滴液漏斗滴加入上述反应液中，滴加时间控制在2小时～3小时，滴加完毕，保温反应2小时。反应毕，冷却至室温，反应液转移至分液漏斗，加入异丙醚350g，纯化水200g，上下振摇并分液，水层弃去，有机液过滤至干燥洁净的反应瓶中。
1.3. 盐酸萘替芬合成
启动搅拌，反应液降温至0℃～10℃，称取浓盐酸60g，缓慢匀速滴加至反应液中，滴加时间控制在1小时～1.5小时，滴毕继续搅拌30分钟，加入甲醇75g，升温至55℃～65℃，搅拌至溶清，再冷却至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得固体。
1.4. 提纯
干燥洁净的反应瓶中加入甲醇50g，启动搅拌，加入上述固体，升温至55℃～65℃，搅拌至溶清，称取乙酸乙酯100g加入反應瓶中，降温至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得固体。干燥洁净反应瓶中加入550g异丙醇，启动搅拌，加入上述固体，升温至75℃～85℃，至物料完全溶清，趁热过滤，滤液转入干燥洁净的反应瓶中，减压蒸馏回收异丙醇300g，停止蒸馏，降温至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得白色固体，将该白色固体置50℃～70℃，真空度-0.08MPa～-0.1MPa条件下干燥4小时～5小时，得盐酸萘替芬精品68.4g，收率72.3%。
2.结果
该产品性状为白色结晶性粉末，无臭，熔点177.5℃～178.5℃，红外图谱显示与盐酸萘替芬对照品图谱一致，高效液相色谱有关物质显示产品单个杂质及总杂质均未检出，纯度100.0%（采用USP37方法检验）。
3.结论
使用非质子极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺作为萘替芬合成的反应溶剂，碳酸钠作为碱性条件，甲醇、乙酸乙酯、异丙醇作为提纯溶剂，具有合成路线短，操作过程简便、反应条件温和、易提纯、产品纯度及收率高、原料廉价易得等优点。
参考文献：
[1] 陈芬儿主编.有机药物合成法（第一卷）[M].北京：中国医药科技出版社，1999.858.
[2] 章思规，辛忠主编.精细有机化工制备手册[M].北京：科学技术文献出版社，2000.348.
【关键词】萘替芬；盐酸萘替芬；亲核取代；合成
盐酸萘替芬属烯丙胺类广谱抗真菌药，化学名为3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，由瑞士Sandoz公司开发，1985年上市。剂型为乳膏和凝胶。为内烯胺类局部抗真菌药。该药属于皮肤科用药，适用于敏感真菌所致的皮肤真菌病如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病。其作用机制为抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。
目前共有五种盐酸萘替芬的制备方法见诸文献及专利报道，如下：
制备方法1：
方法1两次使用昂贵原料NaBH4，成本较高，同时释放大量氢气，增加反应风险，不适用于工业化生产；方法2中也使用了原料NaBH4，同样不具备工业价值；方法3中使用了大量昂贵原料氢化二异丁基铝，且原料不易得到，因此也不适于工业化生产；方法4虽然降低了反应成本，也适用于工业化生产，但制得的产品质量较差，提纯困难；方法5虽过程简便，但原料在醚类溶剂中反应较慢，造成反应时间延长，增加成本。
为了解决上述问题，我们提供一种操作过程简便、反应条件温和、易提纯、产品纯度及收率高、原料成本低的盐酸萘替芬制备方法。
合成路线：
1.实验部分
1.1. 仪器与试剂
250ml三口反应瓶；1000ml三口反应瓶；100ml恒压滴液漏斗；1000ml分液漏斗；1000ml抽滤瓶；布氏漏斗；温度计；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器：巩义市予华仪器有限责任公司； SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵：巩义市予华仪器有限责任公司；DFZ-6050型真空干燥箱：巩义市予华仪器有限责任公司；2X-4型旋片真空泵（油）：江苏苏一真空设备有限公司；天津大学YRT-3熔点仪；岛津FTIR-8400红外分光光度仪；Agilent1260LC高效液相色谱仪。
N-甲基-1-萘甲胺：武汉远成共创科技有限公司；3-氯-1-苯丙烯：武汉远成共创科技有限公司；碳酸钠、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醚、浓盐酸、甲醇、乙酸乙酯、异丙醇等均为市售化学纯试剂。高效液相色谱分析用正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲酸均为无水色谱纯试剂。
1.2. 萘替芬合成
在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50g，无水碳酸钠37g，启动搅拌，加入N-甲基-1-萘甲胺50g，升温至50℃～60℃。称取3-氯-1-苯丙烯47g，通过恒压滴液漏斗滴加入上述反应液中，滴加时间控制在2小时～3小时，滴加完毕，保温反应2小时。反应毕，冷却至室温，反应液转移至分液漏斗，加入异丙醚350g，纯化水200g，上下振摇并分液，水层弃去，有机液过滤至干燥洁净的反应瓶中。
1.3. 盐酸萘替芬合成
启动搅拌，反应液降温至0℃～10℃，称取浓盐酸60g，缓慢匀速滴加至反应液中，滴加时间控制在1小时～1.5小时，滴毕继续搅拌30分钟，加入甲醇75g，升温至55℃～65℃，搅拌至溶清，再冷却至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得固体。
1.4. 提纯
干燥洁净的反应瓶中加入甲醇50g，启动搅拌，加入上述固体，升温至55℃～65℃，搅拌至溶清，称取乙酸乙酯100g加入反應瓶中，降温至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得固体。干燥洁净反应瓶中加入550g异丙醇，启动搅拌，加入上述固体，升温至75℃～85℃，至物料完全溶清，趁热过滤，滤液转入干燥洁净的反应瓶中，减压蒸馏回收异丙醇300g，停止蒸馏，降温至-5℃～0℃，保温析晶1小时～1.5小时，过滤得白色固体，将该白色固体置50℃～70℃，真空度-0.08MPa～-0.1MPa条件下干燥4小时～5小时，得盐酸萘替芬精品68.4g，收率72.3%。
2.结果
该产品性状为白色结晶性粉末，无臭，熔点177.5℃～178.5℃，红外图谱显示与盐酸萘替芬对照品图谱一致，高效液相色谱有关物质显示产品单个杂质及总杂质均未检出，纯度100.0%（采用USP37方法检验）。
3.结论
使用非质子极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺作为萘替芬合成的反应溶剂，碳酸钠作为碱性条件，甲醇、乙酸乙酯、异丙醇作为提纯溶剂，具有合成路线短，操作过程简便、反应条件温和、易提纯、产品纯度及收率高、原料廉价易得等优点。
参考文献：
[1] 陈芬儿主编.有机药物合成法（第一卷）[M].北京：中国医药科技出版社，1999.858.
[2] 章思规，辛忠主编.精细有机化工制备手册[M].北京：科学技术文献出版社，2000.348.