1504年，米开朗琪罗完成了雕塑《大卫》，那一年他还不到30岁。此前，前辈多那太罗所创作的《大卫》雕塑早已深入人心，米开朗琪罗决心构思全新的大卫形象，为此，他甚至更改了故事中大卫的年龄。
　　大卫战胜巨人哥利亚的时候是个牧童，多那太罗的雕塑还原了《圣经》中的记载，少年大卫手持利剑割下了巨人的头颅，他一只脚踩在战利品之上，姿态轻松愉快。米开朗琪罗却选择了战争开始之前的场景，毫无疑问，一场战争中最紧张的时刻是开始而非结局。为了塑造紧张的气氛，米开朗琪罗将少年大卫塑造成青年，刻意让他的每一块肌肉紧绷，并让拿着投石袋的左臂抬到了左肩上。在真实生活中，这种姿势很难受。大卫右腿后面的枯树桩来自古希腊神话中大力神赫拉克勒斯的故事。面对人生之路的抉择，赫拉克勒斯选择了象征美德的崎岖之路（常以枯萎之景象征），放弃了贪图享乐的邪恶之路（以葱郁的美景象征）。米开朗琪罗也选择了象征美德的崎岖之路，并凭借辛勤的创作成为文艺复兴时期最伟大的艺术家，在他有生之年就被世人称为“神圣”的米开朗琪罗。
　　1508年，米开朗琪罗开始西斯廷礼拜堂天顶壁画的装饰工程，此时，礼拜堂的墙壁上已留下了波提切利、吉兰达约等前辈艺术大师的杰作，而米开朗琪罗则从未接触过壁画装饰。

　　大型壁画的装饰任务通常是由艺术家带领众多作坊徒弟和雇工们一起完成，然而孤独的米开朗琪罗不再相信任何人，他赶走了从佛罗伦萨请来的帮手，独自一人用了4年时间完成了这项宏伟的工作。
　　米开朗琪罗描绘了《创世纪》的故事，这是西方艺术的常见题材。中世纪的手抄本画家用连环画的方式向大家展示了这个故事：耶和华用黏土制作了亚当，又用亚当的肋骨创造了夏娃，耶和华告诫亚当和夏娃不可以吃智慧树和生命树上的果子……整个故事情节之间用了植物进行分割。手抄本画家只需要讲清楚故事的发展脉络就可以，他并不在意人物是否有精确的比例结构，也不关心他们是否能像真人一樣伸展四肢、运动劳作，更不在意他们是否有世人的喜怒哀乐，因此，这些人看起来像是木偶。米开朗琪罗熟悉《创世纪》的故事，但他更想知道真正的人是什么样子的，他们是如何行动、如何思考的。在《创造亚当》中，亚当拥有健康的体魄，但却神情涣散，耶和华在众多天使的簇拥下飞向亚当，画面定格在耶和华即将触碰亚当左手的一瞬间。正是在这一瞬间，他将灵魂注入亚当的身体。

　　米开朗琪罗和教皇也曾因为礼拜堂的天顶壁画而争吵不休。因为米开朗琪罗不允许教皇尤里乌斯观看他正在完成的作品，并且怀疑教皇贿赂自己的助手，在自己离开工作室的时候，教皇乔装打扮溜进工作室偷看了他的作品。教皇尤里乌斯脾气暴躁，企图像那个时代大部分赞助人一样对艺术家的创作指手画脚，他指责作品看起来太寒酸，应该用色彩和金粉装饰一下—文艺复兴时期，艺术品的价值包含颜料的价值，如金粉和来自遥远的阿富汗的群青都是贵重颜料。但是，米开朗琪罗向来鄙视那些依靠鲜亮色彩使绘画受人关注的做法，他更关心作品本身的价值。
　　1536年，米开朗琪罗重回西斯廷礼拜堂，完成了《最后的审判》的绘制任务，这一年他61岁。米开朗琪罗依然执着于人体的表现，他要用人体表现灵魂、情感和激情，这正是雕塑艺术的意义。不过，并不是每个人都能理解米开朗琪罗的艺术，当教皇司仪比亚乔·达·切塞纳看到《最后的审判》中的人体时，批评说：“在这样一个庄严的地方绘制这么多赤身裸体的人像太不像话，这幅画更适合放在公共澡堂子或者酒馆里！”事后，气愤的米开朗琪罗将比亚乔也画在了这幅画里，不过是把他画成了地狱魔鬼米诺斯
　　孤独的米开朗琪罗独自用了8年时间完成了《最后的审判》。甚至从高空的脚手架上掉下来，摔伤了腿，他也拒绝任何人为他治疗，直到他的医生朋友通过一个秘密通道进入了他的房子，才发现已经奄奄一息的艺术家。孤独的米开朗琪罗把自己的形象藏在了《最后的审判》中的一个神秘面具中。巴多罗卖正展示着他被剥下来的皮，但是这张人皮的相貌特征却与巴多罗卖的样貌完全不一样：巴多罗卖是秃顶长须，人皮却有头发无胡须。虽然这张人皮扭曲变形，但在其中不难发现米开朗琪罗的肖像特征，尤其是他那曾受人攻击而留下终身残疾的鼻梁，米开朗琪罗将自己的忧郁与痛苦都凝聚在这张人皮中。

　　1564年，米开朗琪罗去世，他比达·芬奇小23岁，但在达·芬奇去世后又活了45年，虽然两人常被人相提并论，但又决然不同。达·芬奇是文艺复兴式的“全才”，他始终像个好奇的孩子，对所有事物都感兴趣，他研究水利工程、设计攻城的武器、幻想载人飞行器，绘画只是他众多爱好之一;而米开朗琪罗则醉心于艺术，始终如一，他代表了文艺复兴艺术的鼎盛时期，也见证了艺术家社会地位的变革。