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摘要：本文综述甲氨蝶呤及联合米非司酮、中药等药物保守治疗异位妊娠的现状，通过中国知网、 PubMed、维普、Nature、万方等数据库，查找国内外近5年文献，总结甲氨蝶呤及联合用药治疗异位妊娠的成功率、及对生育能力的影响。
关键词：甲氨蝶呤;异位妊娠;米非司酮;5-氟尿嘧啶;来曲唑;联合用药
【中图分类号】R246 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-224-01
1.概述
甲氨蝶呤，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制，从而阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。
2.甲氨蝶呤不同计量、途径、方案的疗效对比
在沈杰[1]等的研究中，将所有病例分为高剂量组（A组）和低剂量组（B组），A组共51例，依据体表面积给予MTX 50～100mg（im）+米非司酮片50mg（po，q12h，5d）。B组共50例，给予MTX 20mg（im，qd，5d）+米非司酮片50mg（po，q12h，5d）。得出两组治疗方案血药浓度均在安全范围内，且 A 组给药 14 天血 β - H C G 平均下降率（77.67±17.63）% 显著高于 B 组 63.78±15.9）%，差异显著。
Alur-Gupta S[2]等的研究中，第一天和第四天分别用50mg/m2的甲氨蝶呤的方案（两剂方案），与单剂方案相比，两剂方案的治疗成功率更高。HCG高的女性和附件肿块大的女性2剂方案更成功。两剂方案的随访时间缩短了7.9天。
范兆轩[3]研究管介入使用甲氨蝶呤（MTX）加明胶海绵栓塞（简称介入治疗）治疗异位妊娠及肌肉注射MTX（简称注射治疗）治疗异位妊娠的临床疗效，结果表明介入组和注射组总有效率分别为93.5%和81.8%，介入治疗优于肌肉注射。
甲氨蝶呤又有不同的用药方案，在韩春霞[4]等人的研究中，对照组予以 MTX 0.4 mg/（kg·d），连续5日为一疗程;研究组予以MTX50mg/m2，单次注射。研究表明治疗成功率相比较无统计学意义，但研究组患者的血β-hCG呈对数下降的平均时间更短，副反应的发生率更低。
3.体重指数对甲氨蝶呤治疗异位妊娠疗效的影响
陆志红[5]研究表明：对BMI<25 kg/m2异位妊娠患者给予单次肌注与多次肌注甲氨蝶呤的临床效果相当，但单次肌注治疗方案更为简便;对BMI≥25 kg/m2异位妊娠患者多次肌注甲氨蝶呤的临床效果明显优于单次肌注，但治疗期间不良反应发生率明显较高。
4. 甲氨蝶呤、米非司酮联合的疗效
彭江华[6]比较了甲氨蝶呤及米非司酮治疗异位妊娠的疗效。观察组患者给予甲氨喋呤肌内注射 0.4mg/（kg·d），每 5d为 1个治疗疗程 。对 照组给予空腹 口服米非司酮150mg，1次/ d，3d为 1个治疗疗程。结论甲氨蝶呤用于异位妊娠的保守治疗，可较快缓解临床症状，促进血β-HCG下降及包块的吸收，疗效确切。
彭燚琼[7]在研究一次性大剂量注射甲氨蝶呤联合米非司酮口服治疗异位妊娠时，方法为所有患者均给子米非司酮片50mg/次，q12h，空腹或进食2h后温水送服，服药后严格禁食1h，持续治疗3d。对照组患者联合肌注注射用甲氨蝶吟 0.4 mg（m2·次）qd，持续治疗5d;观察组患者则联合肌注注射用甲氨蝶吟1.0mg（m2·次）qd。得出：观察组患者血β-HCG转阴时间、阴道出血缓解时间、包块消失时间均明显少于对照组（P均<0.05）。
韦海桃[8]研究中，所有患者均只采用注射用甲氨蝶呤单次肌肉注射，剂量为 50mg/m2。观察组则肌肉 注射与对照组相同剂量的甲氨蝶呤，同时给予米非司酮片 25mg清晨空腹口服，服药后 2h 再進食，并在当天晚上餐后 2h 再次口服米非司酮 25mg，连续用药 3 天。得出：观察组有效率明显优于对照组，P两组患者治疗前后血β-HCG、包块直径以及血β-HCG转阴时间对比，观察组明显优于对照组。
5. 对生育功能的影响
曾辉兰[9]研究了甲氨蝶呤联合米非司酮对生育功能的影响，与仅用甲氨蝶呤治疗的病例相比，对患者再次异位妊娠、 继发性不孕及正常宫内妊娠率比较，差异无统计学意义。且对患者远期再生育功能无明显影响
Sahin C[10]等根据治疗前后的AMH水平，系统单剂量氨甲喋呤治疗治疗异位妊娠是令人放心的。目前的内科和外科治疗方法对卵巢储备没有明显的负面影响。
6. 甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及米非司酮之间的疗效对比
王慧玲[11]等在研究甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）及米非司酮不同方案治疗异位妊娠的临床疗效时，对照组患者应用5-FU联合米非司酮治疗，观察组患者应用MTX联合米非司酮治疗，表明MTX与5-FU分别联合米非司酮治疗异位妊娠均有较好的疗效，但MTX联合米非司酮治疗的临床症状消失时间更快、不良反应发生率较少、安全性较高.
李娟[12]研究甲氨蝶呤、5-FU尿嘧啶及米非司酮配伍甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠观察I组应用MTX治疗，观察II组应用5-FU尿嘧啶治疗，观察III组应用米非司酮配伍MTX进行保守治疗，对比分析三组患者的临床疗效。观察III组患者临床疗效高于观察I组和观察II组，差异有统计学意义（P<0.05），观察I组和观察II组比较无明显差异（P>0.05）;观察III组患者包块消失时间、血β-HCG降至正常时间和阴道流血时间明显短于观察I组和观察II组，差异有统计学意义（P<0.05），观察I组和观察II组比较无明显差异（P>0.05）;三组间不良反应发生率比较无明显差异（P>0.05）。 7.来曲唑 一种治疗异位妊娠的新方法。
与甲氨蝶呤组相比，来曲唑组β-hCG水平下降更快。治疗3个月后，氨甲喋呤组的AMH水平低于来曲唑组和手术组。然而，β-hCG和AMH水平的下降在统计学上并不显著[13]。
参考文献：
[1]沈杰，李抗旱，张彩宇.不同剂量甲氨蝶呤对异位妊娠患者血药浓度监测的临床意义[J].医药前沿，2020，（18）：102-103.
[2]Alur-Gupta S，Cooney LG，Senapati S，Sammel MD，Barnhart KT.Two-dose versus single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy：a meta-analysis[J].Am J Obstet Gynecol，2019，221（2）：95-108.e2.
[3]范兆轩.两种途径使用甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床观察[J].中国生育健康杂志，2012，（1）：14-15，19.
[4]韩春霞，冯兰兰.两种不同方案的甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效[J].临床医药文献电子杂志，2020，（39）：17-17，88.
[5]陆志红，朱娟娟.甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床效果及体质指数在治疗中的重要性分析[J].中外医学研究，2020，（26）：40-43.
[6]彭燚琼.一次性大剂量注射甲氨蝶呤联合米非司酮口服治疗异位妊娠疗效及对血β-HCG和孕酮水平的影响[J].医学理论与实践，2018，（23）：3557-3558.
[7]韦海桃.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的療效及不良反应分析[J].中国妇幼健康研究，2017，（S1）：91-92.
[8]彭江华.甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用效果分析[J].当代医学，2014，（28）：83-84.
[9]曾辉兰.甲氨蝶呤联合米非司酮对异位妊娠患者血清激素水平及再生育功能的影响[J].医疗装备，2019，（22）：65-66.
[10]Sahin C，Taylan E，Akdemir A，Ozgurel B，Task?ran D，Ergenoglu AM.[J].The impact of salpingectomy and single-dose systemic methotrexate treatments on ovarian reserve in ectopic pregnancy.[J]Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，205：150-2.
[11]王慧玲，赵维楠，罗瑞，崔平平.甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及米非司酮不同方案治疗异位妊娠的效果[J].中国合理用药探索，2020.（10）：48-51.
[12]李娟.甲氨蝶呤、5-FU尿嘧啶及米非司酮配伍甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠的临床观察[J].临床医学研究与实践，2016，（26）：74-75.
[13]Mitwally MF，Hozayen WG，Hassanin KMA，Abdalla KA，Abdalla NK.[J].Fertil Steril，2020，114（2）：361-366.
泸州市妇幼保健院
关键词：甲氨蝶呤;异位妊娠;米非司酮;5-氟尿嘧啶;来曲唑;联合用药
【中图分类号】R246 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-224-01
1.概述
甲氨蝶呤，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制，从而阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。
2.甲氨蝶呤不同计量、途径、方案的疗效对比
在沈杰[1]等的研究中，将所有病例分为高剂量组（A组）和低剂量组（B组），A组共51例，依据体表面积给予MTX 50～100mg（im）+米非司酮片50mg（po，q12h，5d）。B组共50例，给予MTX 20mg（im，qd，5d）+米非司酮片50mg（po，q12h，5d）。得出两组治疗方案血药浓度均在安全范围内，且 A 组给药 14 天血 β - H C G 平均下降率（77.67±17.63）% 显著高于 B 组 63.78±15.9）%，差异显著。
Alur-Gupta S[2]等的研究中，第一天和第四天分别用50mg/m2的甲氨蝶呤的方案（两剂方案），与单剂方案相比，两剂方案的治疗成功率更高。HCG高的女性和附件肿块大的女性2剂方案更成功。两剂方案的随访时间缩短了7.9天。
范兆轩[3]研究管介入使用甲氨蝶呤（MTX）加明胶海绵栓塞（简称介入治疗）治疗异位妊娠及肌肉注射MTX（简称注射治疗）治疗异位妊娠的临床疗效，结果表明介入组和注射组总有效率分别为93.5%和81.8%，介入治疗优于肌肉注射。
甲氨蝶呤又有不同的用药方案，在韩春霞[4]等人的研究中，对照组予以 MTX 0.4 mg/（kg·d），连续5日为一疗程;研究组予以MTX50mg/m2，单次注射。研究表明治疗成功率相比较无统计学意义，但研究组患者的血β-hCG呈对数下降的平均时间更短，副反应的发生率更低。
3.体重指数对甲氨蝶呤治疗异位妊娠疗效的影响
陆志红[5]研究表明：对BMI<25 kg/m2异位妊娠患者给予单次肌注与多次肌注甲氨蝶呤的临床效果相当，但单次肌注治疗方案更为简便;对BMI≥25 kg/m2异位妊娠患者多次肌注甲氨蝶呤的临床效果明显优于单次肌注，但治疗期间不良反应发生率明显较高。
4. 甲氨蝶呤、米非司酮联合的疗效
彭江华[6]比较了甲氨蝶呤及米非司酮治疗异位妊娠的疗效。观察组患者给予甲氨喋呤肌内注射 0.4mg/（kg·d），每 5d为 1个治疗疗程 。对 照组给予空腹 口服米非司酮150mg，1次/ d，3d为 1个治疗疗程。结论甲氨蝶呤用于异位妊娠的保守治疗，可较快缓解临床症状，促进血β-HCG下降及包块的吸收，疗效确切。
彭燚琼[7]在研究一次性大剂量注射甲氨蝶呤联合米非司酮口服治疗异位妊娠时，方法为所有患者均给子米非司酮片50mg/次，q12h，空腹或进食2h后温水送服，服药后严格禁食1h，持续治疗3d。对照组患者联合肌注注射用甲氨蝶吟 0.4 mg（m2·次）qd，持续治疗5d;观察组患者则联合肌注注射用甲氨蝶吟1.0mg（m2·次）qd。得出：观察组患者血β-HCG转阴时间、阴道出血缓解时间、包块消失时间均明显少于对照组（P均<0.05）。
韦海桃[8]研究中，所有患者均只采用注射用甲氨蝶呤单次肌肉注射，剂量为 50mg/m2。观察组则肌肉 注射与对照组相同剂量的甲氨蝶呤，同时给予米非司酮片 25mg清晨空腹口服，服药后 2h 再進食，并在当天晚上餐后 2h 再次口服米非司酮 25mg，连续用药 3 天。得出：观察组有效率明显优于对照组，P两组患者治疗前后血β-HCG、包块直径以及血β-HCG转阴时间对比，观察组明显优于对照组。
5. 对生育功能的影响
曾辉兰[9]研究了甲氨蝶呤联合米非司酮对生育功能的影响，与仅用甲氨蝶呤治疗的病例相比，对患者再次异位妊娠、 继发性不孕及正常宫内妊娠率比较，差异无统计学意义。且对患者远期再生育功能无明显影响
Sahin C[10]等根据治疗前后的AMH水平，系统单剂量氨甲喋呤治疗治疗异位妊娠是令人放心的。目前的内科和外科治疗方法对卵巢储备没有明显的负面影响。
6. 甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及米非司酮之间的疗效对比
王慧玲[11]等在研究甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）及米非司酮不同方案治疗异位妊娠的临床疗效时，对照组患者应用5-FU联合米非司酮治疗，观察组患者应用MTX联合米非司酮治疗，表明MTX与5-FU分别联合米非司酮治疗异位妊娠均有较好的疗效，但MTX联合米非司酮治疗的临床症状消失时间更快、不良反应发生率较少、安全性较高.
李娟[12]研究甲氨蝶呤、5-FU尿嘧啶及米非司酮配伍甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠观察I组应用MTX治疗，观察II组应用5-FU尿嘧啶治疗，观察III组应用米非司酮配伍MTX进行保守治疗，对比分析三组患者的临床疗效。观察III组患者临床疗效高于观察I组和观察II组，差异有统计学意义（P<0.05），观察I组和观察II组比较无明显差异（P>0.05）;观察III组患者包块消失时间、血β-HCG降至正常时间和阴道流血时间明显短于观察I组和观察II组，差异有统计学意义（P<0.05），观察I组和观察II组比较无明显差异（P>0.05）;三组间不良反应发生率比较无明显差异（P>0.05）。 7.来曲唑 一种治疗异位妊娠的新方法。
与甲氨蝶呤组相比，来曲唑组β-hCG水平下降更快。治疗3个月后，氨甲喋呤组的AMH水平低于来曲唑组和手术组。然而，β-hCG和AMH水平的下降在统计学上并不显著[13]。
参考文献：
[1]沈杰，李抗旱，张彩宇.不同剂量甲氨蝶呤对异位妊娠患者血药浓度监测的临床意义[J].医药前沿，2020，（18）：102-103.
[2]Alur-Gupta S，Cooney LG，Senapati S，Sammel MD，Barnhart KT.Two-dose versus single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy：a meta-analysis[J].Am J Obstet Gynecol，2019，221（2）：95-108.e2.
[3]范兆轩.两种途径使用甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床观察[J].中国生育健康杂志，2012，（1）：14-15，19.
[4]韩春霞，冯兰兰.两种不同方案的甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效[J].临床医药文献电子杂志，2020，（39）：17-17，88.
[5]陆志红，朱娟娟.甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床效果及体质指数在治疗中的重要性分析[J].中外医学研究，2020，（26）：40-43.
[6]彭燚琼.一次性大剂量注射甲氨蝶呤联合米非司酮口服治疗异位妊娠疗效及对血β-HCG和孕酮水平的影响[J].医学理论与实践，2018，（23）：3557-3558.
[7]韦海桃.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的療效及不良反应分析[J].中国妇幼健康研究，2017，（S1）：91-92.
[8]彭江华.甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用效果分析[J].当代医学，2014，（28）：83-84.
[9]曾辉兰.甲氨蝶呤联合米非司酮对异位妊娠患者血清激素水平及再生育功能的影响[J].医疗装备，2019，（22）：65-66.
[10]Sahin C，Taylan E，Akdemir A，Ozgurel B，Task?ran D，Ergenoglu AM.[J].The impact of salpingectomy and single-dose systemic methotrexate treatments on ovarian reserve in ectopic pregnancy.[J]Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，205：150-2.
[11]王慧玲，赵维楠，罗瑞，崔平平.甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及米非司酮不同方案治疗异位妊娠的效果[J].中国合理用药探索，2020.（10）：48-51.
[12]李娟.甲氨蝶呤、5-FU尿嘧啶及米非司酮配伍甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠的临床观察[J].临床医学研究与实践，2016，（26）：74-75.
[13]Mitwally MF，Hozayen WG，Hassanin KMA，Abdalla KA，Abdalla NK.[J].Fertil Steril，2020，114（2）：361-366.
泸州市妇幼保健院