【摘 要】
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Tau蛋白过度磷酸化是Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)的一个重要病理特征.采用1型糖尿病大鼠模型,研究胰岛素信号传导途径及葡萄糖代谢失调对tau蛋白过度磷酸化的形成机制
【机 构】
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华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科,美国纽约州立基础研究所神经化学系,华中科技大学同济医学院病理生理系
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Tau蛋白过度磷酸化是Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)的一个重要病理特征.采用1型糖尿病大鼠模型,研究胰岛素信号传导途径及葡萄糖代谢失调对tau蛋白过度磷酸化的形成机制进行探讨.以同龄Wistar大鼠做对照(CTL),胰腺大部分切除造低胰岛素组(PX),STZ较大剂量一次性注射造1型糖尿病模型即低胰岛素高血糖组(T1DM).葡萄糖氧化酶法检测血浆血糖,放免法检测血浆胰岛素,蛋白质印迹分析海马内总tau蛋白及tau蛋白上部分位点(Ser199、Thr212、Ser214、Ser396及Ser422)的磷酸化及神经细胞膜上葡萄糖转运子3(glucose transport3,GLUT3)水平.γ-32P-ATP和特异性底物肽检测海马内胰岛素信号传导系统中的关键酶糖原合成酶激酶-3β(glycogensynthase kinase-3β,GSK-3β)活性.发现3组大鼠海马回总tau蛋白水平无显著差异,但以高血糖、低胰岛素血症为特征的T1DM组在tau蛋白Ser199、Thr212、Ser214、Ser396及Ser422位点上,呈现过度磷酸化状态,以低胰岛素血症为特征而血糖正常的PX组在位点Ser199、Thr212及Ser396上磷酸化程度比对照组显著上升,在位点Ser214及Ser422上的磷酸化程度的改变不显著;T1DM及PX组大鼠海马GSK-3β活性显著高于对照组,而GLUT3水平在T1DM和PX组均降低,尤以T1DM组降低更显著.研究结果显示,胰岛素水平低下可能通过激活GSK-3β和下调细胞内葡萄糖代谢的双重作用引起脑内tau蛋白过度磷酸化.
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