【摘 要】
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【目的】本研究通过第二代高通量测序（NGS）检测配对骨肉瘤转移灶和原发灶标本，分析骨肉瘤原发灶与转移灶的基因图谱差异，以期发现促进骨肉瘤发生和转移的相关分子及可能机制。【方法】12例转移患者的原发灶与转移病灶肿瘤组织样本，使用第二代高通量测序（NGS）进行检测，其中9对panel检测（678个基因）以及3对全外显子检测（WES），分析比较骨肉瘤原发灶与转移灶的基因图谱差异：基因拷贝数变异通过EXC
【基金项目】
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国家自然科学基金（81001194）；
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【目的】本研究通过第二代高通量测序（NGS）检测配对骨肉瘤转移灶和原发灶标本，分析骨肉瘤原发灶与转移灶的基因图谱差异，以期发现促进骨肉瘤发生和转移的相关分子及可能机制。【方法】12例转移患者的原发灶与转移病灶肿瘤组织样本，使用第二代高通量测序（NGS）进行检测，其中9对panel检测（678个基因）以及3对全外显子检测（WES），分析比较骨肉瘤原发灶与转移灶的基因图谱差异：基因拷贝数变异通过EXCAVATOR检测；DNA层面的融合突变通过Lumpy检测；RNA层面的融合突变通过Defuse+STAR-Fusion，并通过Circos图显示突变的分布；Metascape用于分析差异基因的GO和KEGG信号通路富集；使用Pyclone+Citup/LICHEE进行克隆进化分析。【结果】骨肉瘤基因总体突变模式主要以基因扩增为主，主要包括FLCN（37.5%）,GID4（37.5%）,TP53（33.3%）,ATRX（25%）,CALR（25%）,CCND3（25%）,CCNE1（25%）,NOCR1（25%）,TFEB（25%）,VEGFA（25%）等基因。GO聚类结果提示细胞周期通路突变频率最高。KT1、PLCG2、EGFR这3个基因在转移灶显著富集的信号通路中多次出现，可能与骨肉瘤的转移密切相关。转移灶肿瘤负荷突变（TMB）频率显著高于原发灶（P=0.013）。3例进行WES检测的转移患者均呈现线性克隆进化，提示骨肉瘤转移基因的突变可能呈次序性累积。同时我们确定了可能在骨肉瘤进展中发挥作用的新候选基因，包括PLCG2、MYO15A与PEX6。【结论】骨肉瘤发生与转移的基因突变模式主要以基因扩增为主，骨肉瘤患者肿瘤负荷突变频率在转移灶中显著高于原发灶，转移患者存在相互关联的线性基因克隆进化。本研究发现了可能在骨肉瘤进展中发挥作用的3个新基因PLCG2、MYO15A和PEX6。
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