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【摘要】強心苷类化合物在临床上主要用于心力衰竭和心房颤动的治疗，近年来，强心苷的抗肿瘤作用也越来越受到重视。本文综述了强心苷化合物的抗肿瘤作用研究进展，对其抑制肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡的相关靶点作了介绍。
【关键词】强心苷；Na+/K+-ATP酶；缺氧诱导因子1α ；肿瘤
强心苷临床上主要用于治疗心功能不全，及某些心律失常，且在治疗肿瘤方面也具有良好的效果[1-4]。然而，强心苷在其肿瘤治疗剂量时会引发心脏毒性[5]。但近年来的研究发现，强心苷与细胞内多种信号通路相关，且已发现一些肿瘤治疗剂量下无心脏毒的强心苷，这使得强心苷被开发为新型抗肿瘤药成为可能[6]。本文旨在对强心苷类化合物的抗肿瘤作用研究进展作一综述。
1强心苷类化合物选择性抑制肿瘤细胞增殖
强心苷可抑制多种肿瘤细胞的增殖，但对正常细胞的增殖无抑制甚至有促进作用[2]。López-Lázaro M.[2]等推测，强心苷的这种选择性与其能抑制肿瘤细胞赖以生存的糖酵解机制有关。由于肿瘤细胞内H2O2的累积和ATP的消耗，糖酵解增强成了肿瘤细胞得以生存的必要途径。这种增强的糖酵解受到抑制将导致肿瘤细胞的死亡，而对于正常细胞来说，它们的糖代谢机制健全，故不会受此影响。此外，对于强心苷选择性抑制肿瘤细胞的机制还有另外一种解释，Contrera[8]等推测强心苷的选择性肿瘤细胞抑制作用与肿瘤细胞内信号通路不同于正常细胞有关。
2强心苷化合物抗肿瘤作用靶点
近年来，对于强心苷抗肿瘤作用靶点的研究进一步深入。我们将几个确切的强心苷抗肿瘤靶点做了总结。
2.1Na+/K+-ATP酶α亚基
强心苷结合至Na+/K+-ATP酶后，作用于附近一些蛋白引起信号级联的变化；或者通过增强细胞内外Na+和K+的交换，增强ATP的水解，导致Ca2+大量内流。Ca2+是细胞内信号传递过程中一个重要的第二信使，参与细胞内多条信号通路的调节。Tatjana Mijatovic[9]等认为Na+/K+-ATP酶α亚基是肿瘤治疗中的一个新的重要靶标。科研工作者们已在多种肿瘤细胞内发现Na+/K+-ATP酶α亚基表达上调，这提示我们，寻找靶向作用于Na+/K+-ATP酶α亚基的新药物将成为肿瘤治疗的一个新的方向。
2.2DNA拓扑异构酶
强心苷是一类细胞内DNA 拓扑异构酶抑制剂。Bielawski K[10]等研究发现，在乳腺癌细胞MCF-7中，地高辛和乌巴因可抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性，然而对拓扑异构酶Ⅰ却无作用。而海葱次甙A对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ都有抑制作用。Jing Y[11]等发现蟾蜍灵可抑制白血病细胞系HL60的拓扑异构酶Ⅱ活性影响DNA合成，诱导HL60细胞凋亡。Watabe M[12]等在另一种白血病细胞系U937中亦发现，蟾蜍灵抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，并且可诱导酪蛋白激酶2基因易位。但是，强心苷抑制拓扑异构酶的机制是否与其抑制Na+/K+-ATP酶的作用相关，目前尚无相关报道。
2.3缺氧诱导因子1α（HIF-1α）
近年来的研究发现，强心苷化合物的一个新的靶点为缺氧诱导因子1α。HIF-1α是肿瘤发生中的一个重要因子，在很多肿瘤中都能检测到高表达的HIF-1α，它的表达增强会引起下游多种细胞因子如VEGF、IL8和IL6[13, 14]等的表达增加，涉及到肿瘤细胞的凋亡、迁移、粘附以及肿瘤血管形成等与肿瘤密切相关的细胞行为。Huafeng Zhang[13]等利用双荧光素酶报告基因的方法，建立了一个HIF-1α抑制剂筛选模型，并筛选了一批化合物，结果发现地高辛、乌巴因及洋地黄毒苷等一系列强心苷类化合物对HIF-1α都有抑制作用，是一类潜在的HIF-1α抑制剂。
3强心苷化合物抗肿瘤临床应用
早在20世纪60年代起，已有将强心苷化合物应用到肿瘤治疗中的报道。但是由于其心脏毒一直备受争议。现已有几个强心苷类化合物进入了抗肿瘤临床研究，这些化合物的心脏毒都相对比较低，在安全剂量都可发挥较好的抗肿瘤活性。Anvirzel是从夹竹桃属夹竹桃中分离的一个活性提取物，它的活性成分中有两个强心苷类化合物，夹竹桃苷和夹竹桃甙元。Judith A. Smitha[15]等发现，Anvirzel和夹竹桃苷都可抑制人前列腺癌PC3和DU145两个细胞株中成纤维生长因子2（FGF-2）的释放。UNBS-1450是一个半合成的强心内酯，多数实验性文献对它的研究集中在非小细胞肺癌上：Tatjana Mijatovic[9]等发现UNBS-1450可使溶酶体膜的通透性增加，还揭示了UNBS-1450可抑制核因子κB诱导的细胞保护作用，且对裸鼠体内非小细胞肺癌异种移植瘤具有较好的抑制活性[15]。2007年，UNBS-1450已在比利时进入一期临床[16]。
4结语
综上所述，强心苷的抗肿瘤作用是多靶点的，它们可以影响肿瘤生长过程中各个环节，发挥多效的抗肿瘤作用，是一类很有前景的新型抗肿瘤药物。但是其毒副作用始终是其应用的最大限制，能否发现更多肿瘤治疗量下无心脏毒性的强心苷，或者对于一般强心苷在临床应用中如何达到增效减毒的目的，是近几年强心苷的研究热点也是将来的研究趋势。对现有强心苷进行结构改造，利用中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径等对降低强心苷的毒副作用具有相当的意义。
参考文献
[1]EINBOND L S, SHIMIZU M, MA H, et al. Actein inhibits the Na+-K+-ATPase and enhances the growth inhibitory effect of digitoxin on human breast cancer cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 375(4): 608-13.
[2]LOPEZ-LAZARO M. Digitoxin as an anticancer agent with selectivity for cancer cells: possible mechanisms involved [J]. Expert Opin Ther Targets, 2007, 11(8): 1043-53.
[3]LUNDGREN S, KVINNSLAND S, UTAAKER E, et al. Effect of oral high-dose progestins on the disposition of antipyrine, digitoxin, and warfarin in patients with advanced breast cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1986, 18(3): 270-5.
[4]THOMAS F, LA BARRE J, RENAUX J, et al. A therapeutic castastrophe, entailing 16 exhumations, following the administration of digitoxin instead of oestradiol benzoate to prostatic cancer patients: identification of the poison [J]. Med Sci Law, 1979, 19(1): 8-18.
[5]STENKVIST B. Is digitalis a therapy for breast carcinoma? [J]. Oncol Rep, 1999, 6(3): 493-6.
[6]HAUX J. Digitoxin is a potential anticancer agent for several types of cancer [J]. Med Hypotheses, 1999, 53(6): 543-8.
[8]CONTRERAS R G, FLORES-MALDONADO C, LAZARO A, et al. Ouabain binding to Na+,K+-ATPase relaxes cell attachment and sends a specific signal (NACos) to the nucleus [J]. J Membr Biol, 2004, 198(3): 147-58.
【关键词】强心苷；Na+/K+-ATP酶；缺氧诱导因子1α ；肿瘤
强心苷临床上主要用于治疗心功能不全，及某些心律失常，且在治疗肿瘤方面也具有良好的效果[1-4]。然而，强心苷在其肿瘤治疗剂量时会引发心脏毒性[5]。但近年来的研究发现，强心苷与细胞内多种信号通路相关，且已发现一些肿瘤治疗剂量下无心脏毒的强心苷，这使得强心苷被开发为新型抗肿瘤药成为可能[6]。本文旨在对强心苷类化合物的抗肿瘤作用研究进展作一综述。
1强心苷类化合物选择性抑制肿瘤细胞增殖
强心苷可抑制多种肿瘤细胞的增殖，但对正常细胞的增殖无抑制甚至有促进作用[2]。López-Lázaro M.[2]等推测，强心苷的这种选择性与其能抑制肿瘤细胞赖以生存的糖酵解机制有关。由于肿瘤细胞内H2O2的累积和ATP的消耗，糖酵解增强成了肿瘤细胞得以生存的必要途径。这种增强的糖酵解受到抑制将导致肿瘤细胞的死亡，而对于正常细胞来说，它们的糖代谢机制健全，故不会受此影响。此外，对于强心苷选择性抑制肿瘤细胞的机制还有另外一种解释，Contrera[8]等推测强心苷的选择性肿瘤细胞抑制作用与肿瘤细胞内信号通路不同于正常细胞有关。
2强心苷化合物抗肿瘤作用靶点
近年来，对于强心苷抗肿瘤作用靶点的研究进一步深入。我们将几个确切的强心苷抗肿瘤靶点做了总结。
2.1Na+/K+-ATP酶α亚基
强心苷结合至Na+/K+-ATP酶后，作用于附近一些蛋白引起信号级联的变化；或者通过增强细胞内外Na+和K+的交换，增强ATP的水解，导致Ca2+大量内流。Ca2+是细胞内信号传递过程中一个重要的第二信使，参与细胞内多条信号通路的调节。Tatjana Mijatovic[9]等认为Na+/K+-ATP酶α亚基是肿瘤治疗中的一个新的重要靶标。科研工作者们已在多种肿瘤细胞内发现Na+/K+-ATP酶α亚基表达上调，这提示我们，寻找靶向作用于Na+/K+-ATP酶α亚基的新药物将成为肿瘤治疗的一个新的方向。
2.2DNA拓扑异构酶
强心苷是一类细胞内DNA 拓扑异构酶抑制剂。Bielawski K[10]等研究发现，在乳腺癌细胞MCF-7中，地高辛和乌巴因可抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性，然而对拓扑异构酶Ⅰ却无作用。而海葱次甙A对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ都有抑制作用。Jing Y[11]等发现蟾蜍灵可抑制白血病细胞系HL60的拓扑异构酶Ⅱ活性影响DNA合成，诱导HL60细胞凋亡。Watabe M[12]等在另一种白血病细胞系U937中亦发现，蟾蜍灵抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，并且可诱导酪蛋白激酶2基因易位。但是，强心苷抑制拓扑异构酶的机制是否与其抑制Na+/K+-ATP酶的作用相关，目前尚无相关报道。
2.3缺氧诱导因子1α（HIF-1α）
近年来的研究发现，强心苷化合物的一个新的靶点为缺氧诱导因子1α。HIF-1α是肿瘤发生中的一个重要因子，在很多肿瘤中都能检测到高表达的HIF-1α，它的表达增强会引起下游多种细胞因子如VEGF、IL8和IL6[13, 14]等的表达增加，涉及到肿瘤细胞的凋亡、迁移、粘附以及肿瘤血管形成等与肿瘤密切相关的细胞行为。Huafeng Zhang[13]等利用双荧光素酶报告基因的方法，建立了一个HIF-1α抑制剂筛选模型，并筛选了一批化合物，结果发现地高辛、乌巴因及洋地黄毒苷等一系列强心苷类化合物对HIF-1α都有抑制作用，是一类潜在的HIF-1α抑制剂。
3强心苷化合物抗肿瘤临床应用
早在20世纪60年代起，已有将强心苷化合物应用到肿瘤治疗中的报道。但是由于其心脏毒一直备受争议。现已有几个强心苷类化合物进入了抗肿瘤临床研究，这些化合物的心脏毒都相对比较低，在安全剂量都可发挥较好的抗肿瘤活性。Anvirzel是从夹竹桃属夹竹桃中分离的一个活性提取物，它的活性成分中有两个强心苷类化合物，夹竹桃苷和夹竹桃甙元。Judith A. Smitha[15]等发现，Anvirzel和夹竹桃苷都可抑制人前列腺癌PC3和DU145两个细胞株中成纤维生长因子2（FGF-2）的释放。UNBS-1450是一个半合成的强心内酯，多数实验性文献对它的研究集中在非小细胞肺癌上：Tatjana Mijatovic[9]等发现UNBS-1450可使溶酶体膜的通透性增加，还揭示了UNBS-1450可抑制核因子κB诱导的细胞保护作用，且对裸鼠体内非小细胞肺癌异种移植瘤具有较好的抑制活性[15]。2007年，UNBS-1450已在比利时进入一期临床[16]。
4结语
综上所述，强心苷的抗肿瘤作用是多靶点的，它们可以影响肿瘤生长过程中各个环节，发挥多效的抗肿瘤作用，是一类很有前景的新型抗肿瘤药物。但是其毒副作用始终是其应用的最大限制，能否发现更多肿瘤治疗量下无心脏毒性的强心苷，或者对于一般强心苷在临床应用中如何达到增效减毒的目的，是近几年强心苷的研究热点也是将来的研究趋势。对现有强心苷进行结构改造，利用中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径等对降低强心苷的毒副作用具有相当的意义。
参考文献
[1]EINBOND L S, SHIMIZU M, MA H, et al. Actein inhibits the Na+-K+-ATPase and enhances the growth inhibitory effect of digitoxin on human breast cancer cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 375(4): 608-13.
[2]LOPEZ-LAZARO M. Digitoxin as an anticancer agent with selectivity for cancer cells: possible mechanisms involved [J]. Expert Opin Ther Targets, 2007, 11(8): 1043-53.
[3]LUNDGREN S, KVINNSLAND S, UTAAKER E, et al. Effect of oral high-dose progestins on the disposition of antipyrine, digitoxin, and warfarin in patients with advanced breast cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1986, 18(3): 270-5.
[4]THOMAS F, LA BARRE J, RENAUX J, et al. A therapeutic castastrophe, entailing 16 exhumations, following the administration of digitoxin instead of oestradiol benzoate to prostatic cancer patients: identification of the poison [J]. Med Sci Law, 1979, 19(1): 8-18.
[5]STENKVIST B. Is digitalis a therapy for breast carcinoma? [J]. Oncol Rep, 1999, 6(3): 493-6.
[6]HAUX J. Digitoxin is a potential anticancer agent for several types of cancer [J]. Med Hypotheses, 1999, 53(6): 543-8.
[8]CONTRERAS R G, FLORES-MALDONADO C, LAZARO A, et al. Ouabain binding to Na+,K+-ATPase relaxes cell attachment and sends a specific signal (NACos) to the nucleus [J]. J Membr Biol, 2004, 198(3): 147-58.