战国时期,《黄帝内经素问》论述了东、西、北、南、中不同地域可引发不同的疾病,提出因地异治的原则。秦汉魏晋时期,《吕氏春秋》、《淮南子》、《养生论》讨论由于地质水土因素而导致的瘿(地方甲状腺肿)、齿黄(氟牙症)等地方性疾病。汉代出现"瘴",被认为与南方特定地理环境的暑湿相关。晋代将瘴与疟相联系。隋代《诸病源候论》认为,瘴是一种毒气,是疟病和时气、脚气等其他疾病的致病因素。南宋《指南总论》将"瘴疟"作为一个独立的疾病。宋末元初《岭南卫生方》明确提出冷瘴、热瘴、哑瘴,明代《瘴疟指南》认为冷瘴就是疟疾,而热瘴、哑瘴就是伤寒,可以用治疗伤寒方药来治疗。明清时期全书类医著转引前人瘴论,病因责之于中气不足,采取简易的避瘴气措施。对地域性疾病的认识则呈现出由东西南北中之五方观向西北-东南之两方观转变的趋向。