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【摘要】目的探讨H型高血压合并缺血性脑卒中患者血浆同型半胱氨酸对颈动脉硬化的影响。
方法将201例高血压合并缺血性脑卒中的患者根据同型半胱氨酸（Hcy）水平分为研究组（伴有高同型半胱氨酸血症，n=128）和对照组（n=69），所有患者均检测血生化和Hcy水平，采用彩色多普勒超声测定各组患者颈动脉平均内膜中层厚度（IMT），比较两组间的差异，并进行血浆Hcy水平与IMT的相关分析。
结果研究组的颈动脉IMT值高于对照组（P<0.001）。多元线性回归分析显示血浆Hcy是颈动脉IMT的独立危险因素（P<0.01）。
结论H型高血压合并缺血性脑卒中患者中血浆Hcy参与颈动脉硬化的形成，检测Hcy对防治缺血性脑卒中有重要意义。
【关键词】高血压；同型半胱氨酸；缺血性脑卒中；颈动脉硬化
近年来，我国缺血性脑卒中患者不断增加，且逐年上升，缺血性脑卒中在发病之后通常表现为偏瘫、失语等神经功能缺失的症候，且预后较差。其首要危险因素主要为颈动脉粥样硬化斑块的形成，因此，临床上明确颈动脉粥样硬化的病因对于预防缺血性脑卒中具有重要的临床意义。近几年，除了一些传统的危险因素外，高同型半胱氨酸血症与血管病变的关系日益引起重视。多数报道[1，2]证实高同型半胱氨酸是动脉硬化的一个危险因素，且与同型半胱氨酸（Hcy）的水平呈正相关，但也有实验[3，4]表明同型半胱氨酸不参与动脉硬化的形成，不能直接导致心脑血管疾病的发生，提高其发生率。本研究旨在检测H型高血压合并缺血性脑卒中患者的同型半胱氨酸水平，探讨其变化与颈动脉硬化形成的关系，为预防缺血性脑卒中提供帮助，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2014年5月1日至2015年12月31日在广西骨伤医院内科门诊及住院部就诊的201例高血压合并缺血性脑卒中的患者，根据Hcy水平将患者分为H型高血压合并缺血性脑卒中组（Hcy≥10 μmol/L，研究组，n=128例）和普通高血压合并缺血性脑卒中组（Hcy<10 μmol/L，对照组，n=69）。
1.2入选标准
原发性高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南2010》[5]，患者既往有高血压病史，目前仍继续服用降压药物控制血压，收缩压小于140 mmHg，且舒张压小于90 mmHg的患者也属于高血压范畴。缺血性脑卒中诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]，所有患者均行头颅CT或者头颅磁共振确诊。
1.3排除标准
①继发性高血压；②合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管病等；③合并有肾炎、肾病综合征等泌尿系统疾病；④妊娠妇女、恶性肿瘤、严重心脑血管并发症、急慢性感染、自身免疫性疾病；⑤近2周内服用过叶酸或B族维生素药物。
1.4研究方法
1.4.1一般临床资料
收集患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、身高、体重情况，计算体重指数（BMI），记录诊断为高血压的病程，按照规范测量患者的收缩压及舒张压。
1.4.2生化指标的测定
患者禁食10小时，抽取清晨空腹血液，在广西骨伤医院检验科用全自动生化分析仪测量肝肾功能、Hcy及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）。
1.4.3颈动脉平均内膜中层厚度（IMT）的测定
所有患者均在广西骨伤医院B超室由专人进行颈动脉彩色多普勒检查，检查前休息5分钟，等患者呼吸及心率相对平稳后再进行检查，患者积极配合医生检查，嘱患者取仰卧位，颈后置一低枕，头偏向检查对侧，充分暴露颈部，分别检测双侧颈总动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉纵横轴实时二维图像，观察各段IMT的数值。
1.4.4颈动脉硬化的分组
颈动脉硬化包括颈动脉内膜增厚和（或）颈动脉斑块形成。根据颈动脉IMT值将颈动脉分类如下，颈动脉内膜正常：IMT<1.0 mm；颈动脉内膜增厚：1.0 mm≤IMT<1.2 mm；颈动脉斑块：IMT≥1.2 mm。再根据超声特征将斑块进行分类[7]：软斑：斑块呈中等或弱回声，内膜向腔内凸出，形态规则或不规则，内部结构均匀或不均匀；硬斑：斑块呈强回声，可伴有明显声影；混合斑：斑块呈强回声、等回声及弱或无回声混合存在，形态不规则，表面粗糙。软斑和混合斑判断为不稳定性斑块组，硬斑判断为稳定性斑块组。
1.5统计学方法
数据资料应用SPSS 18.0统计软件进行处理分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验或方差分析进行比较，计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson线性相关分析及多元线性回归分析，检验水准：α=0.05。
2结果
2.1两组患者血压的比较
两组患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压病程、TC、TG、LDLC比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组的收缩压、舒张压比较差异有统计学意义（P<0.001），说明H型高血压合并缺血性脑卒中患者的血压较普通高血压合并缺血性脑卒中的患者高。见表1。
2.2两组血浆Hcy、IMT的比较
相对于对照组，H型高血压合并缺血性脑卒中的患者血浆Hcy升高，颈动脉IMT增厚（P<0.001）。见表2。
2.3颈动脉硬化各分组间Hcy比较
将所有患者分为以下4个亚组：内膜正常组、内膜增厚组、不稳定性斑块组和稳定性斑块组，进行单因素方差分析，四组Hcy差异有统计学意义（F=4.52，P<0.05），具体见表3。采用Bonferroni法进一步进行各组间两两比较，可以组合出的比较次数为6次，修正检验水准为α=0.05/6=0.0083，具体结果见表4。从表4中可知，斑块组的Hcy水平最高，尤其以不稳定斑块组最明显，稳定性斑块组次之，内膜正常组最低，说明随着Hcy增高，颈动脉内膜相应增厚，并且高Hcy很有可能加剧斑块的不稳定性。 2.4相关分析和多元线性逐步回归分析
进行Pearson线性相关分析，结果提示H型高血压合并急性脑卒中患者的血浆Hcy水平与IMT呈正相关（r=0.568，P<0.05），以颈动脉IMT为因变量，年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压病程、TC、TG、LDLC、收缩压、舒张压、血浆Hcy为自变量，进行多元逐步回归分析，各个变量赋值如下：性别，男性=1，女性=0；吸烟史，否0，是=1；饮酒史，否=0，是=1。回归方程为Y=5.823+0.005X1+0.007X2+0.011X3+0004X4+0.016X5+0.002X6（R2=0.516，F=2.157，P=0.012），结果显示，除了血压、年龄、吸烟、LDLC这些传统危险因素外，血浆Hcy也是颈动脉IMT的独立影响因素（B=0.002，P<0.01）。见表5。
3讨论
高血压的主要病理改变之一是动脉的病变。而动脉的病变主要表现为动脉粥样硬化，颈动脉硬化是高血压动脉粥样硬化的好发部位，可引起缺血性脑卒中的发生。有研究证实[8]颈动脉IMT是一个反映动脉粥样硬化的早期无创性指标，被认为是预测心血管患病率和病死率的独立危险因素。近年研究已证实[9～12]，Hcy水平升高可增加高血压的发生率及风险性，将伴有高同型半胱氨酸血症的高血压称之为H型高血压。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。当血浆Hcy达到一定浓度后不仅可使血管内皮细胞损伤，而且还会破坏凝血系统，从而加剧血栓的形成，进而导致心脑血管疾病的发生。目前公认的高Hcy引起缺血性脑卒中的致病机理主要有：①损伤血管内皮致功能失调。②刺激平滑肌细胞增生，引起血管重构。③脂质代谢紊乱。④凝血系统紊乱：破坏凝血和纤溶平衡。⑤引起蛋白质Hcy化。中国脑血管病防治指南（2010版）把高Hcy 血症列为引发脑卒中的其他危险因素的首位，并在高血压防治指南中增加了Hcy的检测[13]。同时指出，Hcy与脑卒中关系的相关报道在国内不多，尚需进一步研究。在本研究中，通过H型高血压合并缺血性脑卒中与普通高血压合并缺血性脑卒中的对比可以看出，H型高血压合并缺血性脑卒中患者，其血浆Hcy水平比较高，差异有统计学意义，通过Pearson线性相关分析，证实H型高血压合并急性脑卒中患者的血浆Hcy水平与IMT呈正相关，也就意味着血浆Hcy升高，IMT也随之升高，再通过多元线性回归分析，也提示了Hcy是IMT的独立危险因素之一，参与了颈动脉硬化的形成，可能参与了脑卒中的发病，这与国内外的相关研究大部分吻合。另外，进一步将颈动脉斑块进行分级分析，在不稳定斑块组中，患者的Hcy水平最高，说明高Hcy很有可能加剧斑块的不稳定性。不稳定斑块属于易损斑块，可引起斑块破裂，进而引起出血及血栓的形成，进一步加重缺血性脑卒中突发事件的发生。
综上所述，血浆Hcy是颈动脉IMT的独立危险因素之一，参与了颈动脉粥样硬化的发生和发展，增加了高血压患者发生缺血性脑卒中的风险，早期密切监测高血压患者的Hcy水平，及早采取有效的干预措施，有助于减慢颈动脉硬化的进程，进而对于控制高血压及预防缺血性脑卒中能发挥积极的作用。
参考文献
[1]李世敬，金亚娟，赵玉燕，等.血浆同型半胱氨酸水平与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化斑块的相关性研究[J].湖南师范大学学报：医学版，2016，13（1）：119120，121.
[2]刘迎春， 吴德云， 高宗恩，等. 高血压患者颈动脉粥样硬化与同型半胱氨酸的相关性研究[J]. 中国循证医学杂志， 2015，15（5）：503507.
[3]彭斌，高山，于丙琦，等.卒中患者血清同型半胱氨酸水平与大动脉病变的关系[J].基础医学与临床，2009，29（5）：519521.
[4]Hodis HN，Mack WJ，Dustin L，et al.Highdose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis：a randomized controlledtrial[J].Stroke，2009，40（3）：730736.
[5]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志，2011，39（7）：579616.
[6]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中国医学前沿杂志：电子版，2011，3（5）：4293.
[7]刘慧华.H型高血压患者血清同型半胱氨酸水平与颈动脉硬化的关系[J].西部医学，2012，24（8）：15391541.
[8]王素平，陈娟.老年原发性高血压患者胰岛素抵抗与颈动脉粥样硬化的关系[J].新乡医学院学报，2012，29（10）：798800.
[9]Lippi G，Plebani M.Hyperhomocysteinemia in health and disease： where we are now，and where do we go from here？[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：20752080.
[10]罗俊.解读H型高血压[J].心血管病学进展，2012，33（2）：250252.
[11]Cheng X.Updating the relationship between hyperhomocysteinemia lowering therapy and cardiovascular events[J].Cardiovasc Ther， 2013，31（4）：e1926.
[12]李梦竹，刘莹.同型半胱氨酸与原发性高血压的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（5）：503505.
[13]饶明俐.中国脑血管病防治指南[M].北京：人民卫生出版社， 2007：2837.
（收稿日期：2016-06-01修回日期：2016-08-31）
（编辑：梁明佩）
方法将201例高血压合并缺血性脑卒中的患者根据同型半胱氨酸（Hcy）水平分为研究组（伴有高同型半胱氨酸血症，n=128）和对照组（n=69），所有患者均检测血生化和Hcy水平，采用彩色多普勒超声测定各组患者颈动脉平均内膜中层厚度（IMT），比较两组间的差异，并进行血浆Hcy水平与IMT的相关分析。
结果研究组的颈动脉IMT值高于对照组（P<0.001）。多元线性回归分析显示血浆Hcy是颈动脉IMT的独立危险因素（P<0.01）。
结论H型高血压合并缺血性脑卒中患者中血浆Hcy参与颈动脉硬化的形成，检测Hcy对防治缺血性脑卒中有重要意义。
【关键词】高血压；同型半胱氨酸；缺血性脑卒中；颈动脉硬化
近年来，我国缺血性脑卒中患者不断增加，且逐年上升，缺血性脑卒中在发病之后通常表现为偏瘫、失语等神经功能缺失的症候，且预后较差。其首要危险因素主要为颈动脉粥样硬化斑块的形成，因此，临床上明确颈动脉粥样硬化的病因对于预防缺血性脑卒中具有重要的临床意义。近几年，除了一些传统的危险因素外，高同型半胱氨酸血症与血管病变的关系日益引起重视。多数报道[1，2]证实高同型半胱氨酸是动脉硬化的一个危险因素，且与同型半胱氨酸（Hcy）的水平呈正相关，但也有实验[3，4]表明同型半胱氨酸不参与动脉硬化的形成，不能直接导致心脑血管疾病的发生，提高其发生率。本研究旨在检测H型高血压合并缺血性脑卒中患者的同型半胱氨酸水平，探讨其变化与颈动脉硬化形成的关系，为预防缺血性脑卒中提供帮助，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2014年5月1日至2015年12月31日在广西骨伤医院内科门诊及住院部就诊的201例高血压合并缺血性脑卒中的患者，根据Hcy水平将患者分为H型高血压合并缺血性脑卒中组（Hcy≥10 μmol/L，研究组，n=128例）和普通高血压合并缺血性脑卒中组（Hcy<10 μmol/L，对照组，n=69）。
1.2入选标准
原发性高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南2010》[5]，患者既往有高血压病史，目前仍继续服用降压药物控制血压，收缩压小于140 mmHg，且舒张压小于90 mmHg的患者也属于高血压范畴。缺血性脑卒中诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]，所有患者均行头颅CT或者头颅磁共振确诊。
1.3排除标准
①继发性高血压；②合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管病等；③合并有肾炎、肾病综合征等泌尿系统疾病；④妊娠妇女、恶性肿瘤、严重心脑血管并发症、急慢性感染、自身免疫性疾病；⑤近2周内服用过叶酸或B族维生素药物。
1.4研究方法
1.4.1一般临床资料
收集患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、身高、体重情况，计算体重指数（BMI），记录诊断为高血压的病程，按照规范测量患者的收缩压及舒张压。
1.4.2生化指标的测定
患者禁食10小时，抽取清晨空腹血液，在广西骨伤医院检验科用全自动生化分析仪测量肝肾功能、Hcy及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）。
1.4.3颈动脉平均内膜中层厚度（IMT）的测定
所有患者均在广西骨伤医院B超室由专人进行颈动脉彩色多普勒检查，检查前休息5分钟，等患者呼吸及心率相对平稳后再进行检查，患者积极配合医生检查，嘱患者取仰卧位，颈后置一低枕，头偏向检查对侧，充分暴露颈部，分别检测双侧颈总动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉纵横轴实时二维图像，观察各段IMT的数值。
1.4.4颈动脉硬化的分组
颈动脉硬化包括颈动脉内膜增厚和（或）颈动脉斑块形成。根据颈动脉IMT值将颈动脉分类如下，颈动脉内膜正常：IMT<1.0 mm；颈动脉内膜增厚：1.0 mm≤IMT<1.2 mm；颈动脉斑块：IMT≥1.2 mm。再根据超声特征将斑块进行分类[7]：软斑：斑块呈中等或弱回声，内膜向腔内凸出，形态规则或不规则，内部结构均匀或不均匀；硬斑：斑块呈强回声，可伴有明显声影；混合斑：斑块呈强回声、等回声及弱或无回声混合存在，形态不规则，表面粗糙。软斑和混合斑判断为不稳定性斑块组，硬斑判断为稳定性斑块组。
1.5统计学方法
数据资料应用SPSS 18.0统计软件进行处理分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验或方差分析进行比较，计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson线性相关分析及多元线性回归分析，检验水准：α=0.05。
2结果
2.1两组患者血压的比较
两组患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压病程、TC、TG、LDLC比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组的收缩压、舒张压比较差异有统计学意义（P<0.001），说明H型高血压合并缺血性脑卒中患者的血压较普通高血压合并缺血性脑卒中的患者高。见表1。
2.2两组血浆Hcy、IMT的比较
相对于对照组，H型高血压合并缺血性脑卒中的患者血浆Hcy升高，颈动脉IMT增厚（P<0.001）。见表2。
2.3颈动脉硬化各分组间Hcy比较
将所有患者分为以下4个亚组：内膜正常组、内膜增厚组、不稳定性斑块组和稳定性斑块组，进行单因素方差分析，四组Hcy差异有统计学意义（F=4.52，P<0.05），具体见表3。采用Bonferroni法进一步进行各组间两两比较，可以组合出的比较次数为6次，修正检验水准为α=0.05/6=0.0083，具体结果见表4。从表4中可知，斑块组的Hcy水平最高，尤其以不稳定斑块组最明显，稳定性斑块组次之，内膜正常组最低，说明随着Hcy增高，颈动脉内膜相应增厚，并且高Hcy很有可能加剧斑块的不稳定性。 2.4相关分析和多元线性逐步回归分析
进行Pearson线性相关分析，结果提示H型高血压合并急性脑卒中患者的血浆Hcy水平与IMT呈正相关（r=0.568，P<0.05），以颈动脉IMT为因变量，年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、高血压病程、TC、TG、LDLC、收缩压、舒张压、血浆Hcy为自变量，进行多元逐步回归分析，各个变量赋值如下：性别，男性=1，女性=0；吸烟史，否0，是=1；饮酒史，否=0，是=1。回归方程为Y=5.823+0.005X1+0.007X2+0.011X3+0004X4+0.016X5+0.002X6（R2=0.516，F=2.157，P=0.012），结果显示，除了血压、年龄、吸烟、LDLC这些传统危险因素外，血浆Hcy也是颈动脉IMT的独立影响因素（B=0.002，P<0.01）。见表5。
3讨论
高血压的主要病理改变之一是动脉的病变。而动脉的病变主要表现为动脉粥样硬化，颈动脉硬化是高血压动脉粥样硬化的好发部位，可引起缺血性脑卒中的发生。有研究证实[8]颈动脉IMT是一个反映动脉粥样硬化的早期无创性指标，被认为是预测心血管患病率和病死率的独立危险因素。近年研究已证实[9～12]，Hcy水平升高可增加高血压的发生率及风险性，将伴有高同型半胱氨酸血症的高血压称之为H型高血压。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。当血浆Hcy达到一定浓度后不仅可使血管内皮细胞损伤，而且还会破坏凝血系统，从而加剧血栓的形成，进而导致心脑血管疾病的发生。目前公认的高Hcy引起缺血性脑卒中的致病机理主要有：①损伤血管内皮致功能失调。②刺激平滑肌细胞增生，引起血管重构。③脂质代谢紊乱。④凝血系统紊乱：破坏凝血和纤溶平衡。⑤引起蛋白质Hcy化。中国脑血管病防治指南（2010版）把高Hcy 血症列为引发脑卒中的其他危险因素的首位，并在高血压防治指南中增加了Hcy的检测[13]。同时指出，Hcy与脑卒中关系的相关报道在国内不多，尚需进一步研究。在本研究中，通过H型高血压合并缺血性脑卒中与普通高血压合并缺血性脑卒中的对比可以看出，H型高血压合并缺血性脑卒中患者，其血浆Hcy水平比较高，差异有统计学意义，通过Pearson线性相关分析，证实H型高血压合并急性脑卒中患者的血浆Hcy水平与IMT呈正相关，也就意味着血浆Hcy升高，IMT也随之升高，再通过多元线性回归分析，也提示了Hcy是IMT的独立危险因素之一，参与了颈动脉硬化的形成，可能参与了脑卒中的发病，这与国内外的相关研究大部分吻合。另外，进一步将颈动脉斑块进行分级分析，在不稳定斑块组中，患者的Hcy水平最高，说明高Hcy很有可能加剧斑块的不稳定性。不稳定斑块属于易损斑块，可引起斑块破裂，进而引起出血及血栓的形成，进一步加重缺血性脑卒中突发事件的发生。
综上所述，血浆Hcy是颈动脉IMT的独立危险因素之一，参与了颈动脉粥样硬化的发生和发展，增加了高血压患者发生缺血性脑卒中的风险，早期密切监测高血压患者的Hcy水平，及早采取有效的干预措施，有助于减慢颈动脉硬化的进程，进而对于控制高血压及预防缺血性脑卒中能发挥积极的作用。
参考文献
[1]李世敬，金亚娟，赵玉燕，等.血浆同型半胱氨酸水平与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化斑块的相关性研究[J].湖南师范大学学报：医学版，2016，13（1）：119120，121.
[2]刘迎春， 吴德云， 高宗恩，等. 高血压患者颈动脉粥样硬化与同型半胱氨酸的相关性研究[J]. 中国循证医学杂志， 2015，15（5）：503507.
[3]彭斌，高山，于丙琦，等.卒中患者血清同型半胱氨酸水平与大动脉病变的关系[J].基础医学与临床，2009，29（5）：519521.
[4]Hodis HN，Mack WJ，Dustin L，et al.Highdose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis：a randomized controlledtrial[J].Stroke，2009，40（3）：730736.
[5]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志，2011，39（7）：579616.
[6]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中国医学前沿杂志：电子版，2011，3（5）：4293.
[7]刘慧华.H型高血压患者血清同型半胱氨酸水平与颈动脉硬化的关系[J].西部医学，2012，24（8）：15391541.
[8]王素平，陈娟.老年原发性高血压患者胰岛素抵抗与颈动脉粥样硬化的关系[J].新乡医学院学报，2012，29（10）：798800.
[9]Lippi G，Plebani M.Hyperhomocysteinemia in health and disease： where we are now，and where do we go from here？[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：20752080.
[10]罗俊.解读H型高血压[J].心血管病学进展，2012，33（2）：250252.
[11]Cheng X.Updating the relationship between hyperhomocysteinemia lowering therapy and cardiovascular events[J].Cardiovasc Ther， 2013，31（4）：e1926.
[12]李梦竹，刘莹.同型半胱氨酸与原发性高血压的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（5）：503505.
[13]饶明俐.中国脑血管病防治指南[M].北京：人民卫生出版社， 2007：2837.
（收稿日期：2016-06-01修回日期：2016-08-31）
（编辑：梁明佩）