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【摘要】
脑利钠肽( BNP) 是一种由心脏和脑分泌的循环激素，它在中枢神经系统( CNS) 内有广泛分布,对中枢神经系统疾病的发生发展有重要影响，可用于判断其预后和指导治疗。本文对其与中枢神经系统疾病的关系做一综述。
【关键词】脑利钠肽; 中枢神经系统疾病
【中图分类号】R114.3 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)10-0496-02
利钠肽（ natriuretic peptide NP ）是上世纪80年代发现的一组多肽类物质。人类共发现了5 种利钠肽［1］，其中脑利钠肽（brain natriuretic peptide BNP）是日本学者Su-doh 等最先从猪脑内分离出来具有利钠、利尿作用含32个氨基酸的多肽。BNP是NP 家族的重要一员，除具有利钠、利尿和扩张血管的效应，同时还可以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统( Renin- angiotensin- aldosterone system，RASS) ，抑制内皮素- 1( Endothelin- 1， ET- 1) 的分泌。大量的研究表明 BNP在中枢神经系统疾病中扮演着重要的角色。本文就BNP與中枢神经系统疾病的关系作一综述。
1 BNP概述
1.1 BNP 的结构、分布、代谢：BNP由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构。BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中以心脏含量最高 脑内以延髓含量最高，心脏内BNP主要存在于左、右心房，心室的BNP含量较少，是因为BNP 前体并不储存在心室中，只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP 基因高表达，大量合成BNP 分泌入血。此外，在房间隔 房室瓣 主动脉 肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量 BNP［2］。BNP 主要在肺和肾内降解清除，通过两条途径［3］: (1)通过 NPR- C 受体( clearancereceptors of natriuretic peptides， NPR- C) ， NPR- C 介导将BNP 吞入胞内， 再由溶酶体酶降解; (2)由中性肽链内切酶( NEP) 打开BNP 的环状结构而对其降解。
1.2BNP的作用
1.2.1 外周BNP的作用BNP可抑制血管紧张素Ⅱ ( Ang Ⅱ) 醛固酮等缩血管物质的合成，调节血管张力，选择性舒张肾动脉，提高肾血流量，并抑制肾脏集合系统对钠离子的转运，从而表现出利尿利钠的作用。BNP对交感神经系统亦有拮抗作用，抑制儿茶酚胺合成，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉; 还可以降低迷走神经传出冲动阈值，抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流。有研究认为BNP通过打开钾离子通道和钙离子通道，刺激一氧化氮 ( NO) 的产生，诱导动脉血管舒张［4］。
1.2.2 中枢BNP的作用 CNS中BNP神经元多集中在三脑室前腹侧区( AV3V) 和室旁核( PVN) 区，该区与水盐代谢有关，损伤该区域必将影响BNP的分泌。中枢BNP的作用主要有以下几个方面［5］: ①抑制饮水行为; ②抑制摄盐行为; ③抑制抗利尿激素( ADH) 的释放; ④参与中枢性血压调节: BNP 可以抑制注射AngⅡ引起的血压升高反应， BNP的这种降压作用，可能是由于ADH分泌受抑制所致; ⑤中枢性利尿利钠排钾作用， CNS中给予BNP可引起尿量、尿钠和尿钾增加，这主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。
2 BNP与脑梗死
脑梗死患者血浆BNP浓度明显高于健康对照组，而在亚急性期BNP浓度明显下降，这可能与脑卒中期引起心肌细胞坏死和心律不齐等有关［6］。Emanuele［7］等认为大脑也是BNP产生的场所，脑梗死或短暂性脑供血不足（TIA ）等导致脑功能损害可使 BNP上升。国外有报道［8-10］认为脑梗死患者血浆 BNP 水平升高与脑损伤的严重程度一致， BNP水平越高患者病情越严重，并可作为预测缺血性脑卒中急性期死亡率的标志物。
洛金玺等报道［11］脑梗死患者梗死面积大小与BNP浓度有关 ,可能缺血、梗死区的脑组织也是BNP的来源之一；另外 ,脑梗死患者 BNP 水平与血压升高也有关 ,脑梗死患者多有高血压史或急性期有血压升高 ,高血压患者尤其伴有左心室肥厚者血浆BNP水平明显升高 ,而伴脑梗死患者血浆BNP水平明显高于无脑梗死者,BNP调节血压的机制为: (1)作用于下丘脑 ,改变血管紧张素及血管加压素对下丘脑的调控 ,间接引起血压变化。(2)作用于植物神经系统影响压力反射。(3)影响肾神经活性 ,引起肾素分泌改变 ,间接导致血压变化。BNP的血管扩张效应可导致外周血管张力降低 ,引起血压下降 ,脑灌注减少 ,从而引起梗死周围缺血半暗带的组织坏死［12］,BNP促尿钠排泄作用引起血清钠离子水平降低 ,血液浓缩导致患者血容量减少 ,使缺血进一步加重,同时也减少了大面积脑梗死患者脑水肿的发生。国内尚有研究提示［13］, 血清BNP浓度与脑梗死亚型有关，相对于正常人群的血清BNP浓度心源性梗死与非心源性梗死的检测浓度均高于正常值标准。在心源性梗死人群中, 血清 BNP浓度明显高于非心源性梗死。在鉴别梗死亚型的血清 BNP浓度参考值( 321ng /m l )上, 鉴别梗死亚型能取得敏感性和特异性的最高值。
3 BNP与脑出血
JamesM. L .等［14］研究发现脑出血患者BNP 的水平能准确反映他们的神经功能预后。Modrego P. J .等［15］推断脑出血患者BNP的水平可反映亚急性期脑水肿状况。国内研究［16］显示脑出血患者血浆脑钠肽明显高于正常对照组，且脑钠肽水平与出血量有关，出血量愈大，脑钠肽水平愈高；且高脑钠肽组血肿周围水肿带较大，NIHSS 评分也明显增高，提示脑钠肽反映血肿周围脑水肿的情况，并与出血后神经功能缺损程度有关。推测血浆脑钠肽增高，可能由于脑水肿反馈性激活利钠肽系统，脑钠肽相应增高，发挥利尿、 排钠、 舒张血管的作用，从而拮抗或减轻脑水肿，推测脑钠肽可能为临床治疗卒中后脑水肿提供一条新途径。
4 BNP与蛛网膜下腔出血
Berendes等［17］和 Wijdicks 等［18］的实验表明, BNP 与 SAH后尿钠排泄增加所致的低血钠存在相关性。Svir i 等［19］的研究发现,经颅多普勒超声显示有严重 CVS 的 SAH 病人,在起病初至起病后 10 天左右, 血浆 BNP水平呈显著进行性上升, 而无CVS 的 SAH 病人只是短暂升高。Tsubokawa等［20］报道 ,SAH伴低钠血症时,第1周血浆BNP水平增高 ,而 ANP水平不变,提出低钠血症和脑血管痉挛与BNP增高有关。国内有研究结果表明［20］, SAH患者发病后BNP在 7 ~ 10 d增高最明显, 符合 CVS的发病时间。且其在 CVS组与无 CVS组间的差别有统计学意义, 说明BNP的分泌与 SAH后的 CVS密切相关。SAH 后BNP的分泌机制尚不明确, 可能有以下机制:（1）SAH后颅内压升高或合并脑积水、 颅内出血, 使下丘脑受到机械性压迫, 而造成BNP的分泌增多。（2）可能是SAH 后的CVS导致下丘脑缺血, 而下丘脑缺血反过来引起BNP的分泌。（3）CVS的发生与BNP的分泌可能是同一机制, 即都是由内皮素的分泌引起的。内皮素是一个强效和长效的血管收缩因子,已经被很多研究证明与 CVS的发生有显著的相关性。另外,下丘脑神经元的内皮素已被确定与水和电解质的代谢有关,并且可以引起低钠。因此, 血管损伤所导致的内皮素分泌可以解释BNP的分泌及 CVS的发生。
脑利钠肽( BNP) 是一种由心脏和脑分泌的循环激素，它在中枢神经系统( CNS) 内有广泛分布,对中枢神经系统疾病的发生发展有重要影响，可用于判断其预后和指导治疗。本文对其与中枢神经系统疾病的关系做一综述。
【关键词】脑利钠肽; 中枢神经系统疾病
【中图分类号】R114.3 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)10-0496-02
利钠肽（ natriuretic peptide NP ）是上世纪80年代发现的一组多肽类物质。人类共发现了5 种利钠肽［1］，其中脑利钠肽（brain natriuretic peptide BNP）是日本学者Su-doh 等最先从猪脑内分离出来具有利钠、利尿作用含32个氨基酸的多肽。BNP是NP 家族的重要一员，除具有利钠、利尿和扩张血管的效应，同时还可以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统( Renin- angiotensin- aldosterone system，RASS) ，抑制内皮素- 1( Endothelin- 1， ET- 1) 的分泌。大量的研究表明 BNP在中枢神经系统疾病中扮演着重要的角色。本文就BNP與中枢神经系统疾病的关系作一综述。
1 BNP概述
1.1 BNP 的结构、分布、代谢：BNP由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构。BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中以心脏含量最高 脑内以延髓含量最高，心脏内BNP主要存在于左、右心房，心室的BNP含量较少，是因为BNP 前体并不储存在心室中，只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP 基因高表达，大量合成BNP 分泌入血。此外，在房间隔 房室瓣 主动脉 肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量 BNP［2］。BNP 主要在肺和肾内降解清除，通过两条途径［3］: (1)通过 NPR- C 受体( clearancereceptors of natriuretic peptides， NPR- C) ， NPR- C 介导将BNP 吞入胞内， 再由溶酶体酶降解; (2)由中性肽链内切酶( NEP) 打开BNP 的环状结构而对其降解。
1.2BNP的作用
1.2.1 外周BNP的作用BNP可抑制血管紧张素Ⅱ ( Ang Ⅱ) 醛固酮等缩血管物质的合成，调节血管张力，选择性舒张肾动脉，提高肾血流量，并抑制肾脏集合系统对钠离子的转运，从而表现出利尿利钠的作用。BNP对交感神经系统亦有拮抗作用，抑制儿茶酚胺合成，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉; 还可以降低迷走神经传出冲动阈值，抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流。有研究认为BNP通过打开钾离子通道和钙离子通道，刺激一氧化氮 ( NO) 的产生，诱导动脉血管舒张［4］。
1.2.2 中枢BNP的作用 CNS中BNP神经元多集中在三脑室前腹侧区( AV3V) 和室旁核( PVN) 区，该区与水盐代谢有关，损伤该区域必将影响BNP的分泌。中枢BNP的作用主要有以下几个方面［5］: ①抑制饮水行为; ②抑制摄盐行为; ③抑制抗利尿激素( ADH) 的释放; ④参与中枢性血压调节: BNP 可以抑制注射AngⅡ引起的血压升高反应， BNP的这种降压作用，可能是由于ADH分泌受抑制所致; ⑤中枢性利尿利钠排钾作用， CNS中给予BNP可引起尿量、尿钠和尿钾增加，这主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。
2 BNP与脑梗死
脑梗死患者血浆BNP浓度明显高于健康对照组，而在亚急性期BNP浓度明显下降，这可能与脑卒中期引起心肌细胞坏死和心律不齐等有关［6］。Emanuele［7］等认为大脑也是BNP产生的场所，脑梗死或短暂性脑供血不足（TIA ）等导致脑功能损害可使 BNP上升。国外有报道［8-10］认为脑梗死患者血浆 BNP 水平升高与脑损伤的严重程度一致， BNP水平越高患者病情越严重，并可作为预测缺血性脑卒中急性期死亡率的标志物。
洛金玺等报道［11］脑梗死患者梗死面积大小与BNP浓度有关 ,可能缺血、梗死区的脑组织也是BNP的来源之一；另外 ,脑梗死患者 BNP 水平与血压升高也有关 ,脑梗死患者多有高血压史或急性期有血压升高 ,高血压患者尤其伴有左心室肥厚者血浆BNP水平明显升高 ,而伴脑梗死患者血浆BNP水平明显高于无脑梗死者,BNP调节血压的机制为: (1)作用于下丘脑 ,改变血管紧张素及血管加压素对下丘脑的调控 ,间接引起血压变化。(2)作用于植物神经系统影响压力反射。(3)影响肾神经活性 ,引起肾素分泌改变 ,间接导致血压变化。BNP的血管扩张效应可导致外周血管张力降低 ,引起血压下降 ,脑灌注减少 ,从而引起梗死周围缺血半暗带的组织坏死［12］,BNP促尿钠排泄作用引起血清钠离子水平降低 ,血液浓缩导致患者血容量减少 ,使缺血进一步加重,同时也减少了大面积脑梗死患者脑水肿的发生。国内尚有研究提示［13］, 血清BNP浓度与脑梗死亚型有关，相对于正常人群的血清BNP浓度心源性梗死与非心源性梗死的检测浓度均高于正常值标准。在心源性梗死人群中, 血清 BNP浓度明显高于非心源性梗死。在鉴别梗死亚型的血清 BNP浓度参考值( 321ng /m l )上, 鉴别梗死亚型能取得敏感性和特异性的最高值。
3 BNP与脑出血
JamesM. L .等［14］研究发现脑出血患者BNP 的水平能准确反映他们的神经功能预后。Modrego P. J .等［15］推断脑出血患者BNP的水平可反映亚急性期脑水肿状况。国内研究［16］显示脑出血患者血浆脑钠肽明显高于正常对照组，且脑钠肽水平与出血量有关，出血量愈大，脑钠肽水平愈高；且高脑钠肽组血肿周围水肿带较大，NIHSS 评分也明显增高，提示脑钠肽反映血肿周围脑水肿的情况，并与出血后神经功能缺损程度有关。推测血浆脑钠肽增高，可能由于脑水肿反馈性激活利钠肽系统，脑钠肽相应增高，发挥利尿、 排钠、 舒张血管的作用，从而拮抗或减轻脑水肿，推测脑钠肽可能为临床治疗卒中后脑水肿提供一条新途径。
4 BNP与蛛网膜下腔出血
Berendes等［17］和 Wijdicks 等［18］的实验表明, BNP 与 SAH后尿钠排泄增加所致的低血钠存在相关性。Svir i 等［19］的研究发现,经颅多普勒超声显示有严重 CVS 的 SAH 病人,在起病初至起病后 10 天左右, 血浆 BNP水平呈显著进行性上升, 而无CVS 的 SAH 病人只是短暂升高。Tsubokawa等［20］报道 ,SAH伴低钠血症时,第1周血浆BNP水平增高 ,而 ANP水平不变,提出低钠血症和脑血管痉挛与BNP增高有关。国内有研究结果表明［20］, SAH患者发病后BNP在 7 ~ 10 d增高最明显, 符合 CVS的发病时间。且其在 CVS组与无 CVS组间的差别有统计学意义, 说明BNP的分泌与 SAH后的 CVS密切相关。SAH 后BNP的分泌机制尚不明确, 可能有以下机制:（1）SAH后颅内压升高或合并脑积水、 颅内出血, 使下丘脑受到机械性压迫, 而造成BNP的分泌增多。（2）可能是SAH 后的CVS导致下丘脑缺血, 而下丘脑缺血反过来引起BNP的分泌。（3）CVS的发生与BNP的分泌可能是同一机制, 即都是由内皮素的分泌引起的。内皮素是一个强效和长效的血管收缩因子,已经被很多研究证明与 CVS的发生有显著的相关性。另外,下丘脑神经元的内皮素已被确定与水和电解质的代谢有关,并且可以引起低钠。因此, 血管损伤所导致的内皮素分泌可以解释BNP的分泌及 CVS的发生。