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D-苯丙氨酸甲酯化生成D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐,将反式-4-异丙基环己甲酸与氯甲酸乙酯酰氯化后,加入D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐,得到那格列奈甲酯,用氢氧化钠溶液水解后,调酸析晶,得那格列奈,再在丙酮与纯化水作用下转晶型成H型那格列奈。该工艺具有操作简单、高效、收率较高、低毒、对环境友好等优点,总收率74%。