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[摘要] 目的 探討糖尿病患者血清IL-18和IL-12水平的变化。方法 选取30名健康志愿者、23名1型糖尿病患者和26名2型糖尿病患者，应用IL-18和IL-12特异的酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定观察对象血清中IL-18和IL-12的含量。结果 1型糖尿病组血清IL-18和IL-12水平高于正常对照组，其差异有统计学意义；2型糖尿病组血清IL-18水平高于正常对照组，差异有统计学意义；1型糖尿病组血清IL-18和IL-12水平有相关性。结论 IL-18和IL-12参与了1型糖尿病的发病，并在发病过程中两者起了协同作用；IL-18可能参与了2型糖尿病的发病。
[关键词] 1型糖尿病；2型糖尿病；白细胞介素-18；白细胞介素-12
[中图分类号] R5871.1[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2009）12-34-02
Nterleukin-18 and Nterleukin-12 in Related with Diabetes MEllitus
XU Ruiyan1DONG Yeguang2
1.Binzhou Vocational College，Shandong 256600；2.The Hospital Affiliated to Taishan Medical College，Shandong 271000
[Abstract] Objective To investigate the expression of interleukin-18 and interleukin-12 in patients with diabetes mellitus（DM）. Methods Plasma level of IL-18 and IL-12 we evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） respectively 30 healthy volunteers and 23 patients with type 1 diabetes and 26 patients with type 2 diabetes. Results Plasma level of IL-18 and IL-12 in patients with type 1 diabetes mellitus were significantly higher than that healthy control. Plasma level of IL-18 in patients with type 2 diabetes mellitus was higher compared with the control. In addition，bivariate correlation showed that the levels of plasma IL-18 were correlate with the levels of plasma IL-12. Conclusion IL-18 acts in synergy with IL-12 may involve in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus and promote the development of type 1 diabetes mellitus. IL-18 may play a role in type 2 diabetes mellitus.
[Key Words] Type 1 diabetes mellitus；Type 2 diabetes mellitus；IL-18；IL-12
糖尿病是由于胰岛素缺乏和（或）胰岛素生物样作用障碍导致糖代谢紊乱，以长期高血糖为主要特征的代谢综合征。近些年来，随着对细胞因子的研究深入和对糖尿病发病机制研究的进展，发现细胞因子在糖尿病的发病中起着一定作用。IL-18和IL-12是新发现的两个细胞因子，对于它们和糖尿病的关系，国外已有相关的研究，但是国内有关报道极少。作者对1型和2型糖尿病患者血清中的IL-18和IL-12水平做定量检测，并做相关分析，旨研究两者与糖尿病的关系，进一步探讨两者在糖尿病的发病机理中的作用及其临床意义。
1对象与方法
1.1一般资料
正常对照组（NC组）：30例，男14例，女16例，平均年龄37.3岁，均为健康志愿者；1型糖尿病组（A组）：23例，男14例，女9例，平均年龄30.7岁，符合1999年WHO 1型糖尿病诊断标准；2型糖尿病组（B组）：26例，男14例，女12例，平均年龄56.6岁，符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准。
1.2方法
采用ELISA法检测血清IL-18和IL-12的水平，人IL-18和IL-12定量试剂盒均购于上海森雄生物公司，检测过程严格按试剂说明书操作。
1.3统计学处理
应用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，所有数据以均数±标准差（χ±s）表示，两样本比较采用t检验。
2结果
2.1糖尿病患者与正常对照组血清IL-18水平的比较
1型糖尿病组（A组）血清IL-18的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.01）；2型糖尿病组（B组）血清IL-18的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.05），A、B组之间的含量无明显差异（表1）。
2.2糖尿病患者与正常对照组血清IL-12水平的比较
1型糖尿病组（A组）血清IL-12的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.05）；2型糖尿病组（B组）血清IL-12的浓度与正常对照组（NC组）相比差异无显著性（表1）。
2.31型糖尿病组（A组）血清IL-18和IL-12的直线相关关系
A组血清IL-18和IL-12呈正相关（r=0.416，P＜0.05）（表2）。
3讨论
1型糖尿病是由于某些因素导致的Th1细胞活动增强、Th2细胞活动减弱、胰岛β细胞损害的自身免疫性疾病。最近研究发现，IL-18在胰腺上的表达和β细胞的损害密切相关。
Hanifi-Moghaddam等[1]研究发现：在1型糖尿病的初发阶段，随着多种自身抗体的增多，IL-18也增多。本研究发现：在1型糖尿病组中，IL-18的水平显著高于正常对照组，和国外许多研究结果相似。IL-18可能通过以下途径参与了1型糖尿病的发病：（1）IL-18促进IFN-γ等细胞因子分泌。Frigerio等[2]研究发现，IL-18可以促进NOD小鼠体内IFN-γ的表达。（2）增强NK细胞的细胞毒性作用，NK细胞通过杀伤β细胞加速了糖尿病的进展[3]。（3）增强Fas配体（FasL）介导的细胞毒性作用：有关研究表明，IL-18可以促进淋巴细胞分子FasL的表达，加速了胰岛β细胞的调亡[4]。IL-12是使TH1/TH2平衡的一个重要因子，研究已经证明了IL-12是1型糖尿病发病的关键因子。在非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠动物模型中，持续应用IL-12可以加速NOD小鼠糖尿病病情地进展。本研究结果和国外研究结果一致，因此我们认为：IL-12参与了1型糖尿病的发病。通过进一步研究发现，IL-18和IL-12呈正相关关系。国外相关试验证明，在1型糖尿病的发病中，IL-18单独作用引起Th1细胞的产生少量的IFN-γ，当加入IL-12后可诱导Th1细胞分泌大量的IFN-γ。因此本实验认为：IL-18和IL-12在1型糖尿病的发生发展中起来协同作用。
本实验还发现：2型糖尿病患者血清的IL-18和正常对照组相比有明显差异，具有统计学意义。本结果和Katherine Esposito等研究结果相似。我们认为：IL-18可能参与了2型糖尿病的发病，但具体机制还有待进一步研究。
[参考文献]
[1] Hanifi-Moghaddam P，Schloot NC，Kappler S，et al. An association of autoantibody status and serum cytokine levels in type 1 diabetes[J]. Diabetes，2003，52：1137-1142.
[2] Frigerio S，Hollander GA，Zumsteg U. Functional IL-18 is producde by primary pancreatic mouse islets and NIT-1 beta cells and participates in the progression towards destructive insulitis[J]. Horm Res，2002，57：94-104.
[3] Flodstrom M，Maday A，Balakrishna D，et al. Target cell defense pervents the development ofdiabetes after viral infection[J]. Nat Immunol，2002，3：373-382.
[4] Dinarello CA. Interleukin-18，a proinflammatory cytokine[J]. Eur Cytokine Netw，2000，11（3）：483-486.
（收稿日期：2008-12-22）
[关键词] 1型糖尿病；2型糖尿病；白细胞介素-18；白细胞介素-12
[中图分类号] R5871.1[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2009）12-34-02
Nterleukin-18 and Nterleukin-12 in Related with Diabetes MEllitus
XU Ruiyan1DONG Yeguang2
1.Binzhou Vocational College，Shandong 256600；2.The Hospital Affiliated to Taishan Medical College，Shandong 271000
[Abstract] Objective To investigate the expression of interleukin-18 and interleukin-12 in patients with diabetes mellitus（DM）. Methods Plasma level of IL-18 and IL-12 we evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） respectively 30 healthy volunteers and 23 patients with type 1 diabetes and 26 patients with type 2 diabetes. Results Plasma level of IL-18 and IL-12 in patients with type 1 diabetes mellitus were significantly higher than that healthy control. Plasma level of IL-18 in patients with type 2 diabetes mellitus was higher compared with the control. In addition，bivariate correlation showed that the levels of plasma IL-18 were correlate with the levels of plasma IL-12. Conclusion IL-18 acts in synergy with IL-12 may involve in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus and promote the development of type 1 diabetes mellitus. IL-18 may play a role in type 2 diabetes mellitus.
[Key Words] Type 1 diabetes mellitus；Type 2 diabetes mellitus；IL-18；IL-12
糖尿病是由于胰岛素缺乏和（或）胰岛素生物样作用障碍导致糖代谢紊乱，以长期高血糖为主要特征的代谢综合征。近些年来，随着对细胞因子的研究深入和对糖尿病发病机制研究的进展，发现细胞因子在糖尿病的发病中起着一定作用。IL-18和IL-12是新发现的两个细胞因子，对于它们和糖尿病的关系，国外已有相关的研究，但是国内有关报道极少。作者对1型和2型糖尿病患者血清中的IL-18和IL-12水平做定量检测，并做相关分析，旨研究两者与糖尿病的关系，进一步探讨两者在糖尿病的发病机理中的作用及其临床意义。
1对象与方法
1.1一般资料
正常对照组（NC组）：30例，男14例，女16例，平均年龄37.3岁，均为健康志愿者；1型糖尿病组（A组）：23例，男14例，女9例，平均年龄30.7岁，符合1999年WHO 1型糖尿病诊断标准；2型糖尿病组（B组）：26例，男14例，女12例，平均年龄56.6岁，符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准。
1.2方法
采用ELISA法检测血清IL-18和IL-12的水平，人IL-18和IL-12定量试剂盒均购于上海森雄生物公司，检测过程严格按试剂说明书操作。
1.3统计学处理
应用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，所有数据以均数±标准差（χ±s）表示，两样本比较采用t检验。
2结果
2.1糖尿病患者与正常对照组血清IL-18水平的比较
1型糖尿病组（A组）血清IL-18的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.01）；2型糖尿病组（B组）血清IL-18的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.05），A、B组之间的含量无明显差异（表1）。
2.2糖尿病患者与正常对照组血清IL-12水平的比较
1型糖尿病组（A组）血清IL-12的浓度高于正常对照组（NC组）（P＜0.05）；2型糖尿病组（B组）血清IL-12的浓度与正常对照组（NC组）相比差异无显著性（表1）。
2.31型糖尿病组（A组）血清IL-18和IL-12的直线相关关系
A组血清IL-18和IL-12呈正相关（r=0.416，P＜0.05）（表2）。
3讨论
1型糖尿病是由于某些因素导致的Th1细胞活动增强、Th2细胞活动减弱、胰岛β细胞损害的自身免疫性疾病。最近研究发现，IL-18在胰腺上的表达和β细胞的损害密切相关。
Hanifi-Moghaddam等[1]研究发现：在1型糖尿病的初发阶段，随着多种自身抗体的增多，IL-18也增多。本研究发现：在1型糖尿病组中，IL-18的水平显著高于正常对照组，和国外许多研究结果相似。IL-18可能通过以下途径参与了1型糖尿病的发病：（1）IL-18促进IFN-γ等细胞因子分泌。Frigerio等[2]研究发现，IL-18可以促进NOD小鼠体内IFN-γ的表达。（2）增强NK细胞的细胞毒性作用，NK细胞通过杀伤β细胞加速了糖尿病的进展[3]。（3）增强Fas配体（FasL）介导的细胞毒性作用：有关研究表明，IL-18可以促进淋巴细胞分子FasL的表达，加速了胰岛β细胞的调亡[4]。IL-12是使TH1/TH2平衡的一个重要因子，研究已经证明了IL-12是1型糖尿病发病的关键因子。在非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠动物模型中，持续应用IL-12可以加速NOD小鼠糖尿病病情地进展。本研究结果和国外研究结果一致，因此我们认为：IL-12参与了1型糖尿病的发病。通过进一步研究发现，IL-18和IL-12呈正相关关系。国外相关试验证明，在1型糖尿病的发病中，IL-18单独作用引起Th1细胞的产生少量的IFN-γ，当加入IL-12后可诱导Th1细胞分泌大量的IFN-γ。因此本实验认为：IL-18和IL-12在1型糖尿病的发生发展中起来协同作用。
本实验还发现：2型糖尿病患者血清的IL-18和正常对照组相比有明显差异，具有统计学意义。本结果和Katherine Esposito等研究结果相似。我们认为：IL-18可能参与了2型糖尿病的发病，但具体机制还有待进一步研究。
[参考文献]
[1] Hanifi-Moghaddam P，Schloot NC，Kappler S，et al. An association of autoantibody status and serum cytokine levels in type 1 diabetes[J]. Diabetes，2003，52：1137-1142.
[2] Frigerio S，Hollander GA，Zumsteg U. Functional IL-18 is producde by primary pancreatic mouse islets and NIT-1 beta cells and participates in the progression towards destructive insulitis[J]. Horm Res，2002，57：94-104.
[3] Flodstrom M，Maday A，Balakrishna D，et al. Target cell defense pervents the development ofdiabetes after viral infection[J]. Nat Immunol，2002，3：373-382.
[4] Dinarello CA. Interleukin-18，a proinflammatory cytokine[J]. Eur Cytokine Netw，2000，11（3）：483-486.
（收稿日期：2008-12-22）