论文部分内容阅读
[摘要]先天性巨痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN）常定义为成年后直径大于20cm的先天性色素痣。其发病机理目前多认为是黑素母细胞于妊娠5～25周内，由神经嵴向皮肤及软脑膜的迁移异常所致。巨痣不但严重影响外观（典型表现呈“衬衫状”、“套衣状”），且常伴溃疡、瘙痒、疼痛、少汗、多毛等表现，造成患者及其家属的巨大痛苦;此外，巨痣尚可继发恶性黑素瘤（5%～10%）及神经皮肤黑变病（neurocutaneous melanosis，NCM）。国内外治疗巨痣方法各异，包括传统的手术、激光、磨削、剥脱以及新近的Integra人工真皮、体外培养自体表皮移植（CEA）、脱细胞真皮基质（ADM）等。上述方法各有利弊，临床上常需采取综合治疗，制定个体化方案。
[关键词]先天性巨痣;恶性黑素瘤;综合性治疗;个体化
Abstract： The most common definition of Giant Congenital Melanocytic Nevus （GCMN） is the nevus whose diameter is greater than twenty centimeters in adults.The pathogenesis of GCMN is now widely considered as an abnormal migration of melanocytic blast cells from neural crest to leptomeningea and skin during the fifth to twenty fifth pregnancy.GCMN not only severely affects appearance（typical manifestations is “garment” or “T-shirt”shapes），but also brings about a series of clinical manifestations like ulcer，itch，pain，less sweat and much hair， making the patients and their family members suffer a lot.In addition，GCMN can transfer to melanoma（5%-10%） and NCM（neurocutaneous melanosis）. There have been many methods of treatments including conventional surgery，laser，dermabrasion，and chemical peel，and some novel methods like Integra artificial dermis，cultured epidermal autograft and artificial dermis matrix and so on.Every method above has its own advantages and disadvantages，needing us to take comprehensive treatments and make individualized plans.
Key words：giant congenital melanocytic nevus; malignant melanoma; comprehensive treatment; individualization
先天性巨痣是指成年后直径>20cm的先天性色素痣，除影响容貌外，尚可继发恶性黑素瘤;可伴溃疡、瘙痒、疼痛、多毛等症状。给患者及其家属带来巨大心理、精神负担。传统治疗方法中，单纯运用刮除、磨削、激光、化学剥脱等方法常因治疗不彻底而复发。近年来，水刀、人工真皮、体外培养自体表皮移植（Cultured epidermal autograft，CEA）、脱细胞真皮基质（Artificial dermis matrix，ADM）等新方法的应用逐渐增多，尤以皮损完整切除+创面修复（扩张器皮瓣、CEA+ADM或人工真皮）疗效显著。随着新技术的发展及与传统技术的不断结合，先天性巨痣的综合治疗理念也逐渐引起外科医生的重视。本文就先天性巨痣的治疗进展作一综述。
1 单纯去除皮损
1.1 皮肤刮除（Curettage）：絕大多数巨痣患儿的痣细胞存在于真皮浅深层之间的一分裂平面，故在全麻下以8mm Volkman刮匙于上述平面从中央向外周行皮损刮除治疗巨痣的病例逐渐增多（主要适用<2岁儿童）。Gatibelza等对29例巨痣患儿于出生后1～7周内分别行浅层真皮刮除术（平均1.8次），均于7d内痊愈，随访20年，美学效果100%，患儿父母满意。遂提出刮除术在眉部及巨痣卫星灶等特殊部位的治疗价值。但所有病例均出现一定程度色素沉着[1]。De Raeve LE等对16例2周内新生儿行巨痣刮除术，均达到满意外观，恢复社会心理自信[2]。Kishi等对23例1个月～19岁的巨痣患者行刮除或磨削治疗并取组织标本，皮损主要位于躯干、面部及手部;术后随访出现色素沉着2例，病理提示其毛囊或皮脂腺真皮深处有痣细胞，而其余病例无此发现。遂就此提出，若巨痣患者病理切片提示真皮深处毛囊有痣细胞，采用皮肤切除后植皮或扩张器皮瓣转移或比刮除或磨削效果更好[3]。可见，刮除术适用于早期病变（2岁以前），在特殊部位显现优势，若年龄满足条件，躯干等非特殊部位也可尝试，但需随访颜色变化及病理。其优点是操作简单、创伤相对较小、出血少，缺点是容易遗留色素沉着与瘢痕（同磨削法），且多有毛囊、皮脂腺等附属器周围的痣细胞残留[4-5]。综合来看，刮除术仅可作为巨痣治疗的辅助选择。 1.2 皮肤磨削（Dermabrasion）：皮肤磨削术是整形外科的一种常用技术。栾杰等对16例患儿（2～13岁）行电动取皮机刃厚皮片切削治疗（一次切削不超过5%体表面积，2次间隔不少于1个月），厚度取0.20～0.25mm，沿一侧边缘顺序切削。术后观察巨痣色泽明显变淡，外观明显改善;随访6个月以上，出现6例瘢痕增生（3例出现在术区），提出该法对3岁以下患儿效果更优，结合激光治疗毛发与色素残留可能效果更佳[6]。切削法治疗巨痣无供区来源限制，但厚度往往不满意，对预防恶变效果有待探究[7]。若切削较浅，或难预防恶变;若较深，常继发瘢痕增生或需要植皮覆盖[5]。Rompel等对215例先天性色素痣患儿行磨削术并随访2年，期间无黑素瘤发生，14.6%出现术区增生性瘢痕，未观察到其他严重并发症，且巨痣患儿的永久性色素消退效果优于小到中等大小的痣[8]。据此可知，磨削的优点是简单、快速，能在不影响患儿生长发育及最大程度不破坏皮肤功能、形态的基础上削除尽可能多的痣细胞，改善外观，为后续的激光或手术等方案创造条件。缺点是疗效的不确定，如：出血、感染、瘢痕、色素沉着、磨削次数（多需要5～6次以上）等，既取决于痣细胞本身所处深度，又与术者的手法及磨削深度选择密切相关;在巨痣治疗中，单独应用价值不高，可作为手术、激光等的辅助治疗。
1.3 化学剥脱（Chemical peel）：化学剥脱术以化学腐蚀剂破坏痣细胞达到治疗效果，最初起源于民间。常用果酸、石碳酸、三氯醋酸（TCA）及间苯二酚等。经典方案为Jessner液+35%TCA[9]。主要适用于不愿接受手术或皮损表浅的患者[4]。Ruiz Maldonado等对21例巨痣患儿行多次剥脱，效果良好，但存在感染及瘢痕风险[10];Hopkins等对20例巨痣患者（2例皮损位于面部）行石碳酸化学剥脱，2例于术前接受皮肤磨削以加深剥脱深度，75%获得满意外观，仅4例复发，均未见增生性瘢痕及心肾毒性[11]。可见，化学剥脱的优点是更加简单，对小面积特殊部位的皮损体现优势;但缺点更加明显，其剥脱层次浅，易致痣细胞残留，治疗不彻底;若深剥脱，则易致瘢痕与系统毒性。总体来讲，化学剥脱文献报道少，并发症多，仅适用于不愿手术或特殊部位及卫星灶的去除。
1.4 激光（laser）：巨痣的本质是黑素细胞的增生，黑素细胞内的黑素颗粒是激光作用的靶基。激光能量高、单向，对黑素细胞高选择，且应用广泛，技术成熟。富秋涛等采用超脉冲CO2点阵激光治疗巨痣40例（2～17岁），波长10 600nm，脉宽1ms，光斑直径1.3mm，能量密150～250J/cm2，频率150～250Hz;治疗1～5次，8例有效，18例显效，14例治愈;随访6个月，未见复发;少数出现感染、瘢痕及色减[12]。Eggen等对24项研究中434例先天性色素痣患者行系统性综述，发现巨痣（giant）或大痣（large）中剥脱性激光最常用，但容易出现瘢痕与色素沉着（剥脱深，痣复发）;其中109例患者接受Q开关激光联合CO2激光治疗后色素沉着与瘢痕发生率低，外观改善效果好。但总体上，仅有低质量的证据表明激光治疗先天性色素痣短期内有效和安全[13]。脉冲染料激光（PDL）能被黑素细胞及血红蛋白高选择性吸收。Funayama等对6例巨痣患儿（4～26个月）行多次PDL+Q开关红宝石激光治疗，术后病理显示黑素细胞数量明显减少，且瘢痕发生率较切除后植皮明显降低[14]。Li B等采用额部及头皮皮瓣（扩张器）联合半导体激光脱毛（4～6次，间隔6周，随访1年未复发）治疗6例面部巨痣患儿，随访1年，无明显挛缩，质地外观满意[15]。可见，激光的优点是微创、出血少;CO2点阵、PDL、半导体等均可选用，且可与手术联合，增强疗效;缺点是容易复发，表现为色素沉着或者色素减少，烧灼过深容易遗留瘢痕挛缩，可作为手术治疗的辅助。
1.5 水刀（Hydrosurgery）：水刀又称水动力清创，最早用于工业切割。应用于烧伤创面已10余年，但于巨痣治疗中报道甚少。其原理主要为高压射流与负压吸引。即生理盐水经增压泵加压后产生高速射流，于手柄喷嘴处平行喷出，在喷嘴与集液管之间形成“闭合环路”而产生切割作用，同时因负压吸引产生负压，形成局部真空，带走组织碎片及分泌物。其操作灵活，适用于复杂及特殊部位（颜面、手足）的创面，操作简单、精准，时间成本低;但其切割力度较差，成本较高，目前尚难以全面推广[26]。Coyette等对4例12d（平均年龄）巨痣患儿的躯干、四肢、面部的卫星灶行水刀治疗（VERSAJET-REF50637，45°角，8mm射流孔），发现手术时间明显缩短，术后创面更加均匀，无并发症发生，1例患儿于随访6个月时色素复发，其余3例随访11、8、4个月均无复发[27]。可見，水刀剥脱的优点是更加安全、高效，其出血更少，感染发生率更低;缺点是成本高，临床应用经验少，且于躯干部位并无特殊优势，而躯干又是巨痣的主要累及部位;另外，其剥脱深度仍嫌不足，色素沉着、瘢痕等问题仍需长期大量随访。
2 完整切除皮损加创面修复
2.1 人工真皮（Artificial dermis）：目前文献报道较多的是美国产的Integra人工真皮，结构分两层：上层的硅胶及下层的细胞外基质（鲨鱼硫酸软骨素+牛胶原）。该模板可为自体上皮细胞及血管内皮细胞向术区爬行提供支架（Matrix矩阵），且免疫排斥不明显。3周后血管长入，揭去硅层，可见红黄相间的“类肉芽”（较肉芽组织更耐磨，挛缩少），行自体刃厚或中厚皮片移植成活。该法于大面积烧伤的治疗中已较成熟，成活率几乎100%，且移植后皮肤色泽、弹性均与临近皮肤相似，外观满意度高，更加符合“缺哪里补哪里”的原则，但于巨痣治疗上经验不足[16-17]。Opoku等对integra覆盖痣切除术后创面缺损的13项研究（11项病例报道，1项前瞻，1项回顾，涉及31例患者）行系统性综述和汇总分析，发现：Integra一期植入率90.3%，平均3.28周后植皮（83.9%为中厚皮片），成活率为100%;并发症发生率14.8%[18];Barcot等报道了1例左小腿巨痣的女童行巨痣全切后，予integra （LifeSciences Corp， Plainsboro， NJ）两块覆盖，3周后去除表面硅层，取左上肢0.03cm刃厚皮片移植于下方基质，纱布覆盖，绷带夹板固定，棉质细海绵包裹。3周后，皮片成活率达91%。术后随访2年，下肢及足部功能恢复95%[16]。Schiestl等对12例巨痣患儿行试点研究。行皮损全切+integra覆盖+3周后自体头皮中厚皮片移植，并将术后功能和美容效果分三级：优：与皮肤扩张成功或皮肤/筋膜皮瓣后的平均结果相当;良：与全层皮肤移植/皮瓣技术后的结果相当;可：与中厚皮片或培养的自体上皮移植后的平均结果相当。发现：integral一期植入率71%，其中4例患儿行二期植入（3例感染，1例不融合（non-integration））后3例成功，总体植入率93%（1例失败的患儿integra植入率为30%，余70%皮损仅用皮片覆盖，但术后评价仍为“优”）;皮片移植成活率98%。平均随访2.2年，术后效果按上述标准评“优”58%，“良”25%，“可”17%[19]。由此可见，integra人工真皮联合自体皮片移植（刃厚或中厚）技术的运用已较为成熟，integra植入成功率、植皮成活率较高（均>90%），术后疗效评价较好（包括功能和外观）。但是，上述研究均为小样本，多为个案报道，与单纯运用植皮或皮瓣技术进行的横向比较有所欠缺（Schiestl等仅制定了主观标准，其患者均为幼儿，未知其成年后对于术区的自我评价如何，随访时间可能不足），且并未有效减少相关并发症（仍高达33%）;另外，其成本高昂，于巨痣治疗上的应用价值仍需更多临床资料佐证。 2.2 体外培养自体表皮移植（CEA）+脱细胞真皮基质（ADM）：CEA取自自身正常小块皮肤，胰蛋白酶消化后，于含有照射后小鼠的3T3细胞培养瓶中分离培养而成。其运用于烧伤科可追溯至1980年，但巨痣治疗上报道甚少[20]。在基础研究中，Naoki等将巨痣患者10处靶组织完整切除后置于高静水压（High hydrostatic pressure，HHP）中加压灭活制成脱细胞真皮基质（Artificial dermis matrix，ADM）后即刻回植覆盖，并于术区旁正常皮肤处取小块刃厚皮片（2cm×2cm）行3周体外培养制成CEA，待ADM植入4周后，将CEA移植其上成活[21];Le等在HHP+CEA基础上设立对照试验，对照组ADM浸润生理盐水，实验组则添加CGS（胶原/明胶海绵），其可持续性释放bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）以期加速血管生成。分别于术后1、2、8周取材，结果显示添加bFGF组真皮细胞密度和新生毛细血管数量明显高于对照组[22];上述研究结果均提示，HHP灭活后的ADM+CEA（ADM中可添加CGS）治疗可促进血管新生与细胞爬行，增加移植成活率。在临床应用上，Madea报道1例枕部13cm×21cm的巨痣患儿，行分期皮损刮除+CEA移植，创面可形成快速而满意的上皮化，虽出现术区糜烂，但1周内愈合，未观察到复色及脱发[23]。Naoki等描述了1例2月大的女性巨痣患儿，皮损位于左侧颞部，直径9.5cm，治疗分区分次进行，以便行横向对照。先行皮损部分刮除+调Q激光，术后伤口大部分上皮化，但术后2个月时出现糜烂。术后6个月时，于全麻下自耳后取2cm×8mm的表皮行CEA培养3周。再于剩余皮损区域行相同处理。术后1周取下敷料，发现CEA成功附着，伤口完全上皮化。但移植后2个月出现点状色素沉着。可见，运用CEA或可缩短创面愈合时间，有效预防术区糜烂，更好地改善创面外观;但仍难改善术区复色，或需更深的磨削或强的光能[24]。
2.3 连续切除及扩张器皮瓣（Serial excision、Flaps and expanders）：巨痣的治疗一直围绕以手术为中心而开展。具体的手术方式常依据巨痣的大小、部位、卫星灶的多少及恶变的风险评估来综合制定。Son等对20例患者的44个巨痣病灶分别采取连续切除（16例）、植皮（16例）、扩张器（6例），将术后效果列为优（good）、良（fair）差（bad）;“优”的比例在连续切除中为100%，在扩张器为83%，在植皮为81%;无1例患者出现感染。据此认为巨痣治疗首选连续切除+扩张器皮瓣，植皮为备选[25]。Arneja等建议，若预计难以在3次连续切除后切净巨痣组织，应埋置扩张器（间隔3～6个月）;背部是巨痣好发部位，同时也是扩张器最优埋置部位（提供良好反张力）[26]，Aeneja建议于皮损周围埋置2～3个，总量400～800ml，层次在皮下层与筋膜层之间，以提供最大皮量增益，扩张器远端置于髂嵴，创面愈合采用直接推进皮瓣[9]。Karimi等对1 105例患者3 059枚扩张器的使用情况进行综述，91%扩张成功（获得额外皮肤），51%的患者对扩张术后“高度满意”，42%为“满意”;50%对二次、三次再扩张持乐观态度，常见并发症以水囊破裂（11%）、感染（6%）常见[27]。Mutti等总结其40年连续切除经验后提出，多数巨痣患者需行3次及以上连续切除，但操作相对简单，手术时间短，患者可耐受，依从性较高，且切口裂开与感染的发生率较植皮及埋入扩张器低，缝合后仅遗留线状瘢痕，外观更易接受;但是，特殊部位（眼睑、口周、褶皱）行连续切除可能影响功能，效果不如植皮[28]。可见，扩张器皮瓣应用经验丰富，长期以来一直作为巨痣治疗的首选，其适用部位范围较广，且利用自体皮肤覆盖创面，成本相对低廉，患者容易接受，能较好改善外观，同时预防恶变;但扩张器本身存在破裂、感染等风险;若皮损跨区分布，则皮瓣张力增加，坏死风险亦增加，此时可应用皮瓣延迟技术，预先设计好的皮瓣除蒂部以外全部切开，略作剥离，后行原位缝合，以使皮瓣血管管径增粗，血流方向与其纵轴一致，待10～14d血供重建后再行皮瓣转移;若仍困难，也可考慮植皮替代;若皮损位于面部或龟头等特殊部位，而皮损本身面积不大，亦可考虑射频消融以辅助治疗。
3 个体化与综合治疗
GCMN皮损面积巨大，多跨单元分布，常伴多发、散在的卫星灶，且可继发恶变伴发NCM，因而需要合理的术前设计及完整的皮损切除;而术后创面的覆盖，扩张器、人工皮、CEA等也各有利弊;GCMN治疗过程漫长、反复，对患者的心理教育及帮助其树立对术后外观的合理期待也要充分考虑;可见，因为上述困难的存在，GCMN的治疗仍是一项临床挑战。
刮除、磨削、剥脱、激光等方法均存在难以接受的复发问题，时间最好选在6月龄之前，因此时痣细胞位置尚浅，可一定程度弥补因担心复发而加大光能或加深深度而造成更严重并发症的矛盾。完整切除皮损已是共识，水刀较传统手术刀因出血少，时间短，似乎更具优势;但其成本高，报道少，于巨痣好发的躯干部位并无特殊优势。临床价值尚不能完全肯定。故笔者认为上述方法可能仅能作为手术的辅助（去除小的卫星灶），在患者的要求下，谨慎地开展（头颅MRI排除NCM），并定期随访，观察远期疗效。
在完整切除皮损后创面的覆盖亦是难题。扩张器皮瓣应用最久，文献报道最多，皮瓣存活率多高于90%;术后满意度虽尚无统一客观标准，但由医师及患者共同主观评价的“优”+“良”的比例亦高于90%;术后并发症发生率约20%。其利用自体皮肤覆盖创面，不但适用部位范围较广，患者易于接受，长期以来一直作为巨痣治疗的首选。但扩张器本身存在破裂、感染等风险，且因其利用自身皮肤，存在供区创伤、供区来源不足，并对医师术前设计的要求较高;另外，因巨痣面积巨大，需多次手术，若皮损位于关节、面部等对功能、外观要求较高的部位，常因皮瓣臃肿及张力过大而困扰。此时integra人工皮及CEA、ADM应运而生。其外源性的特点可有效弥补供区创伤、来源不足;相较于传统皮瓣，其“缺多少，补多少”的特点对手术本身设计的要求更低;因张力几乎为零，在完整切除皮损的基础上，更易于兼顾对头面、关节部位的美观及功能要求。另，integra的总体植入率及二期皮片成活率亦均高于90%，满意度调查“优”+“良”比例也高于90%。而CEA几乎全部成活，创面上皮化快速而完全。但是，在治疗巨痣方面，人工皮和CEA的相关临床研究均存在样本量小，缺乏与传统技术的横向对比，价格昂贵等问题;且integra的并发症发生率高达33%，而CEA远期容易复色。故具体如何选择，可结合医师自身经验水平，患方经济条件及患者皮损情况等综合考量。但综合来看，扩张器皮瓣技术应仍为主要的选择，也是临床主要的处理方式。 在散發的小卫星灶处理上，笔者科室多予直切缝合，或者射频消融。射频消融是利用高频交流电产生的离子震荡使组织发生凝固性坏死而起到治疗效果。在心内科、普外科等科室应用较早，但在巨痣治疗上尚处于探索阶段。笔者在实际治疗中发现，鼻唇沟、鼻翼沟、人中、龟头等皮瓣转移困难、外观要求较高的特殊部位，若皮损面积不大，数量不多，创新性地选用射频治疗，不但也能达到完整祛除皮损的目的，更能有效减少鼻唇沟、鼻翼沟变浅、人中歪斜、鼻孔缩小、尿道口狭窄、皮瓣臃肿等传统皮瓣技术难以规避的并发症发生的概率。术后仅留片状浅瘢痕，创面用藻酸钙常规换药即可，术中操作、术后管理均简化。但其应用面积较小，于巨痣治疗中暂仅作为辅助，其进一步运用仍有待探索。
综上，巨痣的治疗应综合考虑患者年龄、病变部位和范围、继发黑素瘤的风险、伴随NCM的可能性（头颅MRI有帮助）、手术效果的预判、术后并发症的防治以及心理指导等因素制定个体化方案，予以综合治疗。并长期随访，谨防复发和恶变。
[参考文献]
[1]Gatibelza ME，Denis D，Bardot J，et al.Current place of curettage in the management of giant congenital nevi：report of 29 patients[J].Ann Chir Plast Esthet，2013，58（3）：228-234.
[2]De Raeve LE，Roseeuw DI.Curettage of giant congenital melanocytic nevi in neonates： a decade later[J].Arch Dermatol，2002，138（7）：943-947.
[3]Kishi K，Matsuda N，Kubota Y，et al.Rapid，severe repigmentation of congenital melanocytic naevi after curettage and dermabrasion： histological features[J].Br J Dermatol，2007，156（6）：1251-1257.
[4]吴国平，滕利，张智勇.巨痣的基础研究及治疗进展[J].中国实用美容整形外科杂志，2004，24（3）：150-152.
[5]Viana AC，Gontijo B，Bittencourt FV.Giant congenital melanocytic nevus[J].An Bras Dermatol，2013，88（6）：863-878.
[6]栾杰，刘晨，王佳琦，等.刃厚皮片切削法治疗幼儿先天性巨痣初探[J].中华整形外科杂志，2005，31（2）：26-28.
[7]代涛，袁德品，刘林嶓.巨痣的整形外科治疗进展[J].中华损伤与修复杂志（电子版），2013，8（5）：532-533.
[8]Rompel R，Moser M，Petres J.Dermabrasion of congenital nevocellular nevi：experience in 215 patients[J]. Dermatology，1997，194（3）：261-267.
[9] Arneja JS，Gosain AK.Giant congenital melanocytic nevi of the trunk and an algorithm for treatment[J].J Craniofac Surg 2005，16（5）：886-893.
[10]Ruiz-Maldonado R，Tamayo L，Laterza AM，et al.Giant pigmented nevi：clinical，histopathologic，and therapeutic considerations[J].J Pediatr，1992，120（6）：906-911.
[11]Hopkins JD，Smith AW，Jackson IT.Adjunctive treatment of congenital pigmented nevi with phenol chemical peel[J]. Plast Reconstr Surg，2000，105（1）：1-11.
[12]富秋涛，孟辉，沈菊芳，等.超脉冲CO2激光治疗先天性巨痣40例疗效观察[J].中国激光医学杂志，2019，28（3）：175-176，180.
[13]Eggen CAM，Lommerts JE，van Zuuren EJ，et al.Laser treatment of congenital melanocytic naevi：a systematic revew[J].Br J Dermatol，2018， 178（2）：369-383.
[14]Funayama E，Sasaki S，Furukawa H，et al.Effectiveness of combined pulsed dye and Q-switched ruby laser treatment for large to giant congenital melanocytic naevi[J].Br J Dermatol，2012，167（5）：1085-1091.
[15]Li B，Chen C，Li W，et al.Frontal and scalp expanded skin flap combined with laser hair removal for children congenital facial giant nevi[J].Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi，2017，33（2）：102-105. [16]Barcot Z，Dakovic Bacalja I，Zupancic B，et al.Treating giant congenital nevus with integra dermal regeneration template in a 9-year-old girl[J].Int J Low Extrem Wounds，2017，16（2）：143-145.
[17]Michaeli D，McPherson M.Immunologic study of artificial skin used in the treatment of thermal injuries[J].J Burn Care Rehabil，1990，11（1）：21-26.
[18]Opoku-Agyeman J，Humenansky K，Davis W，et al.Use of integra for reconstruction after nevi resection： a systematic review and pooled analysis of reported cases[J]. Surg Res Pract，2019，2019：9483627.
[19]Schiestl C，Stiefel D，Meuli M.Giant naevus，giant excision，elegiant closure？Reconstructive surgery with integra artificial skin to treat giant congenital melanocytic naevi in children[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（4）：610-615.
[20]Hanada T，Itahara Y，Katoh M，et al.Keratinization induced by air exposure in the reconstructed human epidermal model：an in vitro model of a cultured epithelial autograft[J].J Biosci Bioeng，2014，118（3）：323-326.
[21]Morimoto N，Jinno C，Sakamoto M，et al.An exploratory clinical trial of a novel treatment for giant congenital melanocytic nevi combining inactivated autologous nevus tissue by high hydrostatic pressure and a cultured epidermal autograft：study protocol[J].JMIR Res Protoc，2016，5（3）：e162.
[22]Le TM，Morimoto N，Mitsui T，et al.The sustained release of basic fibroblast growth factor accelerates angiogenesis and the engraftment of the inactivated dermis by high hydrostatic pressure[J].PLoS One，2019，14（2）：e0208658.
[23]Maeda T，Morimoto N，Kakudo N，et al.Efficacy of cultured epithelial autograft after curettage for giant melanocytic nevus of the head[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2018，6（6）：e1827.
[24]Morimoto N，Kakudo N，Kako A，et al.A case report of the first application of culture epithelial autograft （JACE） for giant congenital melanocytic nevus after its approval in Japan[J].J Artif Organs，2018，21（2）：261-264.
[25]Hong SN，Huu ND，Duy NN，et al.Serial excision for the treatment of giant congenital melanocytic nevus：the vietnamese way[J].Open Access Maced J Med Sci，2019，7（2）：231-233.
[26]Gosain AK，Santoro TD，Larson DL，et al.Giant congenital nevi：a 20-year experience and an algorithm for their management[J].Plast Reconstr Surg，2001，108（3）：622-636.
[27]Karimi H，Latifi NA，Momeni M，et al.Tissue expanders; review of indications，results and outcome during 15 years' experience[J].Burns，2019，45（4）：990-1004.
[28]Mutti LA，Mascarenhas MRM，Paiva JMG，et al.Giant congenital melanocytic nevi：40 years of experience with the serial excision technique[J].An Bras Dermatol，2017， 92（2）：256-259.
[关键词]先天性巨痣;恶性黑素瘤;综合性治疗;个体化
Abstract： The most common definition of Giant Congenital Melanocytic Nevus （GCMN） is the nevus whose diameter is greater than twenty centimeters in adults.The pathogenesis of GCMN is now widely considered as an abnormal migration of melanocytic blast cells from neural crest to leptomeningea and skin during the fifth to twenty fifth pregnancy.GCMN not only severely affects appearance（typical manifestations is “garment” or “T-shirt”shapes），but also brings about a series of clinical manifestations like ulcer，itch，pain，less sweat and much hair， making the patients and their family members suffer a lot.In addition，GCMN can transfer to melanoma（5%-10%） and NCM（neurocutaneous melanosis）. There have been many methods of treatments including conventional surgery，laser，dermabrasion，and chemical peel，and some novel methods like Integra artificial dermis，cultured epidermal autograft and artificial dermis matrix and so on.Every method above has its own advantages and disadvantages，needing us to take comprehensive treatments and make individualized plans.
Key words：giant congenital melanocytic nevus; malignant melanoma; comprehensive treatment; individualization
先天性巨痣是指成年后直径>20cm的先天性色素痣，除影响容貌外，尚可继发恶性黑素瘤;可伴溃疡、瘙痒、疼痛、多毛等症状。给患者及其家属带来巨大心理、精神负担。传统治疗方法中，单纯运用刮除、磨削、激光、化学剥脱等方法常因治疗不彻底而复发。近年来，水刀、人工真皮、体外培养自体表皮移植（Cultured epidermal autograft，CEA）、脱细胞真皮基质（Artificial dermis matrix，ADM）等新方法的应用逐渐增多，尤以皮损完整切除+创面修复（扩张器皮瓣、CEA+ADM或人工真皮）疗效显著。随着新技术的发展及与传统技术的不断结合，先天性巨痣的综合治疗理念也逐渐引起外科医生的重视。本文就先天性巨痣的治疗进展作一综述。
1 单纯去除皮损
1.1 皮肤刮除（Curettage）：絕大多数巨痣患儿的痣细胞存在于真皮浅深层之间的一分裂平面，故在全麻下以8mm Volkman刮匙于上述平面从中央向外周行皮损刮除治疗巨痣的病例逐渐增多（主要适用<2岁儿童）。Gatibelza等对29例巨痣患儿于出生后1～7周内分别行浅层真皮刮除术（平均1.8次），均于7d内痊愈，随访20年，美学效果100%，患儿父母满意。遂提出刮除术在眉部及巨痣卫星灶等特殊部位的治疗价值。但所有病例均出现一定程度色素沉着[1]。De Raeve LE等对16例2周内新生儿行巨痣刮除术，均达到满意外观，恢复社会心理自信[2]。Kishi等对23例1个月～19岁的巨痣患者行刮除或磨削治疗并取组织标本，皮损主要位于躯干、面部及手部;术后随访出现色素沉着2例，病理提示其毛囊或皮脂腺真皮深处有痣细胞，而其余病例无此发现。遂就此提出，若巨痣患者病理切片提示真皮深处毛囊有痣细胞，采用皮肤切除后植皮或扩张器皮瓣转移或比刮除或磨削效果更好[3]。可见，刮除术适用于早期病变（2岁以前），在特殊部位显现优势，若年龄满足条件，躯干等非特殊部位也可尝试，但需随访颜色变化及病理。其优点是操作简单、创伤相对较小、出血少，缺点是容易遗留色素沉着与瘢痕（同磨削法），且多有毛囊、皮脂腺等附属器周围的痣细胞残留[4-5]。综合来看，刮除术仅可作为巨痣治疗的辅助选择。 1.2 皮肤磨削（Dermabrasion）：皮肤磨削术是整形外科的一种常用技术。栾杰等对16例患儿（2～13岁）行电动取皮机刃厚皮片切削治疗（一次切削不超过5%体表面积，2次间隔不少于1个月），厚度取0.20～0.25mm，沿一侧边缘顺序切削。术后观察巨痣色泽明显变淡，外观明显改善;随访6个月以上，出现6例瘢痕增生（3例出现在术区），提出该法对3岁以下患儿效果更优，结合激光治疗毛发与色素残留可能效果更佳[6]。切削法治疗巨痣无供区来源限制，但厚度往往不满意，对预防恶变效果有待探究[7]。若切削较浅，或难预防恶变;若较深，常继发瘢痕增生或需要植皮覆盖[5]。Rompel等对215例先天性色素痣患儿行磨削术并随访2年，期间无黑素瘤发生，14.6%出现术区增生性瘢痕，未观察到其他严重并发症，且巨痣患儿的永久性色素消退效果优于小到中等大小的痣[8]。据此可知，磨削的优点是简单、快速，能在不影响患儿生长发育及最大程度不破坏皮肤功能、形态的基础上削除尽可能多的痣细胞，改善外观，为后续的激光或手术等方案创造条件。缺点是疗效的不确定，如：出血、感染、瘢痕、色素沉着、磨削次数（多需要5～6次以上）等，既取决于痣细胞本身所处深度，又与术者的手法及磨削深度选择密切相关;在巨痣治疗中，单独应用价值不高，可作为手术、激光等的辅助治疗。
1.3 化学剥脱（Chemical peel）：化学剥脱术以化学腐蚀剂破坏痣细胞达到治疗效果，最初起源于民间。常用果酸、石碳酸、三氯醋酸（TCA）及间苯二酚等。经典方案为Jessner液+35%TCA[9]。主要适用于不愿接受手术或皮损表浅的患者[4]。Ruiz Maldonado等对21例巨痣患儿行多次剥脱，效果良好，但存在感染及瘢痕风险[10];Hopkins等对20例巨痣患者（2例皮损位于面部）行石碳酸化学剥脱，2例于术前接受皮肤磨削以加深剥脱深度，75%获得满意外观，仅4例复发，均未见增生性瘢痕及心肾毒性[11]。可见，化学剥脱的优点是更加简单，对小面积特殊部位的皮损体现优势;但缺点更加明显，其剥脱层次浅，易致痣细胞残留，治疗不彻底;若深剥脱，则易致瘢痕与系统毒性。总体来讲，化学剥脱文献报道少，并发症多，仅适用于不愿手术或特殊部位及卫星灶的去除。
1.4 激光（laser）：巨痣的本质是黑素细胞的增生，黑素细胞内的黑素颗粒是激光作用的靶基。激光能量高、单向，对黑素细胞高选择，且应用广泛，技术成熟。富秋涛等采用超脉冲CO2点阵激光治疗巨痣40例（2～17岁），波长10 600nm，脉宽1ms，光斑直径1.3mm，能量密150～250J/cm2，频率150～250Hz;治疗1～5次，8例有效，18例显效，14例治愈;随访6个月，未见复发;少数出现感染、瘢痕及色减[12]。Eggen等对24项研究中434例先天性色素痣患者行系统性综述，发现巨痣（giant）或大痣（large）中剥脱性激光最常用，但容易出现瘢痕与色素沉着（剥脱深，痣复发）;其中109例患者接受Q开关激光联合CO2激光治疗后色素沉着与瘢痕发生率低，外观改善效果好。但总体上，仅有低质量的证据表明激光治疗先天性色素痣短期内有效和安全[13]。脉冲染料激光（PDL）能被黑素细胞及血红蛋白高选择性吸收。Funayama等对6例巨痣患儿（4～26个月）行多次PDL+Q开关红宝石激光治疗，术后病理显示黑素细胞数量明显减少，且瘢痕发生率较切除后植皮明显降低[14]。Li B等采用额部及头皮皮瓣（扩张器）联合半导体激光脱毛（4～6次，间隔6周，随访1年未复发）治疗6例面部巨痣患儿，随访1年，无明显挛缩，质地外观满意[15]。可见，激光的优点是微创、出血少;CO2点阵、PDL、半导体等均可选用，且可与手术联合，增强疗效;缺点是容易复发，表现为色素沉着或者色素减少，烧灼过深容易遗留瘢痕挛缩，可作为手术治疗的辅助。
1.5 水刀（Hydrosurgery）：水刀又称水动力清创，最早用于工业切割。应用于烧伤创面已10余年，但于巨痣治疗中报道甚少。其原理主要为高压射流与负压吸引。即生理盐水经增压泵加压后产生高速射流，于手柄喷嘴处平行喷出，在喷嘴与集液管之间形成“闭合环路”而产生切割作用，同时因负压吸引产生负压，形成局部真空，带走组织碎片及分泌物。其操作灵活，适用于复杂及特殊部位（颜面、手足）的创面，操作简单、精准，时间成本低;但其切割力度较差，成本较高，目前尚难以全面推广[26]。Coyette等对4例12d（平均年龄）巨痣患儿的躯干、四肢、面部的卫星灶行水刀治疗（VERSAJET-REF50637，45°角，8mm射流孔），发现手术时间明显缩短，术后创面更加均匀，无并发症发生，1例患儿于随访6个月时色素复发，其余3例随访11、8、4个月均无复发[27]。可見，水刀剥脱的优点是更加安全、高效，其出血更少，感染发生率更低;缺点是成本高，临床应用经验少，且于躯干部位并无特殊优势，而躯干又是巨痣的主要累及部位;另外，其剥脱深度仍嫌不足，色素沉着、瘢痕等问题仍需长期大量随访。
2 完整切除皮损加创面修复
2.1 人工真皮（Artificial dermis）：目前文献报道较多的是美国产的Integra人工真皮，结构分两层：上层的硅胶及下层的细胞外基质（鲨鱼硫酸软骨素+牛胶原）。该模板可为自体上皮细胞及血管内皮细胞向术区爬行提供支架（Matrix矩阵），且免疫排斥不明显。3周后血管长入，揭去硅层，可见红黄相间的“类肉芽”（较肉芽组织更耐磨，挛缩少），行自体刃厚或中厚皮片移植成活。该法于大面积烧伤的治疗中已较成熟，成活率几乎100%，且移植后皮肤色泽、弹性均与临近皮肤相似，外观满意度高，更加符合“缺哪里补哪里”的原则，但于巨痣治疗上经验不足[16-17]。Opoku等对integra覆盖痣切除术后创面缺损的13项研究（11项病例报道，1项前瞻，1项回顾，涉及31例患者）行系统性综述和汇总分析，发现：Integra一期植入率90.3%，平均3.28周后植皮（83.9%为中厚皮片），成活率为100%;并发症发生率14.8%[18];Barcot等报道了1例左小腿巨痣的女童行巨痣全切后，予integra （LifeSciences Corp， Plainsboro， NJ）两块覆盖，3周后去除表面硅层，取左上肢0.03cm刃厚皮片移植于下方基质，纱布覆盖，绷带夹板固定，棉质细海绵包裹。3周后，皮片成活率达91%。术后随访2年，下肢及足部功能恢复95%[16]。Schiestl等对12例巨痣患儿行试点研究。行皮损全切+integra覆盖+3周后自体头皮中厚皮片移植，并将术后功能和美容效果分三级：优：与皮肤扩张成功或皮肤/筋膜皮瓣后的平均结果相当;良：与全层皮肤移植/皮瓣技术后的结果相当;可：与中厚皮片或培养的自体上皮移植后的平均结果相当。发现：integral一期植入率71%，其中4例患儿行二期植入（3例感染，1例不融合（non-integration））后3例成功，总体植入率93%（1例失败的患儿integra植入率为30%，余70%皮损仅用皮片覆盖，但术后评价仍为“优”）;皮片移植成活率98%。平均随访2.2年，术后效果按上述标准评“优”58%，“良”25%，“可”17%[19]。由此可见，integra人工真皮联合自体皮片移植（刃厚或中厚）技术的运用已较为成熟，integra植入成功率、植皮成活率较高（均>90%），术后疗效评价较好（包括功能和外观）。但是，上述研究均为小样本，多为个案报道，与单纯运用植皮或皮瓣技术进行的横向比较有所欠缺（Schiestl等仅制定了主观标准，其患者均为幼儿，未知其成年后对于术区的自我评价如何，随访时间可能不足），且并未有效减少相关并发症（仍高达33%）;另外，其成本高昂，于巨痣治疗上的应用价值仍需更多临床资料佐证。 2.2 体外培养自体表皮移植（CEA）+脱细胞真皮基质（ADM）：CEA取自自身正常小块皮肤，胰蛋白酶消化后，于含有照射后小鼠的3T3细胞培养瓶中分离培养而成。其运用于烧伤科可追溯至1980年，但巨痣治疗上报道甚少[20]。在基础研究中，Naoki等将巨痣患者10处靶组织完整切除后置于高静水压（High hydrostatic pressure，HHP）中加压灭活制成脱细胞真皮基质（Artificial dermis matrix，ADM）后即刻回植覆盖，并于术区旁正常皮肤处取小块刃厚皮片（2cm×2cm）行3周体外培养制成CEA，待ADM植入4周后，将CEA移植其上成活[21];Le等在HHP+CEA基础上设立对照试验，对照组ADM浸润生理盐水，实验组则添加CGS（胶原/明胶海绵），其可持续性释放bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）以期加速血管生成。分别于术后1、2、8周取材，结果显示添加bFGF组真皮细胞密度和新生毛细血管数量明显高于对照组[22];上述研究结果均提示，HHP灭活后的ADM+CEA（ADM中可添加CGS）治疗可促进血管新生与细胞爬行，增加移植成活率。在临床应用上，Madea报道1例枕部13cm×21cm的巨痣患儿，行分期皮损刮除+CEA移植，创面可形成快速而满意的上皮化，虽出现术区糜烂，但1周内愈合，未观察到复色及脱发[23]。Naoki等描述了1例2月大的女性巨痣患儿，皮损位于左侧颞部，直径9.5cm，治疗分区分次进行，以便行横向对照。先行皮损部分刮除+调Q激光，术后伤口大部分上皮化，但术后2个月时出现糜烂。术后6个月时，于全麻下自耳后取2cm×8mm的表皮行CEA培养3周。再于剩余皮损区域行相同处理。术后1周取下敷料，发现CEA成功附着，伤口完全上皮化。但移植后2个月出现点状色素沉着。可见，运用CEA或可缩短创面愈合时间，有效预防术区糜烂，更好地改善创面外观;但仍难改善术区复色，或需更深的磨削或强的光能[24]。
2.3 连续切除及扩张器皮瓣（Serial excision、Flaps and expanders）：巨痣的治疗一直围绕以手术为中心而开展。具体的手术方式常依据巨痣的大小、部位、卫星灶的多少及恶变的风险评估来综合制定。Son等对20例患者的44个巨痣病灶分别采取连续切除（16例）、植皮（16例）、扩张器（6例），将术后效果列为优（good）、良（fair）差（bad）;“优”的比例在连续切除中为100%，在扩张器为83%，在植皮为81%;无1例患者出现感染。据此认为巨痣治疗首选连续切除+扩张器皮瓣，植皮为备选[25]。Arneja等建议，若预计难以在3次连续切除后切净巨痣组织，应埋置扩张器（间隔3～6个月）;背部是巨痣好发部位，同时也是扩张器最优埋置部位（提供良好反张力）[26]，Aeneja建议于皮损周围埋置2～3个，总量400～800ml，层次在皮下层与筋膜层之间，以提供最大皮量增益，扩张器远端置于髂嵴，创面愈合采用直接推进皮瓣[9]。Karimi等对1 105例患者3 059枚扩张器的使用情况进行综述，91%扩张成功（获得额外皮肤），51%的患者对扩张术后“高度满意”，42%为“满意”;50%对二次、三次再扩张持乐观态度，常见并发症以水囊破裂（11%）、感染（6%）常见[27]。Mutti等总结其40年连续切除经验后提出，多数巨痣患者需行3次及以上连续切除，但操作相对简单，手术时间短，患者可耐受，依从性较高，且切口裂开与感染的发生率较植皮及埋入扩张器低，缝合后仅遗留线状瘢痕，外观更易接受;但是，特殊部位（眼睑、口周、褶皱）行连续切除可能影响功能，效果不如植皮[28]。可见，扩张器皮瓣应用经验丰富，长期以来一直作为巨痣治疗的首选，其适用部位范围较广，且利用自体皮肤覆盖创面，成本相对低廉，患者容易接受，能较好改善外观，同时预防恶变;但扩张器本身存在破裂、感染等风险;若皮损跨区分布，则皮瓣张力增加，坏死风险亦增加，此时可应用皮瓣延迟技术，预先设计好的皮瓣除蒂部以外全部切开，略作剥离，后行原位缝合，以使皮瓣血管管径增粗，血流方向与其纵轴一致，待10～14d血供重建后再行皮瓣转移;若仍困难，也可考慮植皮替代;若皮损位于面部或龟头等特殊部位，而皮损本身面积不大，亦可考虑射频消融以辅助治疗。
3 个体化与综合治疗
GCMN皮损面积巨大，多跨单元分布，常伴多发、散在的卫星灶，且可继发恶变伴发NCM，因而需要合理的术前设计及完整的皮损切除;而术后创面的覆盖，扩张器、人工皮、CEA等也各有利弊;GCMN治疗过程漫长、反复，对患者的心理教育及帮助其树立对术后外观的合理期待也要充分考虑;可见，因为上述困难的存在，GCMN的治疗仍是一项临床挑战。
刮除、磨削、剥脱、激光等方法均存在难以接受的复发问题，时间最好选在6月龄之前，因此时痣细胞位置尚浅，可一定程度弥补因担心复发而加大光能或加深深度而造成更严重并发症的矛盾。完整切除皮损已是共识，水刀较传统手术刀因出血少，时间短，似乎更具优势;但其成本高，报道少，于巨痣好发的躯干部位并无特殊优势。临床价值尚不能完全肯定。故笔者认为上述方法可能仅能作为手术的辅助（去除小的卫星灶），在患者的要求下，谨慎地开展（头颅MRI排除NCM），并定期随访，观察远期疗效。
在完整切除皮损后创面的覆盖亦是难题。扩张器皮瓣应用最久，文献报道最多，皮瓣存活率多高于90%;术后满意度虽尚无统一客观标准，但由医师及患者共同主观评价的“优”+“良”的比例亦高于90%;术后并发症发生率约20%。其利用自体皮肤覆盖创面，不但适用部位范围较广，患者易于接受，长期以来一直作为巨痣治疗的首选。但扩张器本身存在破裂、感染等风险，且因其利用自身皮肤，存在供区创伤、供区来源不足，并对医师术前设计的要求较高;另外，因巨痣面积巨大，需多次手术，若皮损位于关节、面部等对功能、外观要求较高的部位，常因皮瓣臃肿及张力过大而困扰。此时integra人工皮及CEA、ADM应运而生。其外源性的特点可有效弥补供区创伤、来源不足;相较于传统皮瓣，其“缺多少，补多少”的特点对手术本身设计的要求更低;因张力几乎为零，在完整切除皮损的基础上，更易于兼顾对头面、关节部位的美观及功能要求。另，integra的总体植入率及二期皮片成活率亦均高于90%，满意度调查“优”+“良”比例也高于90%。而CEA几乎全部成活，创面上皮化快速而完全。但是，在治疗巨痣方面，人工皮和CEA的相关临床研究均存在样本量小，缺乏与传统技术的横向对比，价格昂贵等问题;且integra的并发症发生率高达33%，而CEA远期容易复色。故具体如何选择，可结合医师自身经验水平，患方经济条件及患者皮损情况等综合考量。但综合来看，扩张器皮瓣技术应仍为主要的选择，也是临床主要的处理方式。 在散發的小卫星灶处理上，笔者科室多予直切缝合，或者射频消融。射频消融是利用高频交流电产生的离子震荡使组织发生凝固性坏死而起到治疗效果。在心内科、普外科等科室应用较早，但在巨痣治疗上尚处于探索阶段。笔者在实际治疗中发现，鼻唇沟、鼻翼沟、人中、龟头等皮瓣转移困难、外观要求较高的特殊部位，若皮损面积不大，数量不多，创新性地选用射频治疗，不但也能达到完整祛除皮损的目的，更能有效减少鼻唇沟、鼻翼沟变浅、人中歪斜、鼻孔缩小、尿道口狭窄、皮瓣臃肿等传统皮瓣技术难以规避的并发症发生的概率。术后仅留片状浅瘢痕，创面用藻酸钙常规换药即可，术中操作、术后管理均简化。但其应用面积较小，于巨痣治疗中暂仅作为辅助，其进一步运用仍有待探索。
综上，巨痣的治疗应综合考虑患者年龄、病变部位和范围、继发黑素瘤的风险、伴随NCM的可能性（头颅MRI有帮助）、手术效果的预判、术后并发症的防治以及心理指导等因素制定个体化方案，予以综合治疗。并长期随访，谨防复发和恶变。
[参考文献]
[1]Gatibelza ME，Denis D，Bardot J，et al.Current place of curettage in the management of giant congenital nevi：report of 29 patients[J].Ann Chir Plast Esthet，2013，58（3）：228-234.
[2]De Raeve LE，Roseeuw DI.Curettage of giant congenital melanocytic nevi in neonates： a decade later[J].Arch Dermatol，2002，138（7）：943-947.
[3]Kishi K，Matsuda N，Kubota Y，et al.Rapid，severe repigmentation of congenital melanocytic naevi after curettage and dermabrasion： histological features[J].Br J Dermatol，2007，156（6）：1251-1257.
[4]吴国平，滕利，张智勇.巨痣的基础研究及治疗进展[J].中国实用美容整形外科杂志，2004，24（3）：150-152.
[5]Viana AC，Gontijo B，Bittencourt FV.Giant congenital melanocytic nevus[J].An Bras Dermatol，2013，88（6）：863-878.
[6]栾杰，刘晨，王佳琦，等.刃厚皮片切削法治疗幼儿先天性巨痣初探[J].中华整形外科杂志，2005，31（2）：26-28.
[7]代涛，袁德品，刘林嶓.巨痣的整形外科治疗进展[J].中华损伤与修复杂志（电子版），2013，8（5）：532-533.
[8]Rompel R，Moser M，Petres J.Dermabrasion of congenital nevocellular nevi：experience in 215 patients[J]. Dermatology，1997，194（3）：261-267.
[9] Arneja JS，Gosain AK.Giant congenital melanocytic nevi of the trunk and an algorithm for treatment[J].J Craniofac Surg 2005，16（5）：886-893.
[10]Ruiz-Maldonado R，Tamayo L，Laterza AM，et al.Giant pigmented nevi：clinical，histopathologic，and therapeutic considerations[J].J Pediatr，1992，120（6）：906-911.
[11]Hopkins JD，Smith AW，Jackson IT.Adjunctive treatment of congenital pigmented nevi with phenol chemical peel[J]. Plast Reconstr Surg，2000，105（1）：1-11.
[12]富秋涛，孟辉，沈菊芳，等.超脉冲CO2激光治疗先天性巨痣40例疗效观察[J].中国激光医学杂志，2019，28（3）：175-176，180.
[13]Eggen CAM，Lommerts JE，van Zuuren EJ，et al.Laser treatment of congenital melanocytic naevi：a systematic revew[J].Br J Dermatol，2018， 178（2）：369-383.
[14]Funayama E，Sasaki S，Furukawa H，et al.Effectiveness of combined pulsed dye and Q-switched ruby laser treatment for large to giant congenital melanocytic naevi[J].Br J Dermatol，2012，167（5）：1085-1091.
[15]Li B，Chen C，Li W，et al.Frontal and scalp expanded skin flap combined with laser hair removal for children congenital facial giant nevi[J].Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi，2017，33（2）：102-105. [16]Barcot Z，Dakovic Bacalja I，Zupancic B，et al.Treating giant congenital nevus with integra dermal regeneration template in a 9-year-old girl[J].Int J Low Extrem Wounds，2017，16（2）：143-145.
[17]Michaeli D，McPherson M.Immunologic study of artificial skin used in the treatment of thermal injuries[J].J Burn Care Rehabil，1990，11（1）：21-26.
[18]Opoku-Agyeman J，Humenansky K，Davis W，et al.Use of integra for reconstruction after nevi resection： a systematic review and pooled analysis of reported cases[J]. Surg Res Pract，2019，2019：9483627.
[19]Schiestl C，Stiefel D，Meuli M.Giant naevus，giant excision，elegiant closure？Reconstructive surgery with integra artificial skin to treat giant congenital melanocytic naevi in children[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（4）：610-615.
[20]Hanada T，Itahara Y，Katoh M，et al.Keratinization induced by air exposure in the reconstructed human epidermal model：an in vitro model of a cultured epithelial autograft[J].J Biosci Bioeng，2014，118（3）：323-326.
[21]Morimoto N，Jinno C，Sakamoto M，et al.An exploratory clinical trial of a novel treatment for giant congenital melanocytic nevi combining inactivated autologous nevus tissue by high hydrostatic pressure and a cultured epidermal autograft：study protocol[J].JMIR Res Protoc，2016，5（3）：e162.
[22]Le TM，Morimoto N，Mitsui T，et al.The sustained release of basic fibroblast growth factor accelerates angiogenesis and the engraftment of the inactivated dermis by high hydrostatic pressure[J].PLoS One，2019，14（2）：e0208658.
[23]Maeda T，Morimoto N，Kakudo N，et al.Efficacy of cultured epithelial autograft after curettage for giant melanocytic nevus of the head[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2018，6（6）：e1827.
[24]Morimoto N，Kakudo N，Kako A，et al.A case report of the first application of culture epithelial autograft （JACE） for giant congenital melanocytic nevus after its approval in Japan[J].J Artif Organs，2018，21（2）：261-264.
[25]Hong SN，Huu ND，Duy NN，et al.Serial excision for the treatment of giant congenital melanocytic nevus：the vietnamese way[J].Open Access Maced J Med Sci，2019，7（2）：231-233.
[26]Gosain AK，Santoro TD，Larson DL，et al.Giant congenital nevi：a 20-year experience and an algorithm for their management[J].Plast Reconstr Surg，2001，108（3）：622-636.
[27]Karimi H，Latifi NA，Momeni M，et al.Tissue expanders; review of indications，results and outcome during 15 years' experience[J].Burns，2019，45（4）：990-1004.
[28]Mutti LA，Mascarenhas MRM，Paiva JMG，et al.Giant congenital melanocytic nevi：40 years of experience with the serial excision technique[J].An Bras Dermatol，2017， 92（2）：256-259.