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[摘要] 目的 通过对阿托伐他汀所致肝损害不良反应病例不良反应进行分析，了解阿托伐他汀所致肝损害不良反应病例的表现和特点。 方法 临床药师通过阿托伐他汀所致肝损害不良反应进行分析及观察，判断肝损害与药物的因果关系，为临床提出合理用药建议，保障患者的安全合理用药。 结果 经过医生和药师的治疗和监护，患者病情好转出院。 结论 临床药师在参与临床治疗工作的过程中，要密切结合临床，注重细节的观察和分析，为患者合理安全用药，缩短病程，提高疗效，发挥临床药师的作用。
[关键词] 阿托伐他汀；肝损害；临床药师；药学监护
[中图分类号] R595.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）20-166-02
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇生物合成中的限速酶）而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而降低心血管事件的发生率和死亡率。是临床上被广泛用于预防心血管疾病的一线药物。阿托伐他汀是第2代选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能够减少胆固醇的合成并且增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的数量，从而增强低密度脂蛋白的分解代谢[1]。随着临床广泛的应用，不良反应的报道也日趋增多，本研究对阿托伐他汀所致肝损害不良反应病例进行分析与讨论。
1 临床资料
患者，女，41岁，因“急性心肌梗死”收入我院。3月14日患者入院后给予阿托伐他汀钙片（20mg，qd）治疗，并口服阿司匹林肠溶片0.3g，氯吡格雷75mg，qd。3月15日当天查肝肾功能正常：丙氨酸氨基转移酶（ALT）29U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）32U/L，总胆红素（TBiL）12.8?mol/L。3月16日查ALT43U/L、AST 39U/L。3月20日查肝功能：ALT 326U/L、AST 182U/L。停用阿托伐他汀钙片并加用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、双环醇保肝降酶治疗。3月21日复查肝功能：ALT 273U/L、AST 132U/L。3月26日复查：ALT 35U/L、AST 42U/L。肝功能基本恢复正常。
患者，男，59岁。因乏力、腹胀3d收入我院。患者入院8d前体检：血清总胆固醇8.04mmol/L，余无异常。诊断：高胆固醇血症，口服阿托伐他汀钙片，10mg/d，服药8d。患者既往有高血压病史，规律口服药物，否认肝炎、糖尿病病史。入院查体：T 36.3℃，P 69次/min，R 20次/min，BP 136/82mm Hg，全身皮肤黏膜、巩膜无黄染。心肺听诊未见异常。化验检查：血清蛋白正常，ALT 102 U/L，AST 116 U/L，血清总胆红素正常，乙肝六项正常，腹部B超：肝胆脾胰未见异常。胸片未见异常。诊断急性药物性肝损害。停用阿托伐他汀钙片，给予静点还原型谷胱甘肽3d后乏力、腹胀好转，查肝功能：ALT 57U/L、AST 42U/L，5d后乏力、腹胀消失，复查肝功能：ALT 35U/L、AST 27U/L。肝功能恢复正常。好转出院。
患者，男，70岁。既往高血压病史20年，血压最高150/90mm Hg。5年前诊断为“冠心病稳定劳累型心绞痛”，50d前胸痛症状加重，诊断为“非ST段抬高型心肌梗死”，植入支架。术后口服“氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀钙片20mg/d，2d后出院，术前术后查血常规、肝功能无异常。。出院5d后出现腹胀、消化不良症状，并逐渐加重，8d后为明确诊断及治疗入院，查肝功能示ALT 675U/L、AST 531U/L，TBiL 68.4?mol/L。查体：体温36.4℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压148/90mm Hg。双肺呼吸音清，双肺底未闻及干湿性啰音。考虑药物性肝损害，不除外病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，停用阿托伐他汀钙，给予还原性谷胱甘肽及异甘草酸镁等护肝治疗。入院4d复查肝功ALT 357U/L、AST 296U/L，腹胀症状明显减轻。12d复查：ALT 51U/L、AST 39U/L。肝功能恢复正常。好转出院。
2 典型病例分析
2.1 病史摘要
患者，男，71岁，因“反复咳嗽、气促、喘息3月余，加重伴发热4d”入院。患者3月前诊断为支气管哮喘，4天前因受凉出现咳嗽，咳白色黏液痰，痰能咳出，无痰中带血及咯血，伴有气促、喘息，活动后症状加重，同时有发热，最高体温波动在38～39℃，急诊查胸片示：（1）支气管炎；（2）肺气肿征象。为进一步诊治收入院。
既往史：患者1年前诊断“脑血管硬化、前列腺增生症”，平时规律服药（具体不详）。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。家族史无特殊。体格检查：T：36.9℃，P：104次/min，R：20次/min，BP：131/72mm Hg。辅助检查：胸片：（1）支气管炎；（2）肺气肿征象。血常规：WBC 4.07×109/L NEUT 80.9%，Hb 134g/L，PLT 149×109/L 。急诊生化、急诊心酶组合、急诊肝酶组合、出凝血常规急诊肝功能正常。心电图：窦性心动过速，偶发室上性早搏、完全性右束支传导阻滞，异常电轴右偏。血气分析：pH 7.529，PCO2 28.6mm Hg，PO2 63mm Hg HCO-3 23.8mmol/L，BE 1mmol/L，SO2c 94%。诊断：（1）急性支气管炎；（2）支气管哮喘（未控制，急性发作）；（3）前列腺增生症。
2.2 治疗经过
患者入院后给予莫西沙星抗感染，及相应解痉平喘治疗后症状无改善，床边胸片：左肺及右下肺病变，考虑为双肺医院获得性肺炎。更换美罗培南抗感染治疗。5月16日患者出现双下肢乏力，以左侧稍明显，5月17日查头颅CT：（1）考虑右放射冠区腔隙性缺血梗死灶；（2）脑萎缩。5月28日请神经内科会诊开始给予血栓通、阿托伐他汀（20mg qd）治疗，同时加用万古霉素0.5g Q8h抗感染，5月29日当天查肝肾功能正常：ALT 30U/L、AST 21U/L。5月30日查ALT 46U/L、AST 35U/L。6月1日查ALT 50U/L、AST 33U/L，转氨酶有逐渐升高的趋势。6月5日查肝功能：ALT 107U/L、AST 79U/L、ALB 34.3g/L，考虑阿托伐他汀引起的肝功能损害，停用阿托伐他汀，并加用葡醛内酯、维生素C、异甘草酸镁（6月6日-6月13日）和谷胱甘肽（6月8日-6月13日）护肝治疗。6月9日复查肝功能：ALT 52U/L、AST 38U/L，较前好转。6月13日复查：ALT 31U/L、AST 41U/L、ALB 40g/L，肝功能基本恢复正常。好转出院。 3 讨论
3.1 不良反应因果关系的分析
该患者入院后给予多种药物治疗，在使用阿托伐他汀前肝功能指标AST、ALT一直正常，使用阿托伐他汀3d后，监测血清转氨酶逐渐升高大于正常值上限的2倍，在停用阿托伐他汀后给予护肝治疗，肝功能恢复正常，符合急性药物肝损伤的诊断[2]。查阅出现血清转氨酶升高时与阿托伐他汀一起并用的其他药物万古霉素、多索茶碱注射液及血栓通注射液说明书，均无引起肝功能异常的不良反应，可排除此三种药物的影响。
按照药物不良事件因果评价的7项原则[3]，本例患者发生肝损害与药物阿托伐他汀的使用符合4项判断条件，即：（1）符合发生的时序：患者用阿托伐他汀前肝功能正常，于用阿托伐他汀3d后出现了血清转氨酶持续升高的不良反应。（2）具有生物学合理性：可疑药物与肝损害之间存在因果关系的可能性。（3）符合剂量-反应关系：停用引起肝损伤的可疑药物并进行相应护肝治疗后，患者血清转氨酶水平持续下降，最终达到基本正常水平。（4）有实验证据支持：阿托伐他汀与肝功能不良反应的发生具有理论和实验基础。
采用国际共识意见的RUCAM评分系统[2]对阿托伐他汀进行量化评估：该患者使用阿托伐他汀治疗与发生肝损伤的时间关系为初次治疗5～90d内；停药后8d内ALT从峰值下降≥50%；年龄≥55岁的危险因素；除外本身疾病并发症、巨细胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染6项其他因素；药物的肝毒性在说明书中已注明；评估得分>8分，故可认为，该患者急性药物性肝损伤的发生与其使用阿托伐他汀之间的关系为“极有可能”。
3.2 他汀类药物肝损害发生机制
药物性肝损伤通常可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性主要是由药物或其代谢产物直接毒性所致，常由使用药物过量或使用已知对肝脏有损害的药物引起；而大多数药物性肝损伤为不可预测性，由药物或其代谢产物的代谢异常所致或过敏反应引起，代谢异常则常与机体细胞色素P450的遗传多态性相关[4]。
肝损害是他汀类药物使用中最常见的不良反应，而丙氨酸氨基转移酶升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%～2%，多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性[5]。他汀类药物主要经细胞色素P450（CYP）代谢，如CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5等。阿托伐他汀主要由CYP3A4酶代谢，其主要的活性代谢物是2-羟基阿托伐他汀酸和4-羟基阿托伐他汀酸。临床上常用的药物，如贝特类调脂药、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢霉素、氯吡格雷、地高辛、华法林、地尔硫卓、维拉帕米等，均通过此酶代谢，因此在临床合并应用时，会对细胞色素P4503A4发生竞争性抑制，使他汀类药物的血药浓度升高而引起不良反应[6]。
3.3 防治与建议
阿托伐他汀引起的肝胆异常包括肝转氨酶升高、药物性肝炎和肝损害。药物性肝炎和肝损害在肝转氨酶升高的同时，常伴有肝肿大、胆汁淤积性黄疸、胆红素升高、凝血酶原时间延长等，开始治疗前应做肝功能检查并定期复查。如出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能，转氨酶升高的患者应加以监测直至恢复正常，如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，应及时停药，必要时须给予保肝治疗。并建议医生多种药物合用应尽量选择体内不同代谢途径的他汀类药物[7]。如瑞舒伐他汀，其不通过CYP450代谢，90%以原形通过肾和肠道代谢，仅10%通过CYP2C9系统代谢，与其他常用的心血管药物合并使用时，药物相互作用的可能性是最小的[8]。
4 总结
临床药师应积极利用自己所掌握的药物知识及相关医药学文献，从药物学的角度，为临床中出现的与药物相关的问题提出药学专业的分析及合理建议，对于药源性疾病或药物引起的不良反应做到早发现、早治疗。临床药师在参与临床治疗工作的过程中，要密切结合临床，注重细节的观察和分析，为患者合理安全用药，缩短病程，提高疗效，发挥临床药师的作用。
[参考文献]
[1] 郝芳芳，杜一民，赖泳.阿托伐他汀药动学相关的基因多态性研究进展[J].中国新药与临床杂志，2012，31（3）：128-133.
[2] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.
[3] 魏水易，王士民，舒丽芯.药物安全性的评价方法（III）——药物不良事件的因果评价[J].药物不良反应杂志，2001，4：244-248.
[4] 中华医学会.临床诊疗指南——消化系统疾病分册[M].北京人民卫生出版社，2004：112.
[5] 中国血脂异常老年人使用他汀类药物的专家共识组.中国血脂异常老年人使用他汀类药物的专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（6）：535-542.
[6] 梁茂本.他汀类药物不良反应87例文献分析[J].中国生化药物杂志，2009，30（5）：336-338.
[7] 邵莉，张华.老年人使用他汀类药物治疗安全性的再认识[J].中华老年多器官疾病杂志，2010，9（2）：107.
[8] 李玉霞.瑞舒伐他汀的研究进展[J].心血管病学进展，2010，31（4）：587-588.
（收稿日期：2013-08-20）
[关键词] 阿托伐他汀；肝损害；临床药师；药学监护
[中图分类号] R595.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）20-166-02
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇生物合成中的限速酶）而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而降低心血管事件的发生率和死亡率。是临床上被广泛用于预防心血管疾病的一线药物。阿托伐他汀是第2代选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能够减少胆固醇的合成并且增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的数量，从而增强低密度脂蛋白的分解代谢[1]。随着临床广泛的应用，不良反应的报道也日趋增多，本研究对阿托伐他汀所致肝损害不良反应病例进行分析与讨论。
1 临床资料
患者，女，41岁，因“急性心肌梗死”收入我院。3月14日患者入院后给予阿托伐他汀钙片（20mg，qd）治疗，并口服阿司匹林肠溶片0.3g，氯吡格雷75mg，qd。3月15日当天查肝肾功能正常：丙氨酸氨基转移酶（ALT）29U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）32U/L，总胆红素（TBiL）12.8?mol/L。3月16日查ALT43U/L、AST 39U/L。3月20日查肝功能：ALT 326U/L、AST 182U/L。停用阿托伐他汀钙片并加用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、双环醇保肝降酶治疗。3月21日复查肝功能：ALT 273U/L、AST 132U/L。3月26日复查：ALT 35U/L、AST 42U/L。肝功能基本恢复正常。
患者，男，59岁。因乏力、腹胀3d收入我院。患者入院8d前体检：血清总胆固醇8.04mmol/L，余无异常。诊断：高胆固醇血症，口服阿托伐他汀钙片，10mg/d，服药8d。患者既往有高血压病史，规律口服药物，否认肝炎、糖尿病病史。入院查体：T 36.3℃，P 69次/min，R 20次/min，BP 136/82mm Hg，全身皮肤黏膜、巩膜无黄染。心肺听诊未见异常。化验检查：血清蛋白正常，ALT 102 U/L，AST 116 U/L，血清总胆红素正常，乙肝六项正常，腹部B超：肝胆脾胰未见异常。胸片未见异常。诊断急性药物性肝损害。停用阿托伐他汀钙片，给予静点还原型谷胱甘肽3d后乏力、腹胀好转，查肝功能：ALT 57U/L、AST 42U/L，5d后乏力、腹胀消失，复查肝功能：ALT 35U/L、AST 27U/L。肝功能恢复正常。好转出院。
患者，男，70岁。既往高血压病史20年，血压最高150/90mm Hg。5年前诊断为“冠心病稳定劳累型心绞痛”，50d前胸痛症状加重，诊断为“非ST段抬高型心肌梗死”，植入支架。术后口服“氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀钙片20mg/d，2d后出院，术前术后查血常规、肝功能无异常。。出院5d后出现腹胀、消化不良症状，并逐渐加重，8d后为明确诊断及治疗入院，查肝功能示ALT 675U/L、AST 531U/L，TBiL 68.4?mol/L。查体：体温36.4℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压148/90mm Hg。双肺呼吸音清，双肺底未闻及干湿性啰音。考虑药物性肝损害，不除外病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，停用阿托伐他汀钙，给予还原性谷胱甘肽及异甘草酸镁等护肝治疗。入院4d复查肝功ALT 357U/L、AST 296U/L，腹胀症状明显减轻。12d复查：ALT 51U/L、AST 39U/L。肝功能恢复正常。好转出院。
2 典型病例分析
2.1 病史摘要
患者，男，71岁，因“反复咳嗽、气促、喘息3月余，加重伴发热4d”入院。患者3月前诊断为支气管哮喘，4天前因受凉出现咳嗽，咳白色黏液痰，痰能咳出，无痰中带血及咯血，伴有气促、喘息，活动后症状加重，同时有发热，最高体温波动在38～39℃，急诊查胸片示：（1）支气管炎；（2）肺气肿征象。为进一步诊治收入院。
既往史：患者1年前诊断“脑血管硬化、前列腺增生症”，平时规律服药（具体不详）。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。家族史无特殊。体格检查：T：36.9℃，P：104次/min，R：20次/min，BP：131/72mm Hg。辅助检查：胸片：（1）支气管炎；（2）肺气肿征象。血常规：WBC 4.07×109/L NEUT 80.9%，Hb 134g/L，PLT 149×109/L 。急诊生化、急诊心酶组合、急诊肝酶组合、出凝血常规急诊肝功能正常。心电图：窦性心动过速，偶发室上性早搏、完全性右束支传导阻滞，异常电轴右偏。血气分析：pH 7.529，PCO2 28.6mm Hg，PO2 63mm Hg HCO-3 23.8mmol/L，BE 1mmol/L，SO2c 94%。诊断：（1）急性支气管炎；（2）支气管哮喘（未控制，急性发作）；（3）前列腺增生症。
2.2 治疗经过
患者入院后给予莫西沙星抗感染，及相应解痉平喘治疗后症状无改善，床边胸片：左肺及右下肺病变，考虑为双肺医院获得性肺炎。更换美罗培南抗感染治疗。5月16日患者出现双下肢乏力，以左侧稍明显，5月17日查头颅CT：（1）考虑右放射冠区腔隙性缺血梗死灶；（2）脑萎缩。5月28日请神经内科会诊开始给予血栓通、阿托伐他汀（20mg qd）治疗，同时加用万古霉素0.5g Q8h抗感染，5月29日当天查肝肾功能正常：ALT 30U/L、AST 21U/L。5月30日查ALT 46U/L、AST 35U/L。6月1日查ALT 50U/L、AST 33U/L，转氨酶有逐渐升高的趋势。6月5日查肝功能：ALT 107U/L、AST 79U/L、ALB 34.3g/L，考虑阿托伐他汀引起的肝功能损害，停用阿托伐他汀，并加用葡醛内酯、维生素C、异甘草酸镁（6月6日-6月13日）和谷胱甘肽（6月8日-6月13日）护肝治疗。6月9日复查肝功能：ALT 52U/L、AST 38U/L，较前好转。6月13日复查：ALT 31U/L、AST 41U/L、ALB 40g/L，肝功能基本恢复正常。好转出院。 3 讨论
3.1 不良反应因果关系的分析
该患者入院后给予多种药物治疗，在使用阿托伐他汀前肝功能指标AST、ALT一直正常，使用阿托伐他汀3d后，监测血清转氨酶逐渐升高大于正常值上限的2倍，在停用阿托伐他汀后给予护肝治疗，肝功能恢复正常，符合急性药物肝损伤的诊断[2]。查阅出现血清转氨酶升高时与阿托伐他汀一起并用的其他药物万古霉素、多索茶碱注射液及血栓通注射液说明书，均无引起肝功能异常的不良反应，可排除此三种药物的影响。
按照药物不良事件因果评价的7项原则[3]，本例患者发生肝损害与药物阿托伐他汀的使用符合4项判断条件，即：（1）符合发生的时序：患者用阿托伐他汀前肝功能正常，于用阿托伐他汀3d后出现了血清转氨酶持续升高的不良反应。（2）具有生物学合理性：可疑药物与肝损害之间存在因果关系的可能性。（3）符合剂量-反应关系：停用引起肝损伤的可疑药物并进行相应护肝治疗后，患者血清转氨酶水平持续下降，最终达到基本正常水平。（4）有实验证据支持：阿托伐他汀与肝功能不良反应的发生具有理论和实验基础。
采用国际共识意见的RUCAM评分系统[2]对阿托伐他汀进行量化评估：该患者使用阿托伐他汀治疗与发生肝损伤的时间关系为初次治疗5～90d内；停药后8d内ALT从峰值下降≥50%；年龄≥55岁的危险因素；除外本身疾病并发症、巨细胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染6项其他因素；药物的肝毒性在说明书中已注明；评估得分>8分，故可认为，该患者急性药物性肝损伤的发生与其使用阿托伐他汀之间的关系为“极有可能”。
3.2 他汀类药物肝损害发生机制
药物性肝损伤通常可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性主要是由药物或其代谢产物直接毒性所致，常由使用药物过量或使用已知对肝脏有损害的药物引起；而大多数药物性肝损伤为不可预测性，由药物或其代谢产物的代谢异常所致或过敏反应引起，代谢异常则常与机体细胞色素P450的遗传多态性相关[4]。
肝损害是他汀类药物使用中最常见的不良反应，而丙氨酸氨基转移酶升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%～2%，多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性[5]。他汀类药物主要经细胞色素P450（CYP）代谢，如CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5等。阿托伐他汀主要由CYP3A4酶代谢，其主要的活性代谢物是2-羟基阿托伐他汀酸和4-羟基阿托伐他汀酸。临床上常用的药物，如贝特类调脂药、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢霉素、氯吡格雷、地高辛、华法林、地尔硫卓、维拉帕米等，均通过此酶代谢，因此在临床合并应用时，会对细胞色素P4503A4发生竞争性抑制，使他汀类药物的血药浓度升高而引起不良反应[6]。
3.3 防治与建议
阿托伐他汀引起的肝胆异常包括肝转氨酶升高、药物性肝炎和肝损害。药物性肝炎和肝损害在肝转氨酶升高的同时，常伴有肝肿大、胆汁淤积性黄疸、胆红素升高、凝血酶原时间延长等，开始治疗前应做肝功能检查并定期复查。如出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能，转氨酶升高的患者应加以监测直至恢复正常，如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，应及时停药，必要时须给予保肝治疗。并建议医生多种药物合用应尽量选择体内不同代谢途径的他汀类药物[7]。如瑞舒伐他汀，其不通过CYP450代谢，90%以原形通过肾和肠道代谢，仅10%通过CYP2C9系统代谢，与其他常用的心血管药物合并使用时，药物相互作用的可能性是最小的[8]。
4 总结
临床药师应积极利用自己所掌握的药物知识及相关医药学文献，从药物学的角度，为临床中出现的与药物相关的问题提出药学专业的分析及合理建议，对于药源性疾病或药物引起的不良反应做到早发现、早治疗。临床药师在参与临床治疗工作的过程中，要密切结合临床，注重细节的观察和分析，为患者合理安全用药，缩短病程，提高疗效，发挥临床药师的作用。
[参考文献]
[1] 郝芳芳，杜一民，赖泳.阿托伐他汀药动学相关的基因多态性研究进展[J].中国新药与临床杂志，2012，31（3）：128-133.
[2] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.
[3] 魏水易，王士民，舒丽芯.药物安全性的评价方法（III）——药物不良事件的因果评价[J].药物不良反应杂志，2001，4：244-248.
[4] 中华医学会.临床诊疗指南——消化系统疾病分册[M].北京人民卫生出版社，2004：112.
[5] 中国血脂异常老年人使用他汀类药物的专家共识组.中国血脂异常老年人使用他汀类药物的专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（6）：535-542.
[6] 梁茂本.他汀类药物不良反应87例文献分析[J].中国生化药物杂志，2009，30（5）：336-338.
[7] 邵莉，张华.老年人使用他汀类药物治疗安全性的再认识[J].中华老年多器官疾病杂志，2010，9（2）：107.
[8] 李玉霞.瑞舒伐他汀的研究进展[J].心血管病学进展，2010，31（4）：587-588.
（收稿日期：2013-08-20）