【摘 要】
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目的 利用HB9启动子构建小鼠脊髓运动神经元特异表达人类TAR DNA/RNA结合蛋白43（hTDP-43）突变转基因小鼠，建立肌萎缩侧索硬化症（ALS）疾病模型，探究hTDP-43突变导致ALS发生的机制。方法 体外构建HB9启动子连接突变hTDP-43载体，通过原核注射制备并筛选阳性转基因小鼠品系（Q331K位点和M337V位点突变各8～10只）。通过步态分析、转棒疲劳仪实验和悬挂实验检测小鼠
【机 构】
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吉林医药学院肿瘤靶向治疗与转化医学实验室
【基金项目】
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黑龙江省留学归国人员科学基金（LC2017013）；
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目的 利用HB9启动子构建小鼠脊髓运动神经元特异表达人类TAR DNA/RNA结合蛋白43（hTDP-43）突变转基因小鼠，建立肌萎缩侧索硬化症（ALS）疾病模型，探究hTDP-43突变导致ALS发生的机制。方法 体外构建HB9启动子连接突变hTDP-43载体，通过原核注射制备并筛选阳性转基因小鼠品系（Q331K位点和M337V位点突变各8～10只）。通过步态分析、转棒疲劳仪实验和悬挂实验检测小鼠运动能力；通过免疫组织化学法、免疫荧光染色和Western blotting分别检测hTDP-43、磷酸化hTDP-43（p-hTDP-43）,Caspase-3、剪切Caspase-3（cleaved Caspase-3）、泛素蛋白、β-微管蛋白Ⅲ（Tuj1）、Ki67和细胞周期依赖性激酶5（CDK5）蛋白的表达情况。结果 脊髓运动神经元表达突变hTDP-43蛋白的转基因小鼠双后肢向躯干侧回缩，运动机能随月龄增加呈现进程性减退。转基因小鼠脊髓运动神经元可见hTDP-43,p-hTDP43,Caspase-3,cleaved Caspase-3阳性染色和泛素蛋白阳性包涵体，体外分离培养脊髓胸腰段运动神经元发现hTDP-43和泛素蛋白共定位于胆碱乙酰基转位酶（ChAT）阳性的运动神经元，并伴随CDK5异位表达。结论 小鼠脊髓运动神经元表达突变的hTDP-43蛋白，可促使分化的成熟神经元重新进入细胞周期，导致ALS发生。
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