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【摘要】 查阅近年国内外研究资料，对白果内酯的神经保护作用进行综述。白果内酯对脑缺血、阿尔茨海默病、帕金森病和听神经损害等多种神经疾病的具有神经保护作用。其作用机理可能与影响中枢神经递质及其受体，抑制氧化应激，改善神经元线粒体的呼吸，抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性等有关。
【关键词】 白果内酯；神经；保护
文章编号：1004-7484（2013）-12-7783-02
白果内酯是从银杏科银杏属植物银杏的叶中提取的含有半萜结构的化合物。早在1986年，CHATTERJEE SS就申请并取得了关于白果内酯用于治疗神经疾病的专利。后续研究又发现对抑制脑水肿，减少小鼠脑中动脉闭塞造成的皮层梗死面积等疾病具有神经保护作用。
1 对脑缺血时的神经保护作用
脑血管疾病是常见病，多发病。其机制包括脑组织缺血、缺氧、神经元代谢障碍等。白果内酯对脑缺血的保护作用主要表现在两方面。
1.1 抑制脑缺血时线粒体功能减弱 DOMINIQUE JANSSENS等研究发现，脑缺血时线粒体氧化呼吸链的呼吸速率明显减慢，线粒体复合物I的活性明显低于正常水平，白果内酯可能是通过保护线粒体复合物I，维持了大脑缺血时线粒体的呼吸功能。白果内酯提高线粒体氧化呼吸链复合物活性，改善脑缺血时线粒体功能障碍，可能是其脑缺血时神经保护的重要原因。
1.2 抗氧自由基及增加脑缺血再灌注后的腦血流量 HUANG[2]等通过对正常血糖和高血糖大鼠的脑缺血再灌注损伤模型的研究发现，白果内酯能够抑制正常血糖模型的大鼠脑梗死面积和氧自由基以及丙二醛升高。另外，NADA SE报道[3]，白果内酯通过增加核因子2相关因子2（Nrf2），血红素加氧酶1，GAPDH，β肌动蛋白，脑衰反应调节蛋白2，组织胺H3的表达，具有抗氧化应激和脑缺血再灌注导致大脑损伤的作用。
2 对阿尔茨海默病的神经保护作用
阿尔茨海默病（AD），是我国第一大神经退行性疾病。起病隐袭，病程缓慢，主要表现为渐进性记忆、认知功能障碍、语言障碍等神经精神症状。FLAUBER等研究发现[1]，在大鼠AD模型中，白果内酯能够的保护AD大鼠的海马神经元。白果内酯抗AD作用机制可能如下：
2.1 对抗AD时β淀粉样蛋白的沉积所致的细胞毒作用 CHUN SHI[4]等将SH-SY5Y细胞在培养于无血清DMEM培养基中发现对照组细胞淀粉样前体蛋白（APP）在明显增加（P<0.01）；与对照组相比，白果内酯组SH-SY5Y细胞内可溶性淀粉酶前体蛋白（sAPPα）明显增加（P<0.01）、β淀粉样蛋白明显减少（P<0.01）。白果内酯可能通过改善APP的代谢，减少具有神经毒作用β淀粉样蛋白的生成有关。
2.2 促进海马神经元再生 FLAUBERT发现[1]，白果内酯通过提高AD模型小鼠脑内cAMP应答元件蛋白的磷酸化和神经营养因子的水平，剂量依赖性的提高AD小鼠海马神经元的再生。AD发生发展的早期过程之一是海马神经元突触丢失，那么白果内酯的促进海马神经元再生可能为AD治疗提供帮助
2.3 增强神经可塑性 通过电生理实验[5]，白果内酯（50μmol·L-1）能显著增强海马（SC）-CA1区神经元突触的传递，增强内侧穿行通路-海马齿状回突触的可塑性。
2.4 其他 白果内酯能够剂量依赖性的通过提高海马糖皮质激素受体表达水平[5]，降低焦虑、改善空间学习和记忆水平。
3 抗帕金森病作用
帕金森病（PD）是我国第二大神经退行性疾病。以运动功能障碍为主，老年人多见。其发病机制可能与氧化应激、遗传异常等有关。李凌云等发现，用6-OHDA诱导的大鼠帕金森病模型在用白果内酯预服后能明显减少黑质的多巴胺神经元调亡以及改善帕金森病大鼠的运动障碍[6]。
4 其他神经保护作用
4.1 抑制神经细胞凋亡 SHI C等通过对SH-SY5Y神经瘤细胞暴露于β淀粉样蛋白、H2O2以及血清剥夺的方法促进细胞凋亡，白果内酯干预能显著抑制β淀粉样蛋白、H2O2以及血清剥夺诱导的细胞凋亡。进一步研究PKC、ERK1/2和PI3K/Akt途径是否参与其中，发现PI3K/Akt途径被活化。提示，白果内酯抑制神经细胞的凋亡可能与抗氧化应激以及PI3K/Akt信号通路激活有关。
4.2 影响中枢神经递质及其受体 LANG D等[7]在对小鼠中脑动脉闭塞（MCAO）术1小时前预服白果内酯（10mg/kg）发现，纹状体的梗死面积减少40%-50%，而模型组纹状体及海马组织细胞间谷氨酸水平分别升高脑10倍和4-5倍，白果内酯组相应部位的谷氨酸水平则明显降低。另外，HOMPSON报道[8]，白果内酯是5-HT3受体阻断剂。以上提示白果内酯的神经保护作用机制可能涉及中枢神经递质NMDA和5-HT及其受体。
4.3 保护听神经 杨[9]等发现，培养的耳蜗毛细胞在庆大霉素损害下出现大量氧自由基和一氧化氮导致的细胞凋亡，几内亚猪在体实验证实，白果内酯能够显著抑制庆大霉素导致的耳蜗听神经损伤，改善听力。
综上所述，白果内酯对机体具有多样的神经作用，包括抑制脑缺血、脑水肿时神经元损伤，保护AD时神经元渐进性死亡，保护PD时黑质多巴胺神经元渐进性死亡，保护听神经等。其众多的神经保护作用机制可能和白果内酯对抗兴奋性氨基酸毒性，抑制氧化应激，改善神经元线粒体的呼吸，抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，抑制NF-κB的核转位等有关。
参考文献 [1] FLAUBERT TCHANTCHOU，PASCALE N.LACOR，ZHIMING CAO.Stimulation of Neurogenesis and Synaptogenesis by Bilobalide and Quercetin via Common Final Pathway in Hippocampal Neurons[J].Journal of Alzheimer's Disease，2009，18（4）：787-198.
[2] HUANG M，QIAN Y，GUAN T，et al.Different neuroprotective responses of Ginkgolide B and bilobalide，the two Ginkgo components，in ischemic rats with hyperglycemia[J].Eur J Pharmacol，2012，677（1-3）：71-76.
[3] NADA SE，SHAH ZA.Preconditioning with Ginkgo biloba（EGb 761）provides neuroprotection through HO1 and CRMP2.Neurobiol Dis，2012，46（1）：180-189.
[4] CHUN SHI，FENGMING WU，JIE XU，JUNTAO ZOU.Bilobalide regulates soluble amyloid precursor protein release via phosphatidyl inositol 3 kinase-dependent pathway.Neurochemistry internationa[J].2011，59（1）：59-64.
[5] MA L，WANG S，TAI F.Effects of bilobalide on anxiety，spatial learning，memory and levels of hippocampal glucocorticoid receptors in male Kunming mice.Phytomedicine，2012，20（1）：89-96.
[6] LI LINGYUN，ZHAO XILIN，FEI XI-FENG et al.Bilobalide inhibits 6-HODA-induced activation of NF-ΚB and loss of dopaminergic neurons in rat sunstantia nigra，Acta Pharmaol Sin，2008，29（5）：539-547.
[7] LANG D，KIEWERT C，MDZINARISHVILI A.Neuroprotective effects of bilobalide are accompanied by a reduction of ischemia-induced glutamate release in vivo[J].Brain Res，2011，1425：155-163.
[8] A J THOMPSON，R K DUKE，S C R LUMMIS.Binding sites for bilobalide，diltiazem，ginkgolide，and picrotoxinin at the 5-HT3 receptor[J].Molecular pharmacology，2011，80（1）：183-190.
[9] YANG TINGHUA，YOUNG YIHO，LIU SHINGHWA.EGb 761（Ginkgo biloba）protects cochlear hair cells against ototoxicity induced by gentamicin via reducing reactive oxygen species and nitric oxide-related apoptosis[J].The Journal of nutritional biochemistry，2011，22（9）：886-894.
【关键词】 白果内酯；神经；保护
文章编号：1004-7484（2013）-12-7783-02
白果内酯是从银杏科银杏属植物银杏的叶中提取的含有半萜结构的化合物。早在1986年，CHATTERJEE SS就申请并取得了关于白果内酯用于治疗神经疾病的专利。后续研究又发现对抑制脑水肿，减少小鼠脑中动脉闭塞造成的皮层梗死面积等疾病具有神经保护作用。
1 对脑缺血时的神经保护作用
脑血管疾病是常见病，多发病。其机制包括脑组织缺血、缺氧、神经元代谢障碍等。白果内酯对脑缺血的保护作用主要表现在两方面。
1.1 抑制脑缺血时线粒体功能减弱 DOMINIQUE JANSSENS等研究发现，脑缺血时线粒体氧化呼吸链的呼吸速率明显减慢，线粒体复合物I的活性明显低于正常水平，白果内酯可能是通过保护线粒体复合物I，维持了大脑缺血时线粒体的呼吸功能。白果内酯提高线粒体氧化呼吸链复合物活性，改善脑缺血时线粒体功能障碍，可能是其脑缺血时神经保护的重要原因。
1.2 抗氧自由基及增加脑缺血再灌注后的腦血流量 HUANG[2]等通过对正常血糖和高血糖大鼠的脑缺血再灌注损伤模型的研究发现，白果内酯能够抑制正常血糖模型的大鼠脑梗死面积和氧自由基以及丙二醛升高。另外，NADA SE报道[3]，白果内酯通过增加核因子2相关因子2（Nrf2），血红素加氧酶1，GAPDH，β肌动蛋白，脑衰反应调节蛋白2，组织胺H3的表达，具有抗氧化应激和脑缺血再灌注导致大脑损伤的作用。
2 对阿尔茨海默病的神经保护作用
阿尔茨海默病（AD），是我国第一大神经退行性疾病。起病隐袭，病程缓慢，主要表现为渐进性记忆、认知功能障碍、语言障碍等神经精神症状。FLAUBER等研究发现[1]，在大鼠AD模型中，白果内酯能够的保护AD大鼠的海马神经元。白果内酯抗AD作用机制可能如下：
2.1 对抗AD时β淀粉样蛋白的沉积所致的细胞毒作用 CHUN SHI[4]等将SH-SY5Y细胞在培养于无血清DMEM培养基中发现对照组细胞淀粉样前体蛋白（APP）在明显增加（P<0.01）；与对照组相比，白果内酯组SH-SY5Y细胞内可溶性淀粉酶前体蛋白（sAPPα）明显增加（P<0.01）、β淀粉样蛋白明显减少（P<0.01）。白果内酯可能通过改善APP的代谢，减少具有神经毒作用β淀粉样蛋白的生成有关。
2.2 促进海马神经元再生 FLAUBERT发现[1]，白果内酯通过提高AD模型小鼠脑内cAMP应答元件蛋白的磷酸化和神经营养因子的水平，剂量依赖性的提高AD小鼠海马神经元的再生。AD发生发展的早期过程之一是海马神经元突触丢失，那么白果内酯的促进海马神经元再生可能为AD治疗提供帮助
2.3 增强神经可塑性 通过电生理实验[5]，白果内酯（50μmol·L-1）能显著增强海马（SC）-CA1区神经元突触的传递，增强内侧穿行通路-海马齿状回突触的可塑性。
2.4 其他 白果内酯能够剂量依赖性的通过提高海马糖皮质激素受体表达水平[5]，降低焦虑、改善空间学习和记忆水平。
3 抗帕金森病作用
帕金森病（PD）是我国第二大神经退行性疾病。以运动功能障碍为主，老年人多见。其发病机制可能与氧化应激、遗传异常等有关。李凌云等发现，用6-OHDA诱导的大鼠帕金森病模型在用白果内酯预服后能明显减少黑质的多巴胺神经元调亡以及改善帕金森病大鼠的运动障碍[6]。
4 其他神经保护作用
4.1 抑制神经细胞凋亡 SHI C等通过对SH-SY5Y神经瘤细胞暴露于β淀粉样蛋白、H2O2以及血清剥夺的方法促进细胞凋亡，白果内酯干预能显著抑制β淀粉样蛋白、H2O2以及血清剥夺诱导的细胞凋亡。进一步研究PKC、ERK1/2和PI3K/Akt途径是否参与其中，发现PI3K/Akt途径被活化。提示，白果内酯抑制神经细胞的凋亡可能与抗氧化应激以及PI3K/Akt信号通路激活有关。
4.2 影响中枢神经递质及其受体 LANG D等[7]在对小鼠中脑动脉闭塞（MCAO）术1小时前预服白果内酯（10mg/kg）发现，纹状体的梗死面积减少40%-50%，而模型组纹状体及海马组织细胞间谷氨酸水平分别升高脑10倍和4-5倍，白果内酯组相应部位的谷氨酸水平则明显降低。另外，HOMPSON报道[8]，白果内酯是5-HT3受体阻断剂。以上提示白果内酯的神经保护作用机制可能涉及中枢神经递质NMDA和5-HT及其受体。
4.3 保护听神经 杨[9]等发现，培养的耳蜗毛细胞在庆大霉素损害下出现大量氧自由基和一氧化氮导致的细胞凋亡，几内亚猪在体实验证实，白果内酯能够显著抑制庆大霉素导致的耳蜗听神经损伤，改善听力。
综上所述，白果内酯对机体具有多样的神经作用，包括抑制脑缺血、脑水肿时神经元损伤，保护AD时神经元渐进性死亡，保护PD时黑质多巴胺神经元渐进性死亡，保护听神经等。其众多的神经保护作用机制可能和白果内酯对抗兴奋性氨基酸毒性，抑制氧化应激，改善神经元线粒体的呼吸，抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，抑制NF-κB的核转位等有关。
参考文献 [1] FLAUBERT TCHANTCHOU，PASCALE N.LACOR，ZHIMING CAO.Stimulation of Neurogenesis and Synaptogenesis by Bilobalide and Quercetin via Common Final Pathway in Hippocampal Neurons[J].Journal of Alzheimer's Disease，2009，18（4）：787-198.
[2] HUANG M，QIAN Y，GUAN T，et al.Different neuroprotective responses of Ginkgolide B and bilobalide，the two Ginkgo components，in ischemic rats with hyperglycemia[J].Eur J Pharmacol，2012，677（1-3）：71-76.
[3] NADA SE，SHAH ZA.Preconditioning with Ginkgo biloba（EGb 761）provides neuroprotection through HO1 and CRMP2.Neurobiol Dis，2012，46（1）：180-189.
[4] CHUN SHI，FENGMING WU，JIE XU，JUNTAO ZOU.Bilobalide regulates soluble amyloid precursor protein release via phosphatidyl inositol 3 kinase-dependent pathway.Neurochemistry internationa[J].2011，59（1）：59-64.
[5] MA L，WANG S，TAI F.Effects of bilobalide on anxiety，spatial learning，memory and levels of hippocampal glucocorticoid receptors in male Kunming mice.Phytomedicine，2012，20（1）：89-96.
[6] LI LINGYUN，ZHAO XILIN，FEI XI-FENG et al.Bilobalide inhibits 6-HODA-induced activation of NF-ΚB and loss of dopaminergic neurons in rat sunstantia nigra，Acta Pharmaol Sin，2008，29（5）：539-547.
[7] LANG D，KIEWERT C，MDZINARISHVILI A.Neuroprotective effects of bilobalide are accompanied by a reduction of ischemia-induced glutamate release in vivo[J].Brain Res，2011，1425：155-163.
[8] A J THOMPSON，R K DUKE，S C R LUMMIS.Binding sites for bilobalide，diltiazem，ginkgolide，and picrotoxinin at the 5-HT3 receptor[J].Molecular pharmacology，2011，80（1）：183-190.
[9] YANG TINGHUA，YOUNG YIHO，LIU SHINGHWA.EGb 761（Ginkgo biloba）protects cochlear hair cells against ototoxicity induced by gentamicin via reducing reactive oxygen species and nitric oxide-related apoptosis[J].The Journal of nutritional biochemistry，2011，22（9）：886-894.