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【摘要】 多发性骨髓瘤是一种浆细胞克隆性增殖和异常积聚的恶性疾病,传统和大剂量化疗治愈难度大。近年来随着对MM的深入研究,治疗方法的不断改进,以干扰瘤细胞生长和生存通路为机制的新药快速进入临床,以临床特征和细胞遗传学等生物学特征为基础的新预后评价系统不断完善,使MM的治疗得到了极大突破。
【关键词】 多发性骨髓瘤; 诊治; 烷化剂; 维持治疗
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性增殖和异常积聚的恶性疾病,多发生于40岁以上的中、老年人,男性多见。总的说,MM目前仍难以治愈。但近年来由于对MM的深入研究,改进治疗方法,以干扰瘤细胞生长和生存通路为机制的新药快速进入临床,以临床特征和细胞遗传学等生物学特征为基础的新预后评价系统不断完善,新药单用或新药联合方案(如联合传统的细胞毒药物和干细胞移植)的临床试验正在大量涌现,提高了MM治疗效果,使部分患者获得较长期的生存。
1 初治MM的治疗
MM初治患者多采用MP方案[MEL(马法兰)+PDN(强的松,P)]、M2方案[BCNU(卡氮芥,B)+MEL+CTX(环磷酰胺,C)+VCR(长春新碱,V)+PDN]和VAD方案[VCR+ADM(阿霉素,A)+DEX(地塞米松,D)]等。MP总有效率40%~60%,完全缓解(CR)<5%,中位生存期30月。M2有效率(60%)高于MP,但总生存期(DS)未延长。对拟行自身干细胞移植(ASCT)者,含马法兰等烷化剂的方案因对干细胞的累积毒性作用,而不应在采集干细胞前应用。VAD对初治MM部分缓解率(PR)达50%,其中5%~10%CR,中位生存36-44月。VAD优点:①迅速降低瘤负荷;②骨髓抑制轻;③骨外排泄。因此宜为严重肾功能不全、全血细胞减少、拟行ASCT、需迅速降低肿瘤负荷如高钙血症、肾衰竭、神经受压患者的首选。缺点:皮质激素不良反应和ADR的心脏毒性。中/大剂量马法兰(可加G-CSF)的CR率、无病生存期(DFS)及中位生存期均高于MP。由于对干细胞的严重损伤,不主张用在初始治疗,主要用于SCT前的预处理。
2 难治复生性MM的治疗
难治性MM分为两大类,原发性耐药以及继发性耐药或复发患者。原发性耐药包括:在初治过程中仍发生疾病进展者,或尽管处于稳定状态,对诱发治疗无反应,而后即使继续接受原方案治疗仍发生疾病进展者。继发性耐药或复发患者包括:初始时有反应,在此后的治疗中或治疗后发生进展者。
对于原发性耐药,早期采用大剂量马法兰清髓性化疗+ASCT,缓剂率62%,中位DFS 21月,中位生存期47月。如不适合该方案,对烷化剂耐药者应用AVD或单用DEX的缓解率为25%,ABVD的缓解率为48%。DEX+ATRA+IFN-α2a联合方案有效率83%(10/12),此方案毒性较轻,易接受。
对于继发性耐药:①可再次采用原诱导方案,缓解率约50%,中位生存期约1年;②IFN与化疗联合:如IFN-α+VBMCP (VCR,BCNU,MEL,CTX,Pred),缓解率30%,有效率80%,IFN-α与DEX合用,CR率达60%。
3 烷化剂治疗后难治复发MM治疗
临床上,MM复发的主要证据为:血清M蛋白水平升高,但在某些患者可仅仅表现为尿本周蛋白增多或溶骨病变加剧。对于难治复发性MM的治疗:①单药治疗:如大剂量DEX,能迅速降低肿瘤负荷,难治性MM,40 mg/d,每周4 d,连续用药8周,缓解率40%,有效者中位生存31周。大剂量CTX,3.6 g/m2,可提高耐药病例的缓解率,延长生存时间;不同剂量的CTX也可与DEX合用;②VAD及相关方案;VAD对烷化剂耐药和复发MM的有效率分别为75%和50%。用DEX替代泼尼松的ABVD对1/3患者有效。可用表阿霉素(EPI)、米托蒽醌、去甲柔红霉素及脂质体阿霉素替代ADR组成各种方案。如VECD(VCR、EPI、CTX、DEX)缓解率44%,中位生存13月;VID(VCR、IDA、DEX)部分缓解+轻微缓解71%;CIDEX(VID+CCNU)对复生和难治MM有效率分别为56%和31%,中位生存15月,30%病例存活2年。脂质体阿霉素可能对VAD有效病例有效;③含VP16方案:DC-IE(DEX、CTX、IDA、VP16)治疗高危MM,对难治复发病例的缓解率62%,复发病例有效率高于难治病例(80%比50%)。EDPA(VP16、DEX、Ara-c、DDP)有效率40%;④三氧化二砷(As2O3):Hussein[1]等用三氧化二砷治療难治/复发性MM,0.25 mg/(kg•d),每周5 d,用2周间歇2周,总有效率33%。也可用DEX和维生素C;⑤沙利度胺(反应停,Thal)与化疗联合:Thal通过抗血管新生、对瘤细胞的直接作用、改变与瘤细胞生长有关细胞因子的分泌以及免疫调节而发挥效应[2]。如大剂量CTX+DEX+Thal,治疗60例原发性耐药和复发性MM,缓解率84%,其中CR4%,PR68%,中位DFS 11个月,OS 19个月。MEL+Thal+DEX治疗难治/复发性MM,以Thal、DEX维持,有效率70%,中位DFS 270 d,中位生存382 d,Thal尤其在疾病早期使用或与化疗合用时可增加血栓栓塞的发生率,低剂量阿司匹林、华法令或低分子肝素有一定预防效果。
4 MM的维持治疗
MM在经化放疗或者造血干细胞移值后完全缓解或进入平台期后,继续用M2、MP、VMCP、VAD等方案化疗对于缓解时间、生存期均无益处,而继续用烷化剂治疗则会增加骨髓瘤发展为急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征的机会。在接受长期化疗后,5年时急性髓细胞白血病的发病率达15%~20%[3]。因此,对MM达到平台期或缓解后的患者,目前并不主张做化疗巩固,其主要治疗方法有以下方面:①干扰素(IFN):长期使用可延长MM患者生存期,Ludwig[4]等总结2286例用干扰素作为维持治疗,可使中位无复发生存期延长7个月,总生存期延长5个月。但不能阻止MM的复发。故目前采用于放化疗或造血干细胞移植而获CR作为维持治疗或无法接受大剂量治疗者。干扰素应用方法为300万U,皮下注射,每周3次。可持续应用0.5年以上。不良反应有发热,周身疼痛等,一般不必停药,1周左右不良反应基本消失,反应较重者在用药时可加用解热镇痛类药物;②白介素-2(IL-2):也是MM维持治疗的常用药物,Bobinson[5]等进行的I/Ⅱ期临床研究中,IL-2于ASCT后平均46 d开始应用,用量为(9~12)×106IU/(m2•d),共4~5 d,停用4 d后,予1.6×106 IU/(m2•d),共10 d,6例MM患者中有2例持续部分缓解,大部分患者可以耐受其不良反应;③沙利度胺(反应停,Thal):通过对血管新生调控因子-碱性纤维母细胞生长因子(BFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)的作用而具有抗血管新生的作用。沙利度胺与其他抗肿瘤药物联合应用,在初治以及复发/难治性MM治疗中取得了较好的疗效。使用方法:起始剂量100~200 mg/d,以后每周增加50 mg/d,直到450~650 mg/d。其副作用为便秘、嗜睡、皮疹、口干、白细胞降低,周围神经病、肝功能异常以及众所周知的致畸作用。
5 治療新进展
5.1 万珂(Velcade) 其主要成分为硼替佐米(Bortezomib),系蛋白酶体抑制剂,它能够抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性,阻止泛素蛋白的降解,造成细胞内蛋白堆积,调节信号相互干扰,从而抑制细胞增殖,促进凋亡发生[6]。Jagannath[7]的Ⅱ期临床试验显示,40例初治MM单用万珂治疗的主要反应率为85%,28例治疗中给予DEX,18例(64.3%)疗效提高;12例诱导治疗后接受ASCT均获得造血重建。因此认为万珂单独或与DEX联合作为一线治疗MM的疗效很高,且不影响自身干细胞的动员和采集。报告万珂联合MDT(MEL、DEX、Thal)治疗难治/复发MM的Ⅱ期临床试验,25例可评价疗效的患者中,14例(56%)达到预期治疗反应(CR8%、PR48%),另2例(8%)好转,5例(26%)稳定;达到治疗反应的中位时间为30 d,主要不良反应可耐受[8]。
5.2 双磷酸盐 以前认为MM主要定位在骨髓的单克隆浆细胞的过量增殖激活骨细胞活性造成骨破坏。骨髓微环境:主要通过间质细胞与疾病的进展密切相关。MM的骨髓瘤细胞通过细胞外的基质和间质细胞的粘附分子相互粘连。间质细胞间一些信号途径的激活增加了利于瘤细胞增殖和生存的细胞因子的产生,并增强了通过抗凋亡机制起作用的耐药。双磷酸盐不仅干扰骨髓微环境抑制间质细胞的生存,而且阻止浆细胞和间质细胞的联系。Ferretti[9]等通过试验阐述了唑来磷酸抗肿瘤活性的可能机制。Ochiai[10]等对12例复发难治MM患者采用依卡磷酸盐(incadronate)+TD方案(TID)治疗。T:300 mg/d;依卡磷酸盐10 mg/d,静脉给予每周1次;DEX:12 mg/d,第1~4天,21 d周期。缓解率78%,溶骨性疼痛症状在TID治疗1个周期后迅速改善。可见TID是可行且有希望的治疗方法。
5.3 新的靶向治疗药物 针对骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用相关的细胞因子及其信号通路而设计相应的靶向治疗药物,是当前MM领域研究的主要热点。①KOS-953:系靶向IL-6、IGF-R1及其下游信号分子的热休克蛋白抑制剂[11]。安全可靠,不良反应可耐受。单药治疗复生/难治MM,≥3周期后治疗反应率41%,联合万珂疗效更好,总反应率56%,其中未用过万珂者为75%,对万珂耐药者为50%;②Atiprimod:抑制STAT 3激活从而阻断IL-6信号传导通路,导致Caspase-3激活而诱导MM细胞凋亡[12]。I期实验显示患者耐受良好,目前实验尚未达到最大耐受量,但已有部分患者出现治疗反应;③Perifosin:抑制Akt磷酸化并阻断其下游FKHRL1和GS3Ka/B信号活性[13],临床前实验证明对人MM细胞具有很强的抗瘤活性;④PKC 41a:酪氨酸激酶抑制剂,对MM细胞有高抗瘤活性[13],尚未进入临床实验。
总之,MM的治疗近年来取得了较大的进展,已使其缓解率和无病生存期明显提高,相信随着这些方法的不断成熟完善,MM的治愈率也将不断提高。
参考文献
[1] Hussein MA,Saleh M,Ravandi F,et al.Phase 2 study of trioxide in patients with relapsed or refraetory multiple myetiple.Br J Haemata,2004,125(4):470-476.
[2] Davies FE,Raje N,Hideshima T,et al.Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood,2001,98(1):210-216.
[3] 达万明,裴雪涛.现代血液病学.人民军医出版社,2003,947.
[4] Ludwig H,Cohen AM,Polliack A,et al.Interferonalpha for inductiion and maintenance in multiple myeloma:reof two multicenter randomized trials and summary of other studies.Ann Oncol,1995,6(5):467-476.
[5] Bobinson N,benyunes MC,Thomoson JA,et al.Interleukin-2 after autologous stem celltransplantation for hematologic m alignancy:a phaseⅠ/Ⅱ study.Bone Marrow Transplant,1997,19(5):435-442.
[6] Mitsiades N,Mitsiades CS,Richardson PG,et al.The proteasone inhibitorPS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cellsto conventional chemotherapeutic agents:therapeutic applications.Blood,2003,101(6):2377-2380.
[7] Jagannath S,Durie BG,Wolf J,et al.Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma.Br J Haematol,2005,129(6):776-783.
[8] Alexanian R,Wang LM,Weber DM,et al.VTD(Velcade,Thalidomide,Dexamethasone) as primary therapy for newly dignosed multiple myeloma.Blood,2004,104,64.
[9] Ferretti E,Lazzarino M.Zoledronic acid exerts its antitumor effect in multiple myeloma interfering with the bone narrow microenvironment.Hematology,2005,10(3):215-224.
[10] Ochiai N,Yamada N,Uchida R,et al.Combination therapy with thalidomide,incadronate,and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma.Int J Hematol,2005,82(3):243-247.
[11] Mitsiade CS,Mitsiade NS,McMullanCJ,et al.Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition.Blood,2006,107(3):1092-1100.
[12] Amit-vazina M,Shischodia S,Harris D,et al.Atiprimod blocks STAT 3 phosphorylation and induces apoptosis in multiple myeloma cells.Cancer,2005,93(1):70-80.
[13] Aggarwal BB,Bhardwaj A,Aggarwal RS,et al.Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer:preclinical and clinical studies.Anticancer Res,2004,24(5):2783-2840.
【关键词】 多发性骨髓瘤; 诊治; 烷化剂; 维持治疗
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性增殖和异常积聚的恶性疾病,多发生于40岁以上的中、老年人,男性多见。总的说,MM目前仍难以治愈。但近年来由于对MM的深入研究,改进治疗方法,以干扰瘤细胞生长和生存通路为机制的新药快速进入临床,以临床特征和细胞遗传学等生物学特征为基础的新预后评价系统不断完善,新药单用或新药联合方案(如联合传统的细胞毒药物和干细胞移植)的临床试验正在大量涌现,提高了MM治疗效果,使部分患者获得较长期的生存。
1 初治MM的治疗
MM初治患者多采用MP方案[MEL(马法兰)+PDN(强的松,P)]、M2方案[BCNU(卡氮芥,B)+MEL+CTX(环磷酰胺,C)+VCR(长春新碱,V)+PDN]和VAD方案[VCR+ADM(阿霉素,A)+DEX(地塞米松,D)]等。MP总有效率40%~60%,完全缓解(CR)<5%,中位生存期30月。M2有效率(60%)高于MP,但总生存期(DS)未延长。对拟行自身干细胞移植(ASCT)者,含马法兰等烷化剂的方案因对干细胞的累积毒性作用,而不应在采集干细胞前应用。VAD对初治MM部分缓解率(PR)达50%,其中5%~10%CR,中位生存36-44月。VAD优点:①迅速降低瘤负荷;②骨髓抑制轻;③骨外排泄。因此宜为严重肾功能不全、全血细胞减少、拟行ASCT、需迅速降低肿瘤负荷如高钙血症、肾衰竭、神经受压患者的首选。缺点:皮质激素不良反应和ADR的心脏毒性。中/大剂量马法兰(可加G-CSF)的CR率、无病生存期(DFS)及中位生存期均高于MP。由于对干细胞的严重损伤,不主张用在初始治疗,主要用于SCT前的预处理。
2 难治复生性MM的治疗
难治性MM分为两大类,原发性耐药以及继发性耐药或复发患者。原发性耐药包括:在初治过程中仍发生疾病进展者,或尽管处于稳定状态,对诱发治疗无反应,而后即使继续接受原方案治疗仍发生疾病进展者。继发性耐药或复发患者包括:初始时有反应,在此后的治疗中或治疗后发生进展者。
对于原发性耐药,早期采用大剂量马法兰清髓性化疗+ASCT,缓剂率62%,中位DFS 21月,中位生存期47月。如不适合该方案,对烷化剂耐药者应用AVD或单用DEX的缓解率为25%,ABVD的缓解率为48%。DEX+ATRA+IFN-α2a联合方案有效率83%(10/12),此方案毒性较轻,易接受。
对于继发性耐药:①可再次采用原诱导方案,缓解率约50%,中位生存期约1年;②IFN与化疗联合:如IFN-α+VBMCP (VCR,BCNU,MEL,CTX,Pred),缓解率30%,有效率80%,IFN-α与DEX合用,CR率达60%。
3 烷化剂治疗后难治复发MM治疗
临床上,MM复发的主要证据为:血清M蛋白水平升高,但在某些患者可仅仅表现为尿本周蛋白增多或溶骨病变加剧。对于难治复发性MM的治疗:①单药治疗:如大剂量DEX,能迅速降低肿瘤负荷,难治性MM,40 mg/d,每周4 d,连续用药8周,缓解率40%,有效者中位生存31周。大剂量CTX,3.6 g/m2,可提高耐药病例的缓解率,延长生存时间;不同剂量的CTX也可与DEX合用;②VAD及相关方案;VAD对烷化剂耐药和复发MM的有效率分别为75%和50%。用DEX替代泼尼松的ABVD对1/3患者有效。可用表阿霉素(EPI)、米托蒽醌、去甲柔红霉素及脂质体阿霉素替代ADR组成各种方案。如VECD(VCR、EPI、CTX、DEX)缓解率44%,中位生存13月;VID(VCR、IDA、DEX)部分缓解+轻微缓解71%;CIDEX(VID+CCNU)对复生和难治MM有效率分别为56%和31%,中位生存15月,30%病例存活2年。脂质体阿霉素可能对VAD有效病例有效;③含VP16方案:DC-IE(DEX、CTX、IDA、VP16)治疗高危MM,对难治复发病例的缓解率62%,复发病例有效率高于难治病例(80%比50%)。EDPA(VP16、DEX、Ara-c、DDP)有效率40%;④三氧化二砷(As2O3):Hussein[1]等用三氧化二砷治療难治/复发性MM,0.25 mg/(kg•d),每周5 d,用2周间歇2周,总有效率33%。也可用DEX和维生素C;⑤沙利度胺(反应停,Thal)与化疗联合:Thal通过抗血管新生、对瘤细胞的直接作用、改变与瘤细胞生长有关细胞因子的分泌以及免疫调节而发挥效应[2]。如大剂量CTX+DEX+Thal,治疗60例原发性耐药和复发性MM,缓解率84%,其中CR4%,PR68%,中位DFS 11个月,OS 19个月。MEL+Thal+DEX治疗难治/复发性MM,以Thal、DEX维持,有效率70%,中位DFS 270 d,中位生存382 d,Thal尤其在疾病早期使用或与化疗合用时可增加血栓栓塞的发生率,低剂量阿司匹林、华法令或低分子肝素有一定预防效果。
4 MM的维持治疗
MM在经化放疗或者造血干细胞移值后完全缓解或进入平台期后,继续用M2、MP、VMCP、VAD等方案化疗对于缓解时间、生存期均无益处,而继续用烷化剂治疗则会增加骨髓瘤发展为急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征的机会。在接受长期化疗后,5年时急性髓细胞白血病的发病率达15%~20%[3]。因此,对MM达到平台期或缓解后的患者,目前并不主张做化疗巩固,其主要治疗方法有以下方面:①干扰素(IFN):长期使用可延长MM患者生存期,Ludwig[4]等总结2286例用干扰素作为维持治疗,可使中位无复发生存期延长7个月,总生存期延长5个月。但不能阻止MM的复发。故目前采用于放化疗或造血干细胞移植而获CR作为维持治疗或无法接受大剂量治疗者。干扰素应用方法为300万U,皮下注射,每周3次。可持续应用0.5年以上。不良反应有发热,周身疼痛等,一般不必停药,1周左右不良反应基本消失,反应较重者在用药时可加用解热镇痛类药物;②白介素-2(IL-2):也是MM维持治疗的常用药物,Bobinson[5]等进行的I/Ⅱ期临床研究中,IL-2于ASCT后平均46 d开始应用,用量为(9~12)×106IU/(m2•d),共4~5 d,停用4 d后,予1.6×106 IU/(m2•d),共10 d,6例MM患者中有2例持续部分缓解,大部分患者可以耐受其不良反应;③沙利度胺(反应停,Thal):通过对血管新生调控因子-碱性纤维母细胞生长因子(BFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)的作用而具有抗血管新生的作用。沙利度胺与其他抗肿瘤药物联合应用,在初治以及复发/难治性MM治疗中取得了较好的疗效。使用方法:起始剂量100~200 mg/d,以后每周增加50 mg/d,直到450~650 mg/d。其副作用为便秘、嗜睡、皮疹、口干、白细胞降低,周围神经病、肝功能异常以及众所周知的致畸作用。
5 治療新进展
5.1 万珂(Velcade) 其主要成分为硼替佐米(Bortezomib),系蛋白酶体抑制剂,它能够抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性,阻止泛素蛋白的降解,造成细胞内蛋白堆积,调节信号相互干扰,从而抑制细胞增殖,促进凋亡发生[6]。Jagannath[7]的Ⅱ期临床试验显示,40例初治MM单用万珂治疗的主要反应率为85%,28例治疗中给予DEX,18例(64.3%)疗效提高;12例诱导治疗后接受ASCT均获得造血重建。因此认为万珂单独或与DEX联合作为一线治疗MM的疗效很高,且不影响自身干细胞的动员和采集。报告万珂联合MDT(MEL、DEX、Thal)治疗难治/复发MM的Ⅱ期临床试验,25例可评价疗效的患者中,14例(56%)达到预期治疗反应(CR8%、PR48%),另2例(8%)好转,5例(26%)稳定;达到治疗反应的中位时间为30 d,主要不良反应可耐受[8]。
5.2 双磷酸盐 以前认为MM主要定位在骨髓的单克隆浆细胞的过量增殖激活骨细胞活性造成骨破坏。骨髓微环境:主要通过间质细胞与疾病的进展密切相关。MM的骨髓瘤细胞通过细胞外的基质和间质细胞的粘附分子相互粘连。间质细胞间一些信号途径的激活增加了利于瘤细胞增殖和生存的细胞因子的产生,并增强了通过抗凋亡机制起作用的耐药。双磷酸盐不仅干扰骨髓微环境抑制间质细胞的生存,而且阻止浆细胞和间质细胞的联系。Ferretti[9]等通过试验阐述了唑来磷酸抗肿瘤活性的可能机制。Ochiai[10]等对12例复发难治MM患者采用依卡磷酸盐(incadronate)+TD方案(TID)治疗。T:300 mg/d;依卡磷酸盐10 mg/d,静脉给予每周1次;DEX:12 mg/d,第1~4天,21 d周期。缓解率78%,溶骨性疼痛症状在TID治疗1个周期后迅速改善。可见TID是可行且有希望的治疗方法。
5.3 新的靶向治疗药物 针对骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用相关的细胞因子及其信号通路而设计相应的靶向治疗药物,是当前MM领域研究的主要热点。①KOS-953:系靶向IL-6、IGF-R1及其下游信号分子的热休克蛋白抑制剂[11]。安全可靠,不良反应可耐受。单药治疗复生/难治MM,≥3周期后治疗反应率41%,联合万珂疗效更好,总反应率56%,其中未用过万珂者为75%,对万珂耐药者为50%;②Atiprimod:抑制STAT 3激活从而阻断IL-6信号传导通路,导致Caspase-3激活而诱导MM细胞凋亡[12]。I期实验显示患者耐受良好,目前实验尚未达到最大耐受量,但已有部分患者出现治疗反应;③Perifosin:抑制Akt磷酸化并阻断其下游FKHRL1和GS3Ka/B信号活性[13],临床前实验证明对人MM细胞具有很强的抗瘤活性;④PKC 41a:酪氨酸激酶抑制剂,对MM细胞有高抗瘤活性[13],尚未进入临床实验。
总之,MM的治疗近年来取得了较大的进展,已使其缓解率和无病生存期明显提高,相信随着这些方法的不断成熟完善,MM的治愈率也将不断提高。
参考文献
[1] Hussein MA,Saleh M,Ravandi F,et al.Phase 2 study of trioxide in patients with relapsed or refraetory multiple myetiple.Br J Haemata,2004,125(4):470-476.
[2] Davies FE,Raje N,Hideshima T,et al.Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood,2001,98(1):210-216.
[3] 达万明,裴雪涛.现代血液病学.人民军医出版社,2003,947.
[4] Ludwig H,Cohen AM,Polliack A,et al.Interferonalpha for inductiion and maintenance in multiple myeloma:reof two multicenter randomized trials and summary of other studies.Ann Oncol,1995,6(5):467-476.
[5] Bobinson N,benyunes MC,Thomoson JA,et al.Interleukin-2 after autologous stem celltransplantation for hematologic m alignancy:a phaseⅠ/Ⅱ study.Bone Marrow Transplant,1997,19(5):435-442.
[6] Mitsiades N,Mitsiades CS,Richardson PG,et al.The proteasone inhibitorPS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cellsto conventional chemotherapeutic agents:therapeutic applications.Blood,2003,101(6):2377-2380.
[7] Jagannath S,Durie BG,Wolf J,et al.Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma.Br J Haematol,2005,129(6):776-783.
[8] Alexanian R,Wang LM,Weber DM,et al.VTD(Velcade,Thalidomide,Dexamethasone) as primary therapy for newly dignosed multiple myeloma.Blood,2004,104,64.
[9] Ferretti E,Lazzarino M.Zoledronic acid exerts its antitumor effect in multiple myeloma interfering with the bone narrow microenvironment.Hematology,2005,10(3):215-224.
[10] Ochiai N,Yamada N,Uchida R,et al.Combination therapy with thalidomide,incadronate,and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma.Int J Hematol,2005,82(3):243-247.
[11] Mitsiade CS,Mitsiade NS,McMullanCJ,et al.Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition.Blood,2006,107(3):1092-1100.
[12] Amit-vazina M,Shischodia S,Harris D,et al.Atiprimod blocks STAT 3 phosphorylation and induces apoptosis in multiple myeloma cells.Cancer,2005,93(1):70-80.
[13] Aggarwal BB,Bhardwaj A,Aggarwal RS,et al.Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer:preclinical and clinical studies.Anticancer Res,2004,24(5):2783-2840.