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【摘要】目的：5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑是非甾体体抗炎药-伐地考昔的重要中间体，其抗炎和镇痛作用有所提高，同时耐受性好，副作用较小。以苯乙氰和苯甲酸甲酯为起始原料，研制5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑，熟悉和掌握有机化学反应的基本原理。方法：采用苯乙氰和苯甲酸甲酯为起始原料，通过缩合、羟胺化和环化等反应，优化反应条件，合成关键中间体5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑。结果：通过FT-IR、1H-NMR和MS表征了目标产物5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑，制备工艺简单易行，操作方便。
【关键词】 环氧化酶-2;抑制剂;非甾体抗炎药
【中图分类号】 R 971.1 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2019）14-0032-01
伐地考昔是新一代非甾体抗炎药，化学名为4-（5-甲基-3-苯基-异唑基）苯磺酰胺。该药是新型选择性环氧化酶-2抑制剂，具有强效抗炎和镇痛作用，其结构式如下：
1.1实验步骤
本文以苯乙氰和苯甲酸甲酯为起始原料，采用Claisen缩合法[5]合成中间产物苯基-1-氰基苄基甲酮，该中间产物不需分离，直接水解脱羧得到苯基苄基甲酮;并且在反应过程中调节甲醇的体积和原料配比，提高了收率，降低了成本。与文献分步合成相比，本法具有反应条件温和、后处理简单、产率高等优点，适宜于大批量生产。其反应过程如下：
在250 mL圆底三口烧瓶中，加入50 mL无水甲醇和细小金属钠块3 g （0.13 mol），剧烈搅拌，缓慢加热回流，至到金属钠完全变为细小的钠珠，混合物成糊状。分次交替加入苯甲酸甲酯14 mL（约0.11 mol）、苯乙氰14 mL（约0.1 mol），搅拌加热回流4.5 h后（TLC跟踪），改蒸馏装置，约蒸出20 mL甲醇。冷却至35-40 ℃，加入30 mL 48 % 的氢溴酸，加热回流10 h后，停止反应，继续搅拌冷却至室温。将50 mL冰水、50 mL三氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌30 min后，萃取，水层用三氯甲烷提取（20 mL×3），合并有机层，分别用5 %碳酸氢钠、氯化钠、水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，得浅黄色固体，用正己烷：三氯甲烷（7：1）的混合溶剂重结晶，得类白色粉末18.1 g（含量为99.3 %），收率为92.3 %。m.p. 56-58℃（文献[4]值：57-60℃）。
1.2结果与讨论
选择三种主要原料的不同配比，考察其对产物的影响（见表2）。实验研究表明，随着苯甲酸甲酯和金属钠的量的增加，产物的纯度和产率都增加了;但苯甲酸甲酯的量进一步增加，产物的纯度和产率并没有显著变化，反而成本增加了。可能是由于过量的苯乙氰也发生了水解反应，影响产品的纯度，同时也会给后处理带来一定的麻烦。经优化，反应原料的较佳配比为1：1.1：1.3。详见表1。
1.3表征
参考文献
[1]BensenW，Weaver A，Espinoza L，et al.Eficacy and safety of valde—coxib in treating the sings and symptoms of rheumatoid arthritis：a randomized，contrdled comparison with placebo and naproxen [J].Rheumatology （Oxfoed），2002，41（9）：1008—1016.
[2]Daniels SE，Talwalker S，Toni S，et a1.Valdecoxib，a cyclooxygenase-2-specific inhibitor，is effective in treating primary dysmenorrhea[J].Obstet Gynecol，2002，100（2）：350—358.
[3]Caron P，Beckers A，Cullen DR，et a1.Efficacy of the new longacting formation of lanreotide（1anreotide antogd）in the management of acromnegaly[J].JClinEndocrinolMetab，2002，87（1）：
[4]Attanasio R，Barausse M，Cozzi R.GH/IGF-l nomaalization and turret shrinkage during long-term treatmentof acromegaly by lanreotide[J].J Endocinol Invest，2001，24（4）：209—216.
[5]Colao A，MarzulloP，Lcmbardi C.Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intirmmedia thickness in patients th acromegaly[J].Eur J Endocrinol，2002，146（3）：303—309.
[6]Ambrosio MR，Franceschetti P，Bondanelli M，et al.Eficacy and safety of the new 60mg gormulation of the long-acting somatosmtin analog lanreotide in the treatment of acromegaly[J].Metabolism，2002，51（3）：387—393.
基金項目： 江西省教育厅科学技术项目（编号：GJJ171340）
（宜春职业技术学院 江西 宜春 336000）
【关键词】 环氧化酶-2;抑制剂;非甾体抗炎药
【中图分类号】 R 971.1 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2019）14-0032-01
伐地考昔是新一代非甾体抗炎药，化学名为4-（5-甲基-3-苯基-异唑基）苯磺酰胺。该药是新型选择性环氧化酶-2抑制剂，具有强效抗炎和镇痛作用，其结构式如下：
1.1实验步骤
本文以苯乙氰和苯甲酸甲酯为起始原料，采用Claisen缩合法[5]合成中间产物苯基-1-氰基苄基甲酮，该中间产物不需分离，直接水解脱羧得到苯基苄基甲酮;并且在反应过程中调节甲醇的体积和原料配比，提高了收率，降低了成本。与文献分步合成相比，本法具有反应条件温和、后处理简单、产率高等优点，适宜于大批量生产。其反应过程如下：
在250 mL圆底三口烧瓶中，加入50 mL无水甲醇和细小金属钠块3 g （0.13 mol），剧烈搅拌，缓慢加热回流，至到金属钠完全变为细小的钠珠，混合物成糊状。分次交替加入苯甲酸甲酯14 mL（约0.11 mol）、苯乙氰14 mL（约0.1 mol），搅拌加热回流4.5 h后（TLC跟踪），改蒸馏装置，约蒸出20 mL甲醇。冷却至35-40 ℃，加入30 mL 48 % 的氢溴酸，加热回流10 h后，停止反应，继续搅拌冷却至室温。将50 mL冰水、50 mL三氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌30 min后，萃取，水层用三氯甲烷提取（20 mL×3），合并有机层，分别用5 %碳酸氢钠、氯化钠、水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，得浅黄色固体，用正己烷：三氯甲烷（7：1）的混合溶剂重结晶，得类白色粉末18.1 g（含量为99.3 %），收率为92.3 %。m.p. 56-58℃（文献[4]值：57-60℃）。
1.2结果与讨论
选择三种主要原料的不同配比，考察其对产物的影响（见表2）。实验研究表明，随着苯甲酸甲酯和金属钠的量的增加，产物的纯度和产率都增加了;但苯甲酸甲酯的量进一步增加，产物的纯度和产率并没有显著变化，反而成本增加了。可能是由于过量的苯乙氰也发生了水解反应，影响产品的纯度，同时也会给后处理带来一定的麻烦。经优化，反应原料的较佳配比为1：1.1：1.3。详见表1。
1.3表征
参考文献
[1]BensenW，Weaver A，Espinoza L，et al.Eficacy and safety of valde—coxib in treating the sings and symptoms of rheumatoid arthritis：a randomized，contrdled comparison with placebo and naproxen [J].Rheumatology （Oxfoed），2002，41（9）：1008—1016.
[2]Daniels SE，Talwalker S，Toni S，et a1.Valdecoxib，a cyclooxygenase-2-specific inhibitor，is effective in treating primary dysmenorrhea[J].Obstet Gynecol，2002，100（2）：350—358.
[3]Caron P，Beckers A，Cullen DR，et a1.Efficacy of the new longacting formation of lanreotide（1anreotide antogd）in the management of acromnegaly[J].JClinEndocrinolMetab，2002，87（1）：
[4]Attanasio R，Barausse M，Cozzi R.GH/IGF-l nomaalization and turret shrinkage during long-term treatmentof acromegaly by lanreotide[J].J Endocinol Invest，2001，24（4）：209—216.
[5]Colao A，MarzulloP，Lcmbardi C.Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intirmmedia thickness in patients th acromegaly[J].Eur J Endocrinol，2002，146（3）：303—309.
[6]Ambrosio MR，Franceschetti P，Bondanelli M，et al.Eficacy and safety of the new 60mg gormulation of the long-acting somatosmtin analog lanreotide in the treatment of acromegaly[J].Metabolism，2002，51（3）：387—393.
基金項目： 江西省教育厅科学技术项目（编号：GJJ171340）
（宜春职业技术学院 江西 宜春 336000）