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【摘要】 目的：探讨二甲双胍联合诺和锐30治疗2型糖尿病(T2DM)患者的临床疗效。方法：对38例二甲双胍联合诺和锐30治疗的T2DM 患者进行临床回顾性总结分析。治疗3个月，观察治疗前后甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2 hBG)、糖化血红蛋白(HbAIc)的变化。结果：治疗3个月后，TG、FBG、2 hBG及HbAIc均显著下降(P<0.001)。治疗期间3例出现低血糖，5例轻度胃肠道反应，但均未停药。结论：二甲双胍与诺和锐30联合治疗T2DM控制高血糖效果明显，且不良反应少，还能弥补单用胰岛素引起的体重增加，胰岛素用量减少，值得临床推广。
【关键词】 2型糖尿病； 二甲双胍； 诺和锐30
The Clinical Observation of Metformin and Novomix30 United to Use for 38 Cases of T2DM/JIA Yu-qin，LI Li-li.// Medical Innovation of China，2012，9(25)：138-139
【Abstract】 Objective：To discuss the curative effect of metformin and Novomix30 united to use for the patient of T2DM.Method：38 cases of T2DM with the cure of metformin and Novomix30 united were analyzed retrospectively.After 3 months of cure，the change oftriglyceride、FBG、2hBG and HBA1c were observed before and after cure.Result：After 3 months of cure，triglyceride、FBG、2 hBG and HBA1c fall significantly(P<0.001).In course of cure，3 cases appear hypoglycemia，5 cases appear digestive tract reaction，but non of the cases stop cure.Conclusion：The effect of metformin and Novomix30 united to use for T2DM to control blood sugar is clearly，the adverse reaction is a few，the method can recuperate gain weight by use insulin only and the dosage of insulin is reduced，it is worth generalized in clinic.
【Key words】 T2DM； Metformin； Novomix30
First-author’s address：Department of Community Hospital of Gulou in Miyun，Beijing 101500，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.25.085
2型糖尿病(T2DM)是胰岛β细胞功能进行性受损的疾病。T2DM患者的β细胞功能丧失约50%左右，随着病程的延长，胰岛素抵抗的持续存在，胰岛β细胞功能还将继续下降，最终走向衰竭。与此相伴的是，口服降糖药随着病程的延长而失效。因此，外源性胰岛素是治疗糖尿病的重要药物之一。尽早、恰当、科学地给予胰岛素可部分逆转胰岛β细胞功能的衰退，使人体“高糖毒性”尽快缓解，以实现血糖的全面达标，最终延缓并发症的发生是糖尿病治疗的目标[1]。笔者运用二甲双胍联合诺和锐30治疗T2DM患者效果较好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年1月-2011年7月在笔者所在中心糖尿病科门诊就诊的38例T2DM患者为观察对象。入选标准：(1)所有患者均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准[2]。(2)均通过控制饮食、适量运动及口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者。排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、严重肝肾功能不全。(2)有感染和应激等。其中男10例，女28例；年龄36～74岁，平均54岁；病程1～20年，平均7.3年。磺脲类药物用至较大剂量。其中使用消渴丸(10粒含格列本脲2.5 g)30粒/ d 16例，使用格列吡嗪控释片10 mg/d 22例。疗程在半年至1年左右，血糖控制效果较差。测空腹血糖(FBG )8.6～15.4 mmol/L，餐后血糖(2 hBG) 11.3～30.7 mmol/d，HbA1c>10%。
1.2 治疗方法 38例正在使用磺脲类药物的患者，全部改为诺和锐30(门冬胰岛素30注射液)，并进行糖尿病教育，主要包括诺和笔4的使用、皮下注射部位、时间、方法及低血糖时的处理等。诺和锐30采用早晚餐前即刻皮下注射，起始剂量为0.5 U/(kg·d)，然后2～3 d来院监测FBG及2 h BG(平时可以自己在家监测)，根据血糖调整胰岛素剂量。二甲双胍0.5 g中午进餐时口服，直到血糖控制达标。血糖控制目标：FBG<7.0 mmol/L，2 hBG<10 mmol/L，HbA1c<7%。
1.3 测定方法 用德国罗氏血糖仪测定毛细血管血糖，HbA1c 测定采用高效液相色谱法测定。
1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1对数据进行统计学处理，计量资料以(x±s)表示，各组治疗前后的数据采用双样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果
2.1 治疗前后指标比较 经3个月治疗后，TG 、FBG、2 h BG及HbAIc均显著下降(P<0.001)，BMI 无明显变化。见表1。
表1 治疗前后TG 、BMI、FBG、2 h BG及HbAIc的变化(x±s)
时期 FBG
(mmol/L) 2 hBG
(mmol/L) HbA1C
(%) BMI
(kg/m2) TG
(mmol/L)
治疗前 10.7±2.1 15.5±3.0 10. 2±0.7 25.28±2.20 3.8±0.6
治疗后 6.8±1.0 9.1±1.6 7.12±0.4 25.03±2.01 1.7±0.2
P值 <0.001 <0.001 <0.001 >0.05 <0.001
2.2 不良反应 治疗过程中有3例出现低血糖，5例轻度胃肠道反应，均继续治疗。
3 讨论
T2DM发病机理是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。T2DM患者常两点均存在，一部分以胰岛素抵抗为主，一部分以胰岛素分泌缺陷为主[3]。笔者总结的38例口服降糖药效果不佳的T2DM患者大多以胰岛素分泌缺陷为主，故当尽早使用胰岛素，补充体内胰岛素的缺乏。近年来研究表明，T2DM早期给予胰岛素强化治疗，可减轻胰岛β细胞损伤，促进其功能恢复，提高胰岛素的敏感性，甚至能诱导T2DM的长期缓解，从而改善疾病的自然病程[4-5]。为此，T2DM患者应及时、及早、正规的使用胰岛素治疗，而不是将胰岛素作为口服降糖药失败后的最终手段。
诺和锐30(诺和诺德公司生产)是生物合成的人胰岛素类似物，是30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素的双相混合物。其可溶性门冬胰岛素吸收迅速，平均起效时间15 min，作用最强时间在注射后4 h之内，能更好地降低餐后血糖，我国人群饮食特点以谷物为主，餐后血糖升高较快，更适合使用。且可溶性门冬胰岛素血药浓度降低迅速，能有效预防下次餐前低血糖及夜间低血糖的发生。70%鱼精蛋白结合的门冬胰岛素，模拟了基础胰岛素的分泌，故获得更好的空腹血糖控制。但可溶性门冬胰岛素为30%，占比例较少，作用最强时间在皮下注射后4 h以内，所以对控制午餐后血糖效果欠佳，通常与口服降糖药联合治疗，本组病例与二甲双胍联合。临床实验证明，严格控制血糖可明显减少糖尿病慢性并发症的发生和发展，餐后高血糖被认为是糖尿病大血管和微血管并发症的独立危险因素，日益受到人们关注[6]。故餐后血糖达标非常重要，应加强对中间时段(午餐后)血糖的检测和控制，如将诺和锐30改为每日3 次餐前皮下注射。近期已有研究显示，每日3次方案可使胰岛素总量在1天中的分配更均匀，血糖控制更佳而不增加低血糖风险[7]。有待在今后工作中进行尝试。
二甲双胍为双胍类药物，主要作用机制是通过减少肝葡萄糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。并可减轻体重，改善血脂谱，以及独特的血管保护作用(是通过对大血管胶原糖化的抑制来预防大血管并发症的发生)，现已成为许多国家糖尿病指南中的一线用药和联合用药中的基础用药。单用二甲双胍不导致低血糖，可降低餐后高血糖。与诺和锐30联合应用，既能弥补诺和锐30控制午餐后血糖不佳的缺点，又能减少胰岛素用量、减轻胰岛素引起的体重增加，以及减少低血糖事件发生。还可预防大血管并发症的发生。诺和锐30可在餐前即刻注射，无需等待时间，或餐后立即补充注射，极大的方便了生活忙碌的患者，也为进餐时间不固定的患者提供了一种新的选择，大大提高了患者的依从性[8]。从本结果可以看出，磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者，换用诺和锐30与二甲双胍联合，明显降低了FBG、2 hBG及HbA1c，甘油三酯也较以前降低，而体重无明显变化。并且不良反应轻微，价格适中，大多数患者都能接受， 值得临床推广应用。
参考文献
[1] 毕艳孙，卫平，翁建平.初发糖尿病患者短期强化胰岛素治疗胰岛素抵抗改善的可能机制[J].中华医学杂志，2007，87(18):1284.
[2] 叶任高，陆再英.内科学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2004:797.
[3] 史轶蘩.协和内分泌和代谢学[M].北京:科学出版社，1999：1309.
[4] 叶新华，杜云峰，高剑波，等.短期诺和锐强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J].中华糖尿病杂志，2005，13(2)：114-117.
[5] 祝方，纪立农，韩学尧，等.短期胰岛素强化治疗诱导初诊2型糖尿病患者血糖长期良好控制的临床试验[J].中国糖尿病杂志，2003，11(1)：5-9.
[6] 纪立农.糖尿病的强化治疗-精细降糖安全达标[J].国外医学：内分泌分册，2004，24(4)：274.
[7] Wenying Yang， Qiuhe J i， Dalong Zhu， et al. Biphasic Insulin as2part 30 three times daily Is more effective than a twice2daily regi2men， without Increasing hypoglycemia， in chinese subjects withtype 2 diabetes Inadequately controlled on oral antidiabetes drugs[J]. Diabetes Care， 2008， 31(1): 852.
[8] 李洁冰，麦伟华，叶建红.诺和锐30治疗2型糖尿病疗效观察[J].中国医药导报，2010，5(20)：64-65.
(收稿日期：2012-05-24) (本文编辑：车艳)
【关键词】 2型糖尿病； 二甲双胍； 诺和锐30
The Clinical Observation of Metformin and Novomix30 United to Use for 38 Cases of T2DM/JIA Yu-qin，LI Li-li.// Medical Innovation of China，2012，9(25)：138-139
【Abstract】 Objective：To discuss the curative effect of metformin and Novomix30 united to use for the patient of T2DM.Method：38 cases of T2DM with the cure of metformin and Novomix30 united were analyzed retrospectively.After 3 months of cure，the change oftriglyceride、FBG、2hBG and HBA1c were observed before and after cure.Result：After 3 months of cure，triglyceride、FBG、2 hBG and HBA1c fall significantly(P<0.001).In course of cure，3 cases appear hypoglycemia，5 cases appear digestive tract reaction，but non of the cases stop cure.Conclusion：The effect of metformin and Novomix30 united to use for T2DM to control blood sugar is clearly，the adverse reaction is a few，the method can recuperate gain weight by use insulin only and the dosage of insulin is reduced，it is worth generalized in clinic.
【Key words】 T2DM； Metformin； Novomix30
First-author’s address：Department of Community Hospital of Gulou in Miyun，Beijing 101500，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.25.085
2型糖尿病(T2DM)是胰岛β细胞功能进行性受损的疾病。T2DM患者的β细胞功能丧失约50%左右，随着病程的延长，胰岛素抵抗的持续存在，胰岛β细胞功能还将继续下降，最终走向衰竭。与此相伴的是，口服降糖药随着病程的延长而失效。因此，外源性胰岛素是治疗糖尿病的重要药物之一。尽早、恰当、科学地给予胰岛素可部分逆转胰岛β细胞功能的衰退，使人体“高糖毒性”尽快缓解，以实现血糖的全面达标，最终延缓并发症的发生是糖尿病治疗的目标[1]。笔者运用二甲双胍联合诺和锐30治疗T2DM患者效果较好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年1月-2011年7月在笔者所在中心糖尿病科门诊就诊的38例T2DM患者为观察对象。入选标准：(1)所有患者均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准[2]。(2)均通过控制饮食、适量运动及口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者。排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、严重肝肾功能不全。(2)有感染和应激等。其中男10例，女28例；年龄36～74岁，平均54岁；病程1～20年，平均7.3年。磺脲类药物用至较大剂量。其中使用消渴丸(10粒含格列本脲2.5 g)30粒/ d 16例，使用格列吡嗪控释片10 mg/d 22例。疗程在半年至1年左右，血糖控制效果较差。测空腹血糖(FBG )8.6～15.4 mmol/L，餐后血糖(2 hBG) 11.3～30.7 mmol/d，HbA1c>10%。
1.2 治疗方法 38例正在使用磺脲类药物的患者，全部改为诺和锐30(门冬胰岛素30注射液)，并进行糖尿病教育，主要包括诺和笔4的使用、皮下注射部位、时间、方法及低血糖时的处理等。诺和锐30采用早晚餐前即刻皮下注射，起始剂量为0.5 U/(kg·d)，然后2～3 d来院监测FBG及2 h BG(平时可以自己在家监测)，根据血糖调整胰岛素剂量。二甲双胍0.5 g中午进餐时口服，直到血糖控制达标。血糖控制目标：FBG<7.0 mmol/L，2 hBG<10 mmol/L，HbA1c<7%。
1.3 测定方法 用德国罗氏血糖仪测定毛细血管血糖，HbA1c 测定采用高效液相色谱法测定。
1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1对数据进行统计学处理，计量资料以(x±s)表示，各组治疗前后的数据采用双样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果
2.1 治疗前后指标比较 经3个月治疗后，TG 、FBG、2 h BG及HbAIc均显著下降(P<0.001)，BMI 无明显变化。见表1。
表1 治疗前后TG 、BMI、FBG、2 h BG及HbAIc的变化(x±s)
时期 FBG
(mmol/L) 2 hBG
(mmol/L) HbA1C
(%) BMI
(kg/m2) TG
(mmol/L)
治疗前 10.7±2.1 15.5±3.0 10. 2±0.7 25.28±2.20 3.8±0.6
治疗后 6.8±1.0 9.1±1.6 7.12±0.4 25.03±2.01 1.7±0.2
P值 <0.001 <0.001 <0.001 >0.05 <0.001
2.2 不良反应 治疗过程中有3例出现低血糖，5例轻度胃肠道反应，均继续治疗。
3 讨论
T2DM发病机理是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。T2DM患者常两点均存在，一部分以胰岛素抵抗为主，一部分以胰岛素分泌缺陷为主[3]。笔者总结的38例口服降糖药效果不佳的T2DM患者大多以胰岛素分泌缺陷为主，故当尽早使用胰岛素，补充体内胰岛素的缺乏。近年来研究表明，T2DM早期给予胰岛素强化治疗，可减轻胰岛β细胞损伤，促进其功能恢复，提高胰岛素的敏感性，甚至能诱导T2DM的长期缓解，从而改善疾病的自然病程[4-5]。为此，T2DM患者应及时、及早、正规的使用胰岛素治疗，而不是将胰岛素作为口服降糖药失败后的最终手段。
诺和锐30(诺和诺德公司生产)是生物合成的人胰岛素类似物，是30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素的双相混合物。其可溶性门冬胰岛素吸收迅速，平均起效时间15 min，作用最强时间在注射后4 h之内，能更好地降低餐后血糖，我国人群饮食特点以谷物为主，餐后血糖升高较快，更适合使用。且可溶性门冬胰岛素血药浓度降低迅速，能有效预防下次餐前低血糖及夜间低血糖的发生。70%鱼精蛋白结合的门冬胰岛素，模拟了基础胰岛素的分泌，故获得更好的空腹血糖控制。但可溶性门冬胰岛素为30%，占比例较少，作用最强时间在皮下注射后4 h以内，所以对控制午餐后血糖效果欠佳，通常与口服降糖药联合治疗，本组病例与二甲双胍联合。临床实验证明，严格控制血糖可明显减少糖尿病慢性并发症的发生和发展，餐后高血糖被认为是糖尿病大血管和微血管并发症的独立危险因素，日益受到人们关注[6]。故餐后血糖达标非常重要，应加强对中间时段(午餐后)血糖的检测和控制，如将诺和锐30改为每日3 次餐前皮下注射。近期已有研究显示，每日3次方案可使胰岛素总量在1天中的分配更均匀，血糖控制更佳而不增加低血糖风险[7]。有待在今后工作中进行尝试。
二甲双胍为双胍类药物，主要作用机制是通过减少肝葡萄糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。并可减轻体重，改善血脂谱，以及独特的血管保护作用(是通过对大血管胶原糖化的抑制来预防大血管并发症的发生)，现已成为许多国家糖尿病指南中的一线用药和联合用药中的基础用药。单用二甲双胍不导致低血糖，可降低餐后高血糖。与诺和锐30联合应用，既能弥补诺和锐30控制午餐后血糖不佳的缺点，又能减少胰岛素用量、减轻胰岛素引起的体重增加，以及减少低血糖事件发生。还可预防大血管并发症的发生。诺和锐30可在餐前即刻注射，无需等待时间，或餐后立即补充注射，极大的方便了生活忙碌的患者，也为进餐时间不固定的患者提供了一种新的选择，大大提高了患者的依从性[8]。从本结果可以看出，磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者，换用诺和锐30与二甲双胍联合，明显降低了FBG、2 hBG及HbA1c，甘油三酯也较以前降低，而体重无明显变化。并且不良反应轻微，价格适中，大多数患者都能接受， 值得临床推广应用。
参考文献
[1] 毕艳孙，卫平，翁建平.初发糖尿病患者短期强化胰岛素治疗胰岛素抵抗改善的可能机制[J].中华医学杂志，2007，87(18):1284.
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[5] 祝方，纪立农，韩学尧，等.短期胰岛素强化治疗诱导初诊2型糖尿病患者血糖长期良好控制的临床试验[J].中国糖尿病杂志，2003，11(1)：5-9.
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[7] Wenying Yang， Qiuhe J i， Dalong Zhu， et al. Biphasic Insulin as2part 30 three times daily Is more effective than a twice2daily regi2men， without Increasing hypoglycemia， in chinese subjects withtype 2 diabetes Inadequately controlled on oral antidiabetes drugs[J]. Diabetes Care， 2008， 31(1): 852.
[8] 李洁冰，麦伟华，叶建红.诺和锐30治疗2型糖尿病疗效观察[J].中国医药导报，2010，5(20)：64-65.
(收稿日期：2012-05-24) (本文编辑：车艳)