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膜分离技术是21世纪现代分离技术中重点研究、开发和应用的技术之一,广泛应用于化工、电子、轻工、石油、食品、医药等工业,被认为是2O世纪末到2I世纪中期最有发展前途的高新技术之一,其在常温下操作无相变,能耗低等优点,特别适用于热敏性物质和生物活性物质的处理,因而在中草药分离精制中有着极为广阔的应用前景。
1膜分离的原理及特点
膜是具有选择性分离功能的材料;膜分离是利用膜的选择性分离实现料液的不同组分的分离、纯化、浓缩的过程。膜技术的分离机理有筛分和吸附-扩散模型,多孔膜的分离机理为筛分,如微滤和超滤;致密膜的分离机理为吸附-扩散作用,如反渗透等。膜分离技术与传统的分离方法相比有其独特的优势:分离时无相变,特别适用于热敏性物质的分离、浓缩;分离不耗用有机溶剂,降低有效成分的损失,减少环境污染;分离选择性高,提高制剂的质量;适用范围广,从固体微粒的去除到溶液中有效成分的分离;可实现连续化和自动化操作,缩短生产周期,满足中药现代化生产的需要。
2分离膜的类型
膜分离技术按膜材料划分有:金属膜、无机膜、高分子膜;按分离物料的相态划分有:气体分离、液体分离;按膜的结构划分有:多孔膜和致密膜;按分离功能划分有:微滤、超滤、纳滤、反渗透、透析等;按膜组件的类型划分有:平板膜、管式膜、毛细管式膜、卷式膜和中空纤维膜等。
在医药工业中,一般依据分离膜孔径的不同(或称为截留分子量),将其分为微滤膜(≥0.1um)、超滤膜(10-100nm)、纳滤膜(1-10nm)和反渗透膜(≤1nm),微滤膜主要用于澄清、除菌和除颗粒,超滤主要用于除病毒和热原,纳滤主要用于浓缩分子量在数百的化合物和大分子,反渗透则主要用于去除无机盐、金属离子。从微滤、超滤到反渗透,所需的工作压力逐渐增大,透过的粒子尺寸逐渐减小,费用逐渐增加,分离机理从筛分变成吸附-扩散。
2.1微滤膜微滤是最早使用的膜技术,是以多孔薄膜为过滤介质,使不溶物浓缩过滤的操作。膜微滤(MF)主要基于筛分原理,它的孔径范围一般为0.1-75um之间,介于常规过滤和超滤之间,微滤可单独使用,进行杀菌、除颗粒,也可作为其它膜过程的前处理。
微滤膜的组件类型主要有平板膜、管式膜和滤筒式,其中管式膜因易于清洗再生用的较多,而材料多选择金属或陶瓷。一次性的微滤膜片因其成本低、使用方便也得到广泛的应用。
2.2超滤膜在医药行业中,超滤膜是发展最快的膜分离技术。超滤的分离原理近似机械筛,当溶液体系经由水泵进入超滤器时,在滤器内的超滤膜表面发生分离,溶剂(水)和其它小分子量溶质透过具有不对称微孔结构的滤膜,大分子溶质和微粒(如蛋白质、细菌、胶体等)被滤膜阻留,从而达到分离、提纯和浓缩产品的目的。
超滤膜能截留分子量在上千至数十万的大分子。超滤膜的组件类型主要有中空纤维膜、卷式膜以及管式膜.目前的超滤膜大多为有机高分子膜,而无机的陶瓷超滤膜也开始应用。
2.3纳滤膜纳滤膜的一个很大特征是膜上或者膜中存在带电基团,因此纳滤膜分离具有两个特性,即筛分效应和电荷效应。分子量大于膜的截留分子量的物质,将被膜截留,反之则透过,这就是膜的筛分效应。膜的电荷效应又称为Donnan效应,是指离子与膜所带电荷的静电相互作用。纳滤介于反渗透与超滤之间,填补了超滤与反渗透之间的空白;纳滤膜集浓缩与透析为一体,可使溶质的损失达到最小。纳滤膜对二价离子和高价离子及分子量高于200的有机物有较高的截留率,而对单价离子的截留率则相对较低。
2.4反渗透膜反渗透膜所用的材料为有机膜,膜的结构为非对称复合膜,其分离原理是吸附-扩散,反渗透过程的特点是膜仅能透过水等小溶剂,而截留各种无机盐、金属离子和分子。反渗透膜的组件类型主要为卷式膜和中空纤维膜,但大多数的装置使用的是卷式膜。
3膜分离技术在中药分离精制中的应用
中草药的化学成分非常复杂,通常含有生物碱、苷类、酮类等有效成分,同时还含有蛋白质鞣质、树脂、淀粉等无效成分。传统药物有效成分提取的方法主要是采用有机溶剂萃取的方法,然后通过层析、重结晶等分离技术使中药有效成分的纯度进一步提高。传统的中药制剂工艺方法存在分离过程中有机溶剂消耗量大,生产成本较高,分离过程较复杂,药物有效成分损耗大,而且也会给环境带来一定污染等缺点。因此研究中药有效部位提取分离的新方法,从而提高分离效率和产品质量是促进中药生产现代化的重要课题。膜分离是一种高效、节能、无污染的新型分离技术,80年代以来膜分离开始应用于中药的生产,正日益在中医药领域受到青睐。
3.1微滤(MF)微滤是目前应用得最广的一种膜滤技术,主要用于从液相或气相中截留微粒、细菌、污染物等以达到净化除菌的目的。
3.1.1膜微滤分离中草药不同药效部位蔡宇等〔1〕采用陶瓷微滤膜分离刺五加水煎液不同药效部位,采用S180移植瘤动物模型,对膜分离后的刺五加两药效部位A和B从抑瘤率、NK细胞活性两方面评价其抗肿瘤和免疫调节功效。结果为刺五加药效部位A的抑瘤率低于药效部位B,免疫活性高于药效部位B;药效部位A高剂量组的抑瘤率和免疫活性与刺五加水煎液接近;刺五加药效部位B高剂量组抑瘤率明显高于刺五加水煎液,免疫活性与刺五加水煎液接近。研究结果表明陶瓷膜微滤能分离刺五加水煎液中体现抗肿瘤活性功效的不同药效部位,也为今后从抗肿瘤抑瘤作用为目标进一步分离膜过滤液B提供依据,为今后探讨制剂工艺合理优化提供药效学依据。
3.1.2膜微滤技术在中草药水解液澄清除杂方面的应用敖自华等〔2〕采用陶瓷微滤膜错流过滤技术处理银杏水解液,通过对膜处理前后的物料特性进行比较,说明微滤既可减少用常规方法不易去除的脂类物质,又不会造成透过液中可溶性固形物过度损失,表明膜微滤用于银杏水解液的分离精制具有一定意义。
魏凤玉等〔3〕研究了无机陶瓷膜错流技术对板蓝根、枇杷叶、川芎等中药水提液的澄清处理,用孔径0.2um和0.8um的微滤膜对3种根、根茎及叶类常用中药的水提液进行微滤,结果中药水提液由微滤前浑浊液体成为微滤后颜色变浅的澄明液体,其总固体去除率为8-47%,表明膜微滤技术对根、根茎及叶类中药水提液具有较好的澄清除杂效果。对于实验中的3种中药体系的膜污染,采用0.5%-1.0%的NaOH清洗15-30min,一般可使膜通量恢复至原始通量的90%左右,然后再采用其化学试剂清洗,一般可获满意的效果。
3.1.3膜微滤澄清除杂效果与传统醇沉法的比较高红宁等〔4〕用孔径为0.2um的无机陶瓷膜对苦参水提液进行微滤澄清研究,对水提液微滤前后,在性状、固形物、指标成分等方面进行对比分析,与70%醇沉技术比较,微滤的澄清除杂效果与醇沉法基本相近,有效成分的保留率优于醇沉法,为膜微滤取代醇沉法提供了实验依据。
刘陶世等〔5〕对无机陶瓷膜微滤技术、醇沉、高速离心、絮凝澄清、大孔树脂吸附精制清络通痹水提液进行了比较,发现膜微滤精制中药水提液的综合效果优于其他方法,在除去绝大部分固体杂质的同时,对各类可溶性有效成分损失较小而且损失率基本一致,不改变复方组成。
3.2超滤(UF)超滤技术是20世纪六七十年代发展起来的一种膜分离技术。该技术与传统的分离技术相比,具有其独特的优点。特别是将超滤技术应用于中药制剂领域,已显示出巨大的潜力。
超滤是一种具有分子水平的薄膜过滤手段,它用特殊的超滤膜为分离介质,以膜两侧的压力差为推动力,将不同分子量的溶质进行选择性分离。
3.2.1膜超滤对中草药有效成分的提取分离研究于淘等〔6〕研究了银杏叶中黄酮类化合物的提取过程及工艺,使用膜分离技术对粗提的产品进行精制,超滤前提取物中黄酮质量分数为5.96%,超滤后的产品中黄酮质量分数达到33.99%,可以看出,超滤技术用于分离纯化银杏黄酮类物质效果理想。
李路军等〔7〕采用不同孔径的超滤膜对山麦冬多糖提取液进行分离,并用苯酚-硫酸比色法和福林-酚试剂显色法分别测定各超滤液多糖和蛋白的含量.结果表明不同相对分子量范围的多糖在山麦冬总糖中的含量分别为:相对分子量在30000以上的含量为50.3%,30000-10000之间的含量为19.6%,10000-1000之间的含量为13.8%,分子量小于1000的低聚糖和单糖含量为16.3%;各级多糖干物质纯度均大于90%;超滤膜可截留大部分蛋白质,超滤是一种很好的分离纯化山麦冬多糖的方法。
3.2.2超滤法同传统醇沉法精制效果的比较刘振丽等〔8〕研究了超滤法及醇沉法对金银花中绿原酸的影响,实验结果表明,超滤体积为1.25倍时,可获得绿原酸95.37%,而70%醇沉法的绿原酸得率仅为67.82%,说明超滤法保留有效成分的效果更好。
李淑莉等〔9〕用超滤法和醇沉法对黄连解毒汤的水提液进行纯化,并通过测定其主要有效成分小檗碱的回收率和残渣去除率,对两种方法进行定量对比。实验结果表明,当超滤液达到原液体积1.25倍时,小檗碱回收率达95%;而醇沉法的有效回收率为73%。超滤法的回收率明显高于醇沉法。超滤法的去除残渣率为48%,醇沉法为38%。同时,超滤法具有节省乙醇、简化工序、缩短生产周期的优点。
3.2.3超滤膜分离条件的优化膜分离时的操作条件是影响其滤过效果、膜通量和膜污染的重要因素。选择一套合适的操作参数不仅能减少膜污染,降低操作成本,还能提高产品质量。影响膜过程的主要操作参数有:压力、流速、温度、药液浓度、超滤时间、药液pH值等。采用膜分离技术对不同的中草药分离精制时,适宜的操作条件也有很大差异。
王世岑等〔10〕考察了超滤法提取黄芩苷的最佳工艺条件,实验结果表明选用适宜孔径的超滤膜(截留分子量为6000-10000)是提高黄芩苷收率和质量的关键,同时升高药液温度或降低浓度,使药液粘度降低,严格控制pH值,可显著提高超滤速度,获得最佳效果。
朱才庆等〔11〕采用不同截留分子的膜组件、操作参数进行正交设计,对超滤膜分离技术纯化夏天无总碱工艺进行探讨,研究结果表明:截留相对分子质量为6×103-1.0×104的PS膜具有较好的膜分离效果,选择压力0.08MPa、料液温度40℃、进料体积流量2.8L/min的操作参数工作效率更高。利用膜分离工艺制备的夏天无注射液澄清、色泽好,显示出更强的药效作用。
3.3纳滤(NF)纳滤是近年发展起来的一种介于超滤与反渗透之间的膜过滤过程,可截流能通过超滤的溶质,而让不能通过反渗透膜的溶质通过,填补了由超滤与反渗透留下的空白。
冉艳红等〔12〕探索了纳滤膜浓缩中草药提取液的可行性,证明纳滤浓缩中草药提取液是可行的,提高了产品的收率和质量,中草药提取液固形物从1.5%-2.0%达到了15%。纳滤浓缩前后风味没有变化。同时降低了成本,减少了废水排放。膜分离条件优化的研究表明:降低料业浓度,提高温度,提高压力可以提高膜通量。两种膜性能的比较结果表明,在操作条件为温度28℃,压力3.3Mpa,浓度2.0%的条件下,474膜的浓缩效率较高。为其工业化提供了途径。
3.4反渗透(RO)反渗透膜在医药上主要用于制造各种医药注射水、医疗透析水和制剂用水等,并可以取代现有的蒸馏水生产装置,进行去离子水的生产。反渗透法在常温下操作,需用微滤作为前处理,能同时进行脱盐、除去细菌、热原等,并且与传统的蒸馏法相比,能耗降低,设备简单,操作方便。张翠莲等〔13〕进行了反渗透法制备注射用水并试用于制剂的研究,结果表明水质合格,制剂临床应用正常。国内许多制药厂采用反渗透来制备医用水,如华北制药厂的原料用水,中美史克制药片剂厂的用水等。
3.5膜滤技术的联合应用膜滤技术之间或膜分离与传统分离技术相结合用于中草药的提取分离,可以充分发挥各自的优越性,具有降低生产成本,提高膜分离效果等优点。
3.5.1微滤与超滤的联合应用赵宜江等〔14〕将膜分离技术用于中药提取,以微滤去除提取液中的悬浮物,再以超滤去除大分子杂质。通过对微滤、超滤过程的考察及与传统的醇沉工艺比较,认为采用膜分离工艺具有显著的优点。
朱庆才等〔15〕探讨草珊瑚浸膏的不同预处理方法及对膜分离效果的影响,结果表明与ZTC1+1Ⅲ型、壳聚糖、明矾的最佳絮凝工艺相比,微滤预处理后超滤膜分离草珊瑚浸膏的膜通量及异秦皮啶膜透过率最大、运行时间最短、干膏中异秦皮啶的质量分数最高,微滤是草珊瑚浸膏膜分离纯化新工艺中较为理想的预处理方法。
3.5.2膜分离与高速离心的联合应用崔元璐等〔16〕采用吸附澄清—高速离心—微滤法制备葛蒲益智口服液,并与醇沉法和吸附澄清法进行比较。结果表明,吸附澄清—高速离心—微滤法工艺不仅提高了制剂的有效成分含量,而且具有简化工艺、缩短生产周期、提高制剂稳定性的优点。
沈亮等〔17〕探索了运用膜分离法从当归水浸取液中分离、纯化有效成分阿魏酸并进行浓缩的新工艺,研究表明:经过高速离心预处理后,超滤当归水提液的渗透通量变化不大,可用于当归水提液的纯化操作;超滤法的回收率和杂质去除率均高于醇沉法;纳滤膜对阿魏酸几乎没有截留效果,反渗透适用于浓缩阿魏酸,提高pH值可以提高截留率,该实验条件下pH=9-10,压力2.5MPa时反渗透获得最高的截留率。
3.5.3膜分离与树脂的联合应用高红宁等〔18〕考察微滤-大孔树脂法精制苦参中氧化苦参碱、苦参总黄酮的效果,结果表明:苦参提取液经微滤-大孔树脂法处理后,其氧化苦参碱、苦参总黄酮的保留率分别为78.88%和73.4%,固形物去除率为38.95%;微滤-大孔树脂法较醇沉法可更有效地保留有效成分、去除杂质。
黄山等〔19〕进行了膜分离与树脂联用制备黄连解毒汤中药固体制剂的研究,根据黄连、黄柏、黄芩和栀子所含据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同理论特点采用不同的分离精制方法。实验表明,所制定的膜分离与树脂联用的提取、精制工艺,小檗碱转移率可达86.94%,黄芩苷转移率达80.80%,栀子苷转移率达86.88%。研究结果不仅证明了膜分离与树脂联用的技术制得的黄连解毒汤固体制剂纯度高,服用量小;也证明了其在中药复方精制研究中有良好的应用前景
4膜分离技术存在的问题及解决方法
浓差极化和膜的污染使膜的渗透通量及截留率等性能发生改变,膜的使用寿命缩短,极大地影响了膜分离技术的实际应用及发展。
4.1浓差极化浓差极化是指在分离过程中,料液中的溶剂在压力驱动下透过膜,溶质被截留,于是在膜表面与临近膜面区域浓度越来越高,称为浓差极化。浓差极化是一个可逆过程,它只有在运行膜分离过程中才发生。对于浓差极化现象,一方面,可以通过减小料液中溶质浓度,改善膜面流体力学条件,减轻浓差极化程度,提高膜的透过流量;另一方面,可优化膜分离的工艺条件,根据不同的中药提取液中有效成分及所含杂质不同,综合考虑影响膜分离特性的因素,选择适于该体系的膜材料、膜组件,优比操作参数。
4.2膜的污染问题膜污染是指处理物料中的微粒、胶体粒子或溶质分子与膜发生物理化学相互作用或因浓度极化使某些溶质在膜表面浓度超过其溶解度及机械作用而引起的在膜表面或膜孔内吸附、沉积造成膜孔径变小或堵塞,使膜产生透过流量与分离特性的不可逆变化现象。对于超滤,若膜材料选择不合适,此影响相当大;对于微滤膜,这一影响不十分明显。
控制膜污染的有效措施主要有对料掖进行预处理,除去胶体、悬浮颗粒及菌体等;对膜面改良,如使用复合膜、改变膜的表面极性和电荷、使用新型无机材料膜(主要有陶瓷膜、玻璃膜和金属膜)以及进行膜清洗等。
5展望
膜分离技术在提高中药制剂的质量,减少服用剂量,提高生产效率,降低环境污染等方面具有许多传统工艺无法比拟的优点,而由于中草药种类繁多,成分复杂,现有膜材料的品种少,膜孔径分布宽,性能欠稳定,滤膜价格也较高,影响了膜分离技术在中药生产领域的推广。但随着对中药体系的进一步系统研究以及膜技术不断改进和提高,膜分离必将在推动中药现代化的进程中发挥巨大的作用。
6参考文献
1蔡宇,梁少玲.刺五加水煎液膜分离不同药效部位抗肿瘤作用研究〔J〕.山东中医杂志,2005,4(24):238-239.
2敖自华,王璋,许时婴.陶瓷微滤膜错流过滤银杏水解液〔J〕.无锡轻工大学学报,2000,19(6):570-573.
3魏凤玉,肖翔,崔鹏.无机陶瓷膜微滤技术澄清中药水提液的研究〔J〕.中成药,2004,12(26):995-998.
4高红宁,郭立玮,金万勤.陶瓷微膜技术澄清苦参水提液的研究〔J〕.水处理技术,2002,28(2):108-109.
5刘陶世,郭立玮,周学平,等.陶瓷膜微滤与树脂吸附等6种技术精制清络通痹水提液的对比研究〔J〕.中成药,2004,26(4):271-274.
6于淘,钱和.膜分离技术在提取银杏叶黄酮类化合物中的应用〔J〕.无锡轻工大学学报,2004,11(23):55-58.
7李路军,喻世涛,李宇,陈勇.超滤膜分离纯化山麦冬多糖的研究〔J〕.湖北大学学报:自然科学版,2006,9(28),299-301.
8刘振丽,张秋海,欧兴长,等.超滤及醇沉对金银花中绿原酸的影响〔J〕.中成药,1996,18(2):4-6.
9李淑莉,欧兴长,毛德法,等.超滤与传统的醇沉法对黄连解毒汤醇化效果的比较研究〔J〕.
水处理技术,2000,26(1):22-24.
10王世岑.超滤法一次提取黄芩苷的工艺研究〔J〕.中成药,1994,16(3):21.
11朱才庆,余华,范其坤,等.超滤膜纯化夏天无总碱的研究〔J〕.中草药,2005,9(36):1319-1322.
12冉艳红,陈万群.纳滤膜浓缩中草药提取液研究〔J〕.广州化工,2005,33(3):36-77.
13张翠莲,张伟琪,姚秀荣,等.用反渗透法制备注射用水〔J〕.中国药学杂志.1998,33(4):225-226.
14赵宜江.中药提取液的膜分离工艺〔J〕.中国医药工业杂志,2000,31(3):98-101.
15朱才庆,余华,张锐,等.草珊瑚浸膏的絮凝和膜分离纯化研究〔J〕.中草药,2006,1(37):45-48.
16崔元璐.吸附澄清—高速离心—微滤法制备葛蒲益智口服液〔J〕.中草药,1999,30(10):742-744.
17沈亮,徐方成,蓝云才,等.应用膜技术分离当归浸取液中的阿魏酸〔J〕.厦门大学学报:自然科学版,2006,3(45),234-237.
18高红宁,金万勤,郭立玮.微滤-大孔树脂法精制苦参中氧化苦参碱和苦参总黄酮〔J〕.西北药学杂志,2004,2(19):12-13.
19黄山,高红宁,郭立玮.膜分离与树脂联用制备黄连解毒汤中药固体制剂的研究〔J〕.南京中医药大学学报,2006,1(22)2期,42-43.〔收稿日期:2010-04-19〕
1膜分离的原理及特点
膜是具有选择性分离功能的材料;膜分离是利用膜的选择性分离实现料液的不同组分的分离、纯化、浓缩的过程。膜技术的分离机理有筛分和吸附-扩散模型,多孔膜的分离机理为筛分,如微滤和超滤;致密膜的分离机理为吸附-扩散作用,如反渗透等。膜分离技术与传统的分离方法相比有其独特的优势:分离时无相变,特别适用于热敏性物质的分离、浓缩;分离不耗用有机溶剂,降低有效成分的损失,减少环境污染;分离选择性高,提高制剂的质量;适用范围广,从固体微粒的去除到溶液中有效成分的分离;可实现连续化和自动化操作,缩短生产周期,满足中药现代化生产的需要。
2分离膜的类型
膜分离技术按膜材料划分有:金属膜、无机膜、高分子膜;按分离物料的相态划分有:气体分离、液体分离;按膜的结构划分有:多孔膜和致密膜;按分离功能划分有:微滤、超滤、纳滤、反渗透、透析等;按膜组件的类型划分有:平板膜、管式膜、毛细管式膜、卷式膜和中空纤维膜等。
在医药工业中,一般依据分离膜孔径的不同(或称为截留分子量),将其分为微滤膜(≥0.1um)、超滤膜(10-100nm)、纳滤膜(1-10nm)和反渗透膜(≤1nm),微滤膜主要用于澄清、除菌和除颗粒,超滤主要用于除病毒和热原,纳滤主要用于浓缩分子量在数百的化合物和大分子,反渗透则主要用于去除无机盐、金属离子。从微滤、超滤到反渗透,所需的工作压力逐渐增大,透过的粒子尺寸逐渐减小,费用逐渐增加,分离机理从筛分变成吸附-扩散。
2.1微滤膜微滤是最早使用的膜技术,是以多孔薄膜为过滤介质,使不溶物浓缩过滤的操作。膜微滤(MF)主要基于筛分原理,它的孔径范围一般为0.1-75um之间,介于常规过滤和超滤之间,微滤可单独使用,进行杀菌、除颗粒,也可作为其它膜过程的前处理。
微滤膜的组件类型主要有平板膜、管式膜和滤筒式,其中管式膜因易于清洗再生用的较多,而材料多选择金属或陶瓷。一次性的微滤膜片因其成本低、使用方便也得到广泛的应用。
2.2超滤膜在医药行业中,超滤膜是发展最快的膜分离技术。超滤的分离原理近似机械筛,当溶液体系经由水泵进入超滤器时,在滤器内的超滤膜表面发生分离,溶剂(水)和其它小分子量溶质透过具有不对称微孔结构的滤膜,大分子溶质和微粒(如蛋白质、细菌、胶体等)被滤膜阻留,从而达到分离、提纯和浓缩产品的目的。
超滤膜能截留分子量在上千至数十万的大分子。超滤膜的组件类型主要有中空纤维膜、卷式膜以及管式膜.目前的超滤膜大多为有机高分子膜,而无机的陶瓷超滤膜也开始应用。
2.3纳滤膜纳滤膜的一个很大特征是膜上或者膜中存在带电基团,因此纳滤膜分离具有两个特性,即筛分效应和电荷效应。分子量大于膜的截留分子量的物质,将被膜截留,反之则透过,这就是膜的筛分效应。膜的电荷效应又称为Donnan效应,是指离子与膜所带电荷的静电相互作用。纳滤介于反渗透与超滤之间,填补了超滤与反渗透之间的空白;纳滤膜集浓缩与透析为一体,可使溶质的损失达到最小。纳滤膜对二价离子和高价离子及分子量高于200的有机物有较高的截留率,而对单价离子的截留率则相对较低。
2.4反渗透膜反渗透膜所用的材料为有机膜,膜的结构为非对称复合膜,其分离原理是吸附-扩散,反渗透过程的特点是膜仅能透过水等小溶剂,而截留各种无机盐、金属离子和分子。反渗透膜的组件类型主要为卷式膜和中空纤维膜,但大多数的装置使用的是卷式膜。
3膜分离技术在中药分离精制中的应用
中草药的化学成分非常复杂,通常含有生物碱、苷类、酮类等有效成分,同时还含有蛋白质鞣质、树脂、淀粉等无效成分。传统药物有效成分提取的方法主要是采用有机溶剂萃取的方法,然后通过层析、重结晶等分离技术使中药有效成分的纯度进一步提高。传统的中药制剂工艺方法存在分离过程中有机溶剂消耗量大,生产成本较高,分离过程较复杂,药物有效成分损耗大,而且也会给环境带来一定污染等缺点。因此研究中药有效部位提取分离的新方法,从而提高分离效率和产品质量是促进中药生产现代化的重要课题。膜分离是一种高效、节能、无污染的新型分离技术,80年代以来膜分离开始应用于中药的生产,正日益在中医药领域受到青睐。
3.1微滤(MF)微滤是目前应用得最广的一种膜滤技术,主要用于从液相或气相中截留微粒、细菌、污染物等以达到净化除菌的目的。
3.1.1膜微滤分离中草药不同药效部位蔡宇等〔1〕采用陶瓷微滤膜分离刺五加水煎液不同药效部位,采用S180移植瘤动物模型,对膜分离后的刺五加两药效部位A和B从抑瘤率、NK细胞活性两方面评价其抗肿瘤和免疫调节功效。结果为刺五加药效部位A的抑瘤率低于药效部位B,免疫活性高于药效部位B;药效部位A高剂量组的抑瘤率和免疫活性与刺五加水煎液接近;刺五加药效部位B高剂量组抑瘤率明显高于刺五加水煎液,免疫活性与刺五加水煎液接近。研究结果表明陶瓷膜微滤能分离刺五加水煎液中体现抗肿瘤活性功效的不同药效部位,也为今后从抗肿瘤抑瘤作用为目标进一步分离膜过滤液B提供依据,为今后探讨制剂工艺合理优化提供药效学依据。
3.1.2膜微滤技术在中草药水解液澄清除杂方面的应用敖自华等〔2〕采用陶瓷微滤膜错流过滤技术处理银杏水解液,通过对膜处理前后的物料特性进行比较,说明微滤既可减少用常规方法不易去除的脂类物质,又不会造成透过液中可溶性固形物过度损失,表明膜微滤用于银杏水解液的分离精制具有一定意义。
魏凤玉等〔3〕研究了无机陶瓷膜错流技术对板蓝根、枇杷叶、川芎等中药水提液的澄清处理,用孔径0.2um和0.8um的微滤膜对3种根、根茎及叶类常用中药的水提液进行微滤,结果中药水提液由微滤前浑浊液体成为微滤后颜色变浅的澄明液体,其总固体去除率为8-47%,表明膜微滤技术对根、根茎及叶类中药水提液具有较好的澄清除杂效果。对于实验中的3种中药体系的膜污染,采用0.5%-1.0%的NaOH清洗15-30min,一般可使膜通量恢复至原始通量的90%左右,然后再采用其化学试剂清洗,一般可获满意的效果。
3.1.3膜微滤澄清除杂效果与传统醇沉法的比较高红宁等〔4〕用孔径为0.2um的无机陶瓷膜对苦参水提液进行微滤澄清研究,对水提液微滤前后,在性状、固形物、指标成分等方面进行对比分析,与70%醇沉技术比较,微滤的澄清除杂效果与醇沉法基本相近,有效成分的保留率优于醇沉法,为膜微滤取代醇沉法提供了实验依据。
刘陶世等〔5〕对无机陶瓷膜微滤技术、醇沉、高速离心、絮凝澄清、大孔树脂吸附精制清络通痹水提液进行了比较,发现膜微滤精制中药水提液的综合效果优于其他方法,在除去绝大部分固体杂质的同时,对各类可溶性有效成分损失较小而且损失率基本一致,不改变复方组成。
3.2超滤(UF)超滤技术是20世纪六七十年代发展起来的一种膜分离技术。该技术与传统的分离技术相比,具有其独特的优点。特别是将超滤技术应用于中药制剂领域,已显示出巨大的潜力。
超滤是一种具有分子水平的薄膜过滤手段,它用特殊的超滤膜为分离介质,以膜两侧的压力差为推动力,将不同分子量的溶质进行选择性分离。
3.2.1膜超滤对中草药有效成分的提取分离研究于淘等〔6〕研究了银杏叶中黄酮类化合物的提取过程及工艺,使用膜分离技术对粗提的产品进行精制,超滤前提取物中黄酮质量分数为5.96%,超滤后的产品中黄酮质量分数达到33.99%,可以看出,超滤技术用于分离纯化银杏黄酮类物质效果理想。
李路军等〔7〕采用不同孔径的超滤膜对山麦冬多糖提取液进行分离,并用苯酚-硫酸比色法和福林-酚试剂显色法分别测定各超滤液多糖和蛋白的含量.结果表明不同相对分子量范围的多糖在山麦冬总糖中的含量分别为:相对分子量在30000以上的含量为50.3%,30000-10000之间的含量为19.6%,10000-1000之间的含量为13.8%,分子量小于1000的低聚糖和单糖含量为16.3%;各级多糖干物质纯度均大于90%;超滤膜可截留大部分蛋白质,超滤是一种很好的分离纯化山麦冬多糖的方法。
3.2.2超滤法同传统醇沉法精制效果的比较刘振丽等〔8〕研究了超滤法及醇沉法对金银花中绿原酸的影响,实验结果表明,超滤体积为1.25倍时,可获得绿原酸95.37%,而70%醇沉法的绿原酸得率仅为67.82%,说明超滤法保留有效成分的效果更好。
李淑莉等〔9〕用超滤法和醇沉法对黄连解毒汤的水提液进行纯化,并通过测定其主要有效成分小檗碱的回收率和残渣去除率,对两种方法进行定量对比。实验结果表明,当超滤液达到原液体积1.25倍时,小檗碱回收率达95%;而醇沉法的有效回收率为73%。超滤法的回收率明显高于醇沉法。超滤法的去除残渣率为48%,醇沉法为38%。同时,超滤法具有节省乙醇、简化工序、缩短生产周期的优点。
3.2.3超滤膜分离条件的优化膜分离时的操作条件是影响其滤过效果、膜通量和膜污染的重要因素。选择一套合适的操作参数不仅能减少膜污染,降低操作成本,还能提高产品质量。影响膜过程的主要操作参数有:压力、流速、温度、药液浓度、超滤时间、药液pH值等。采用膜分离技术对不同的中草药分离精制时,适宜的操作条件也有很大差异。
王世岑等〔10〕考察了超滤法提取黄芩苷的最佳工艺条件,实验结果表明选用适宜孔径的超滤膜(截留分子量为6000-10000)是提高黄芩苷收率和质量的关键,同时升高药液温度或降低浓度,使药液粘度降低,严格控制pH值,可显著提高超滤速度,获得最佳效果。
朱才庆等〔11〕采用不同截留分子的膜组件、操作参数进行正交设计,对超滤膜分离技术纯化夏天无总碱工艺进行探讨,研究结果表明:截留相对分子质量为6×103-1.0×104的PS膜具有较好的膜分离效果,选择压力0.08MPa、料液温度40℃、进料体积流量2.8L/min的操作参数工作效率更高。利用膜分离工艺制备的夏天无注射液澄清、色泽好,显示出更强的药效作用。
3.3纳滤(NF)纳滤是近年发展起来的一种介于超滤与反渗透之间的膜过滤过程,可截流能通过超滤的溶质,而让不能通过反渗透膜的溶质通过,填补了由超滤与反渗透留下的空白。
冉艳红等〔12〕探索了纳滤膜浓缩中草药提取液的可行性,证明纳滤浓缩中草药提取液是可行的,提高了产品的收率和质量,中草药提取液固形物从1.5%-2.0%达到了15%。纳滤浓缩前后风味没有变化。同时降低了成本,减少了废水排放。膜分离条件优化的研究表明:降低料业浓度,提高温度,提高压力可以提高膜通量。两种膜性能的比较结果表明,在操作条件为温度28℃,压力3.3Mpa,浓度2.0%的条件下,474膜的浓缩效率较高。为其工业化提供了途径。
3.4反渗透(RO)反渗透膜在医药上主要用于制造各种医药注射水、医疗透析水和制剂用水等,并可以取代现有的蒸馏水生产装置,进行去离子水的生产。反渗透法在常温下操作,需用微滤作为前处理,能同时进行脱盐、除去细菌、热原等,并且与传统的蒸馏法相比,能耗降低,设备简单,操作方便。张翠莲等〔13〕进行了反渗透法制备注射用水并试用于制剂的研究,结果表明水质合格,制剂临床应用正常。国内许多制药厂采用反渗透来制备医用水,如华北制药厂的原料用水,中美史克制药片剂厂的用水等。
3.5膜滤技术的联合应用膜滤技术之间或膜分离与传统分离技术相结合用于中草药的提取分离,可以充分发挥各自的优越性,具有降低生产成本,提高膜分离效果等优点。
3.5.1微滤与超滤的联合应用赵宜江等〔14〕将膜分离技术用于中药提取,以微滤去除提取液中的悬浮物,再以超滤去除大分子杂质。通过对微滤、超滤过程的考察及与传统的醇沉工艺比较,认为采用膜分离工艺具有显著的优点。
朱庆才等〔15〕探讨草珊瑚浸膏的不同预处理方法及对膜分离效果的影响,结果表明与ZTC1+1Ⅲ型、壳聚糖、明矾的最佳絮凝工艺相比,微滤预处理后超滤膜分离草珊瑚浸膏的膜通量及异秦皮啶膜透过率最大、运行时间最短、干膏中异秦皮啶的质量分数最高,微滤是草珊瑚浸膏膜分离纯化新工艺中较为理想的预处理方法。
3.5.2膜分离与高速离心的联合应用崔元璐等〔16〕采用吸附澄清—高速离心—微滤法制备葛蒲益智口服液,并与醇沉法和吸附澄清法进行比较。结果表明,吸附澄清—高速离心—微滤法工艺不仅提高了制剂的有效成分含量,而且具有简化工艺、缩短生产周期、提高制剂稳定性的优点。
沈亮等〔17〕探索了运用膜分离法从当归水浸取液中分离、纯化有效成分阿魏酸并进行浓缩的新工艺,研究表明:经过高速离心预处理后,超滤当归水提液的渗透通量变化不大,可用于当归水提液的纯化操作;超滤法的回收率和杂质去除率均高于醇沉法;纳滤膜对阿魏酸几乎没有截留效果,反渗透适用于浓缩阿魏酸,提高pH值可以提高截留率,该实验条件下pH=9-10,压力2.5MPa时反渗透获得最高的截留率。
3.5.3膜分离与树脂的联合应用高红宁等〔18〕考察微滤-大孔树脂法精制苦参中氧化苦参碱、苦参总黄酮的效果,结果表明:苦参提取液经微滤-大孔树脂法处理后,其氧化苦参碱、苦参总黄酮的保留率分别为78.88%和73.4%,固形物去除率为38.95%;微滤-大孔树脂法较醇沉法可更有效地保留有效成分、去除杂质。
黄山等〔19〕进行了膜分离与树脂联用制备黄连解毒汤中药固体制剂的研究,根据黄连、黄柏、黄芩和栀子所含据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同理论特点采用不同的分离精制方法。实验表明,所制定的膜分离与树脂联用的提取、精制工艺,小檗碱转移率可达86.94%,黄芩苷转移率达80.80%,栀子苷转移率达86.88%。研究结果不仅证明了膜分离与树脂联用的技术制得的黄连解毒汤固体制剂纯度高,服用量小;也证明了其在中药复方精制研究中有良好的应用前景
4膜分离技术存在的问题及解决方法
浓差极化和膜的污染使膜的渗透通量及截留率等性能发生改变,膜的使用寿命缩短,极大地影响了膜分离技术的实际应用及发展。
4.1浓差极化浓差极化是指在分离过程中,料液中的溶剂在压力驱动下透过膜,溶质被截留,于是在膜表面与临近膜面区域浓度越来越高,称为浓差极化。浓差极化是一个可逆过程,它只有在运行膜分离过程中才发生。对于浓差极化现象,一方面,可以通过减小料液中溶质浓度,改善膜面流体力学条件,减轻浓差极化程度,提高膜的透过流量;另一方面,可优化膜分离的工艺条件,根据不同的中药提取液中有效成分及所含杂质不同,综合考虑影响膜分离特性的因素,选择适于该体系的膜材料、膜组件,优比操作参数。
4.2膜的污染问题膜污染是指处理物料中的微粒、胶体粒子或溶质分子与膜发生物理化学相互作用或因浓度极化使某些溶质在膜表面浓度超过其溶解度及机械作用而引起的在膜表面或膜孔内吸附、沉积造成膜孔径变小或堵塞,使膜产生透过流量与分离特性的不可逆变化现象。对于超滤,若膜材料选择不合适,此影响相当大;对于微滤膜,这一影响不十分明显。
控制膜污染的有效措施主要有对料掖进行预处理,除去胶体、悬浮颗粒及菌体等;对膜面改良,如使用复合膜、改变膜的表面极性和电荷、使用新型无机材料膜(主要有陶瓷膜、玻璃膜和金属膜)以及进行膜清洗等。
5展望
膜分离技术在提高中药制剂的质量,减少服用剂量,提高生产效率,降低环境污染等方面具有许多传统工艺无法比拟的优点,而由于中草药种类繁多,成分复杂,现有膜材料的品种少,膜孔径分布宽,性能欠稳定,滤膜价格也较高,影响了膜分离技术在中药生产领域的推广。但随着对中药体系的进一步系统研究以及膜技术不断改进和提高,膜分离必将在推动中药现代化的进程中发挥巨大的作用。
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