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[摘要] 目的 探讨舍曲林对缺血性脑卒中后抑郁症（PISD）患者下丘脑-垂体-肾上腺素轴及认知功能的影响。 方法 选择2015年1月～2016年2月就诊的PISD患者92例，随机分为观察组和对照组。两组均予以缺血性脑卒中常规对症治疗，观察组在此基础上加用舍曲林，对照组在此基础上加用阿米替林片，两组疗程均为8周。评估两组治疗前后HPA轴功能[血清促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇（Cor）]水平的变化，并比较其神经、抑郁症状及认知功能的变化。 结果 治疗8周后，两组血清CRH、ACTH及Cor水平均较前下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度更明显（P<0.05）；同时两组CSS及HAMD评分较前明显下降，而MMSE评分较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且观察组变化更明显（P<0.05）。 结论 舍曲林治疗PISD患者的疗效肯定，安全性较佳，能更明显促进神经功能的恢复，改善抑郁症状，并能改善其认知功能，其作用机制与其能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，纠正HPA轴功能紊乱密切相关。
[关键词] 缺血性脑卒中后抑郁症；舍曲林；下丘脑-垂体-肾上腺素轴；认知
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0038-04
[Abstract] Objective To investigate the effects of sertraline on hypothalamic-pituitary-adrenergic axis and cognitive function in the patients with post-ischemic stroke depression（PISD）. Methods A total of 92 patients with PISD who were admitted from January 2015 to February 2016 were selected and randomly divided into observation group and control group. Both groups were given routine symptomatic treatment of ischemic stroke. The observation group was further given sertraline on this basis， and the control group was further given amitriptyline tablets on this basis. The duration of treatment in both groups was 8 weeks. The changes of the levels of HPA axis functions [serum corticotropin-releasing hormone （CRH）， adrenocorticotropic hormone （ACTH） and cortisol （Cor）] before and after treatment were evaluated， the changes in nerves， depressive symptoms， and cognitive function were compared in both groups. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of CRH， ACTH and Cor were decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the observation group decreased more significantly（P<0.05）； at the same time， CSS and HAMD scores in the two groups were significantly lower than before treatment. The MMSE score was significantly higher than before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the observation group had more significant changes （P<0.05）. Conclusion Sertraline is effective and safe in the treatment of PISD patients， which can significantly promote the recovery of neurological function， improve depressive symptoms， and improve their cognitive function. Its mechanism of action is closely related to its ability to reduce serum CRH， ACTH and Cor levels， and to correct the HPA axis dysfunction.
[Key words] Post-ischemic stroke depression （PISD）； Sertraline； Hypothalamic-pituitary-adrenergic axis； Cognitive
缺血性腦卒中后抑郁症（post-ischemic stroke depression，PISD）是缺血性脑卒中后常见的情绪障碍，发生率约35%～55%，常伴有不同程度的认知功能受损，这不仅影响其神经和肢体运动，而且影响其日常生活[1]。近年来研究发现PISD伴认知功能障碍与下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴功能紊乱密切有关[2，3]。舍曲林是一种临床上常用的5-羟色胺（HT）再摄取剂，临床治疗PSD效果较好[4，5]。本研究观察了舍曲林对PISD患者HPA轴及认知功能的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取PISD患者92例，均为2015年1月～2016年2月我院神经科就诊病例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》制定诊断标准[6]，均经头颅CT或磁共振确诊；②均符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》中抑郁症诊断标准[7]，且17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总评分≥18分；③简易智力状况评估量表（MMSE）≤20分。排除标准：①意识障碍、理解障碍、失语和智能损害者；②既往有青光眼、便秘、尿潴留、甲状腺机能亢进、神经及精神疾病。按数字表随机分为观察组和对照组。两组性别、年龄、病程及MMSE评分等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
两组均予以缺血性脑卒中常规对症治疗，观察组加用舍曲林片（辉瑞制药有限公司，规格：50 mg×24片，国药准字H10980141），初始50 mg/d，逐渐加量至200 mg/d。对照组加用阿米替林片（常州四药制药有限公司，规格：25 mg×100片，国药准字H32023764），初始50 mg/d，逐渐加量至200 mg/d，两组均连用8周。评估两组治疗前后HPA轴功能[血清促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、促肾上腺皮质激素（adrenorticotrophin hormons，ACTH）及皮质醇（cortisol，Cor）]变化，并比较其神经、抑郁症状及认知功能变化。
1.3 观察指标
1.3.1 HPA轴功能测定 采用血清CRH、ACTH及Cor水平评估。采集晨空腹静脉血约5 mL，离心机低温离心后分离出血清，于-70°C冰箱冻存，均采用放射免疫法测定，试剂盒购买自深圳晶美公司。
1.3.2 神经、抑郁症状及认知功能的评估[3，5] 采用神经功能缺损程度（CSS）评分评估神经功能，包括8个维度，总分0～45分，分值越高表示神经功能缺损越严重；采用17项密尔顿抑郁量表（HAMD）评估抑郁症状，正常总分≤7分，8～17分轻度抑郁，18～24分中度抑郁，≥25分重度抑郁。采用简易智力状况评估量表（MMSE）评估认知功能，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力等，总分30分，分数越高表示认知功能越佳。
1.4 统计学方法
使用SPSS 19.0软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治HPA轴功能比较
治疗前两组血清CRH、ACTH和Cor指标比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组血清CRH、ACTH和Cor指标较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组较对照组下降幅度更明显（P<0.05）。见表2。
2.2 两组CSS、HAMD、MMSE评分比较
两组治疗前CSS、HAMD和MMSE评分比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组CSS及HAMD评分较前明显下降，而MMSE评分较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且观察组变化幅度较对照组更明显（P<0.05）。见表3。
3 讨论
PISD是严重危害人类健康的主要神经系统疾病，认知功能障碍是其较常见的并发症之一，主要表现为运动及思维迟钝，情感表达低落，常伴有焦虑、躯体不适和睡眠障碍。PISD伴认知功能障碍不仅影响患者的生活质量，也妨碍其神经功能障碍的恢复，需积极干预治疗。PISD伴认知功能障碍的发病机制较复杂，迄今尚未完全研究明了，是生物、心理、社会诸多因素共同作用的结果，近年来研究发现HPA轴功能异常在其发病中扮演主要角色。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动。研究认为当机体发生应激时，HPA轴功能相对亢进，可促进糖皮质激素的大量分泌释放，使机体及时适应应激反应，修复HPA轴功能，减轻或避免海马的认知相关功能区的脑细胞受损[8-10]。PISD患者在长期慢性的抑郁应激状态时，HPA轴功能发生持续亢进，使CRH、ACTH及Cor释放大量增加，引起糖皮质激素受体抑制，功能发生下调，导致负反馈调节障碍，使HPA轴功能持续亢进，加重认知相关神经的受损，加重病情[11-14]。因此，纠正HPA轴功能紊乱，下调亢进HPA轴功能是目前治疗PISD伴认知功能障碍的新途径。
舍曲林是一种临床常用强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，其主要作用机制是通过抑制中枢神经元突触前膜对5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT浓度提高，抑制交感神经，降低其兴奋性，改善自主神经的功能，控制抑郁症状。同时随着5-HT递质活性的增强，患者的神经和运动功能也逐渐提高。舍曲林对神经元中去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取仅有极轻微的作用，副作用较少，安全性较好[15，16]。因此，PSD予以舍曲林干预治疗不仅可改善抑郁情绪，而且还促进神经和运动功能的提高，降低患者的致残率和死亡率，从而改善患者的生活质量及预后[17-22]。龙金亮等[23]研究发现舍曲林治疗脑卒中后抑郁的疗效较肯定，能有效改善抑郁症状，促进神经及運动功能康复，改善其预后。
本研究发现治疗8周后，观察组血清CRH、ACTH及Cor水平下降幅度较对照组更明显。提示舍曲林治疗PISD能调节HPA轴的功能，下调血清CRH、ACTH和Cor指标，同时研究还发现治疗8周后，观察组CSS、HAMD评分下降及MMSE评分上升幅度较对照组更明显。表明舍曲林治疗PISD患者疗效肯定，安全性较佳，能促进神经功能的恢复，改善抑郁症状，并能改善其认知功能。我们推测舍曲林可能通过纠正与改善PISD患者的HPA轴功能紊乱，使长期受抑郁情绪影响的亢进HPA轴功能下调，海马神经元损伤减轻，降低血清CRH、ACTH及Cor水平，不仅改善其抑郁情绪，而且可延缓患者认识功能受损程度，改善其认知功能。 总之，舍曲林治疗PISD患者的疗效肯定，安全性较佳，能更明显促进神经功能的恢复，改善抑郁症状，并能改善其认知功能，其作用机制与其可能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，纠正HPA轴功能紊乱，使长期受抑郁情绪影响的亢进HPA轴功能下调密切相关。但由于外周血与中枢神经系统之间存在血脑屏障，PISD患者治疗前后外周血CRH、ACTH及Cor水平是否与脑脊液中的变化一致，必要时通过脑脊液检查进一步深入研究探讨。
[参考文献]
[1] Loubinoux I，Kronenberg G，Endres M，et al. Post-stroke depression：mechanisms，translation and therapy[J]. J Cell Mol Med，2012，16（9）：1961-1969.
[2] Kunugi H，Hori H，Numakawa T，et al. The hypothalamic pituitary adrenal axis and depressive disorder：recent progress[J]. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi，2012，32（4）：203-209.
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[5] 单若莹. 帕罗西汀与舍曲林改善脑卒中后抑郁障碍的疗效和安全性[J]. 中国实用神经疾病杂志，2014，17（22）：112-113.
[6] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]. 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.
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[9] Flandreau EI，Ressler KJ，Owens MJ，et al. Chronic overexpression of corticotropin releasing factor from the central amygdala produces HPA axis hyperactivity and behavioral anxiety associated with gene expression changes in the hippocampus and paraventricular nucleus of the hypothalamus[J]. Psychoneuroendocrinology，2012，37（1）：27-38.
[10] 陈巧莲，钟根明. 氟西汀对脑卒中后抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能的影响[J]. 中国药业，2012，21（2）：32-33.
[11] GrundRmann O，Lv Y，Kelber O，et al. Mechanism of St. John’s wort extract（STW3-VI） during chronic restraint stress is mediated by the interrelationship of the immune，oxidative defense，and neuroendocrine system[J]. Neuropharmacology，2010，58（4-5）：767-773.
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[14] 刘金梅，史芳，吕永宁. 抗抑郁药作用靶标下丘脑-垂体-肾上腺轴的研究进展[J]. 医药导报，2013，32（1）：56-59.
[15] 李小明，胡爱虹，顾群. 帕罗西汀和盐酸舍曲林治疗脑卒中后抑郁的临床疗效及安全性评价[J]. 中国临床药理学杂志，2015，31（10）：815-817.
[16] 冯玉花. 帕罗西汀与舍曲林治疗脑卒中后抑郁障碍的随机对照研究[J]. 中国实用神经疾病杂志，2016，19（6）：114-115.
[17] 靳雁斌，陈大伟，刘玮，等. 舍曲林与氟西汀治疗老年脑梗死后抑郁的对照研究[J]. 卒中与神经疾病，2015， 22（2）：97-100.
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[21] 姚志厚. 舍曲林联合尼莫地平治疗脑卒中后抑郁32例临床观察[J]. 实用中西医结合临床，2017，（12）：92.
[22] 孔令华，路艳，成素珍. 黛力新与舍曲林联合治疗卒中后抑郁的效果观察[J]. 中外医学研究，2016，14 （3）：1-3.
[23] 龙金亮，朱玉星，孙群星，等. 舍曲林联合认知疗法治疗脑卒中后抑郁疗效评价[J]. 临床心身疾病杂志，2011， 17（3）：263-264.
（收稿日期：2018-02-26）
[关键词] 缺血性脑卒中后抑郁症；舍曲林；下丘脑-垂体-肾上腺素轴；认知
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0038-04
[Abstract] Objective To investigate the effects of sertraline on hypothalamic-pituitary-adrenergic axis and cognitive function in the patients with post-ischemic stroke depression（PISD）. Methods A total of 92 patients with PISD who were admitted from January 2015 to February 2016 were selected and randomly divided into observation group and control group. Both groups were given routine symptomatic treatment of ischemic stroke. The observation group was further given sertraline on this basis， and the control group was further given amitriptyline tablets on this basis. The duration of treatment in both groups was 8 weeks. The changes of the levels of HPA axis functions [serum corticotropin-releasing hormone （CRH）， adrenocorticotropic hormone （ACTH） and cortisol （Cor）] before and after treatment were evaluated， the changes in nerves， depressive symptoms， and cognitive function were compared in both groups. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of CRH， ACTH and Cor were decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the observation group decreased more significantly（P<0.05）； at the same time， CSS and HAMD scores in the two groups were significantly lower than before treatment. The MMSE score was significantly higher than before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the observation group had more significant changes （P<0.05）. Conclusion Sertraline is effective and safe in the treatment of PISD patients， which can significantly promote the recovery of neurological function， improve depressive symptoms， and improve their cognitive function. Its mechanism of action is closely related to its ability to reduce serum CRH， ACTH and Cor levels， and to correct the HPA axis dysfunction.
[Key words] Post-ischemic stroke depression （PISD）； Sertraline； Hypothalamic-pituitary-adrenergic axis； Cognitive
缺血性腦卒中后抑郁症（post-ischemic stroke depression，PISD）是缺血性脑卒中后常见的情绪障碍，发生率约35%～55%，常伴有不同程度的认知功能受损，这不仅影响其神经和肢体运动，而且影响其日常生活[1]。近年来研究发现PISD伴认知功能障碍与下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴功能紊乱密切有关[2，3]。舍曲林是一种临床上常用的5-羟色胺（HT）再摄取剂，临床治疗PSD效果较好[4，5]。本研究观察了舍曲林对PISD患者HPA轴及认知功能的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取PISD患者92例，均为2015年1月～2016年2月我院神经科就诊病例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》制定诊断标准[6]，均经头颅CT或磁共振确诊；②均符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》中抑郁症诊断标准[7]，且17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总评分≥18分；③简易智力状况评估量表（MMSE）≤20分。排除标准：①意识障碍、理解障碍、失语和智能损害者；②既往有青光眼、便秘、尿潴留、甲状腺机能亢进、神经及精神疾病。按数字表随机分为观察组和对照组。两组性别、年龄、病程及MMSE评分等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
两组均予以缺血性脑卒中常规对症治疗，观察组加用舍曲林片（辉瑞制药有限公司，规格：50 mg×24片，国药准字H10980141），初始50 mg/d，逐渐加量至200 mg/d。对照组加用阿米替林片（常州四药制药有限公司，规格：25 mg×100片，国药准字H32023764），初始50 mg/d，逐渐加量至200 mg/d，两组均连用8周。评估两组治疗前后HPA轴功能[血清促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、促肾上腺皮质激素（adrenorticotrophin hormons，ACTH）及皮质醇（cortisol，Cor）]变化，并比较其神经、抑郁症状及认知功能变化。
1.3 观察指标
1.3.1 HPA轴功能测定 采用血清CRH、ACTH及Cor水平评估。采集晨空腹静脉血约5 mL，离心机低温离心后分离出血清，于-70°C冰箱冻存，均采用放射免疫法测定，试剂盒购买自深圳晶美公司。
1.3.2 神经、抑郁症状及认知功能的评估[3，5] 采用神经功能缺损程度（CSS）评分评估神经功能，包括8个维度，总分0～45分，分值越高表示神经功能缺损越严重；采用17项密尔顿抑郁量表（HAMD）评估抑郁症状，正常总分≤7分，8～17分轻度抑郁，18～24分中度抑郁，≥25分重度抑郁。采用简易智力状况评估量表（MMSE）评估认知功能，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力等，总分30分，分数越高表示认知功能越佳。
1.4 统计学方法
使用SPSS 19.0软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治HPA轴功能比较
治疗前两组血清CRH、ACTH和Cor指标比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组血清CRH、ACTH和Cor指标较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组较对照组下降幅度更明显（P<0.05）。见表2。
2.2 两组CSS、HAMD、MMSE评分比较
两组治疗前CSS、HAMD和MMSE评分比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组CSS及HAMD评分较前明显下降，而MMSE评分较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且观察组变化幅度较对照组更明显（P<0.05）。见表3。
3 讨论
PISD是严重危害人类健康的主要神经系统疾病，认知功能障碍是其较常见的并发症之一，主要表现为运动及思维迟钝，情感表达低落，常伴有焦虑、躯体不适和睡眠障碍。PISD伴认知功能障碍不仅影响患者的生活质量，也妨碍其神经功能障碍的恢复，需积极干预治疗。PISD伴认知功能障碍的发病机制较复杂，迄今尚未完全研究明了，是生物、心理、社会诸多因素共同作用的结果，近年来研究发现HPA轴功能异常在其发病中扮演主要角色。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动。研究认为当机体发生应激时，HPA轴功能相对亢进，可促进糖皮质激素的大量分泌释放，使机体及时适应应激反应，修复HPA轴功能，减轻或避免海马的认知相关功能区的脑细胞受损[8-10]。PISD患者在长期慢性的抑郁应激状态时，HPA轴功能发生持续亢进，使CRH、ACTH及Cor释放大量增加，引起糖皮质激素受体抑制，功能发生下调，导致负反馈调节障碍，使HPA轴功能持续亢进，加重认知相关神经的受损，加重病情[11-14]。因此，纠正HPA轴功能紊乱，下调亢进HPA轴功能是目前治疗PISD伴认知功能障碍的新途径。
舍曲林是一种临床常用强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，其主要作用机制是通过抑制中枢神经元突触前膜对5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT浓度提高，抑制交感神经，降低其兴奋性，改善自主神经的功能，控制抑郁症状。同时随着5-HT递质活性的增强，患者的神经和运动功能也逐渐提高。舍曲林对神经元中去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取仅有极轻微的作用，副作用较少，安全性较好[15，16]。因此，PSD予以舍曲林干预治疗不仅可改善抑郁情绪，而且还促进神经和运动功能的提高，降低患者的致残率和死亡率，从而改善患者的生活质量及预后[17-22]。龙金亮等[23]研究发现舍曲林治疗脑卒中后抑郁的疗效较肯定，能有效改善抑郁症状，促进神经及運动功能康复，改善其预后。
本研究发现治疗8周后，观察组血清CRH、ACTH及Cor水平下降幅度较对照组更明显。提示舍曲林治疗PISD能调节HPA轴的功能，下调血清CRH、ACTH和Cor指标，同时研究还发现治疗8周后，观察组CSS、HAMD评分下降及MMSE评分上升幅度较对照组更明显。表明舍曲林治疗PISD患者疗效肯定，安全性较佳，能促进神经功能的恢复，改善抑郁症状，并能改善其认知功能。我们推测舍曲林可能通过纠正与改善PISD患者的HPA轴功能紊乱，使长期受抑郁情绪影响的亢进HPA轴功能下调，海马神经元损伤减轻，降低血清CRH、ACTH及Cor水平，不仅改善其抑郁情绪，而且可延缓患者认识功能受损程度，改善其认知功能。 总之，舍曲林治疗PISD患者的疗效肯定，安全性较佳，能更明显促进神经功能的恢复，改善抑郁症状，并能改善其认知功能，其作用机制与其可能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，纠正HPA轴功能紊乱，使长期受抑郁情绪影响的亢进HPA轴功能下调密切相关。但由于外周血与中枢神经系统之间存在血脑屏障，PISD患者治疗前后外周血CRH、ACTH及Cor水平是否与脑脊液中的变化一致，必要时通过脑脊液检查进一步深入研究探讨。
[参考文献]
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[8] Heydendael W，Jacobson L. Glucocorticoid status affects antidepressant regulation of locus coeruleus tyrosine hydroxylase and dorsal raphé tryptophan hydroxylase gene expression[J]. Brain Res，2009，17（1288）：69-78.
[9] Flandreau EI，Ressler KJ，Owens MJ，et al. Chronic overexpression of corticotropin releasing factor from the central amygdala produces HPA axis hyperactivity and behavioral anxiety associated with gene expression changes in the hippocampus and paraventricular nucleus of the hypothalamus[J]. Psychoneuroendocrinology，2012，37（1）：27-38.
[10] 陈巧莲，钟根明. 氟西汀对脑卒中后抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能的影响[J]. 中国药业，2012，21（2）：32-33.
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（收稿日期：2018-02-26）