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摘要 目的：探讨通络益肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化及肾上腺髓质素（ADM）表达的影响，并探究其可能的机制。方法：将50只雄性SD大鼠按随机数字表法分为5组：假手术组、模型组、通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组，每组10只。分别采取相应的干预措施。Masson染色观察大鼠肾脏的病理改变;免疫组织化学法检测大鼠肾脏E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达;放射免疫法检测大鼠血清ADM水平;ELISA检测大鼠血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、肾组织ADM水平，并对肾组织ADM和E-cadherin进行相关性分析。结果：与假手术组比较，模型组血清ADM、PCⅢ水平明显升高（P<0.01），肾组织E-cadherin、ADM水平降低（P<0.01）。与模型组比较，通络益肾方组和缬沙坦组血清ADM、PCⅢ水平降低（P<0.01、P<0.05），肾组织E-cadherin、ADM水平升高（P<0.01、P<0.05）;ADM观察组血清PCⅢ水平降低（P<0.05），血清ADM、肾组织E-cadherin、ADM水平升高（P<0.05）。其中肾组织ADM与E-cadherin水平呈显著正相关（r=0.62，P<0.01）。结论：通络益肾方能够改善肾间质纤维化模型（UUO）大鼠肾间质纤维化，抑制纤维化指标PCⅢ的表达，上调E-cadherin的表达，其作用机制可能是通过上调肾脏局部ADM蛋白表达而实现的。
关键词 通络益肾方;肾间质纤维化;单侧输尿管梗阻;肾上腺髓质素;血清PCⅢ;E-钙黏蛋白
Abstract Objective：To investigate the effect of Tongluo Yishen Recipe（TLYSR） on renal interstitial fibrosis and ADM expression in UUO rats，and to explore its possible mechanism.Methods：A total of 50 male SD rats were randomly divided into 5 groups：a sham operation group，a model group，a TLYSR group，a valsartan group and a ADM treatment group，with 10 rats in each group.Corresponding intervention measures were taken in each group.The pathological changes of kidney were observed by Masson staining; the expression of E-cadherin in kidney was detected by IHC; the content of serum ADM was detected by radioimmunoassay; the content of serum PCⅢ and ADM in renal tissue were detected by ELISA，and the correlation between ADM and E-cadherin was analyzed.Results：Compared with sham operation group，the levels of serum ADM and PCⅢ in model group were significantly increased（P<0.01），and the levels of E-cadherin and ADM in renal tissue were decreased（P<0.01）.Compared with the model group，the contents of serum ADM and PCⅢ in TLYSR group and valsartan group were decreased（P<0.01，P<0.05），and the contents of E-cadherin and ADM in renal tissue were increased（P<0.01，P<0.05）; the contents of serum PCⅢ in ADM treatment group were decreased（P<0.05），and the contents of serum ADM，E-cadherin and ADM in renal tissue were increased（P<0.05），and the levels of ADM and E-cadherin in the renal tissue were positively correlated（r=0.62，P<0.01）.Conclusion：TLYSR can improve renal interstitial fibrosis in UUO rats，inhibit the expression of fibrosis index PCⅢ and up regulate the expression of E-cadherin，which may be achieved by up regulating the expression of ADM protein in kidney.
Keywords Tongluo Yishen Recipe; Interstitial fibrosis; UUO; ADM; PCⅢ; E-cadherin
中圖分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.010 1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组采用单因素方差分析，同时进行方差齐性检验，方差齐性采用LSD-t检验，方差不齐性采用Tamhane-t检验;相关性采用Pearson相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组大鼠肾组织病理改变比较 肾组织Masson染色显示，假手术组肾脏基本无病变;模型组可见肾间质变宽，充满蓝紫色条索状胶原，部分肾小管萎缩;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组上述病变有不同程度的减轻。见图1。
2.2 各组大鼠血清ADM、PCⅢ水平表达比较 与假手术组比较，模型组血清ADM水平明显升高（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组和缬沙坦组明显降低（P<0.01），ADM观察组升高（P<0.05）。其中通络益肾方组和缬沙坦组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
与假手术组比较，模型组血清PCⅢ水平明显升高（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组明显降低（P<0.01、P<0.05、P<0.05），其中3组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 各组大鼠肾脏E-cadherin、ADM水平比较及相关性分析 在假手术组中E-cadherin表达主要见于肾小管细胞胞质和胞膜。与假手术组比较，模型组E-cadherin水平减少（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组增加（P<0.01、P<0.01、P<0.05），3组间两两比较差异有统计学意义（P<0.01）。与假手术组比较，模型组肾组织ADM水平降低（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组升高（P<0.05），其中3组间两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。见图2，表3。
肾组织ADM水平与E-cadherin水平相关性分析数据显示，ADM与E-cadherin水平正相关（r=0.62，P<0.01）。见图3。
3 讨论
肾间质纤维化在中医上属于“水肿”“关格”“癃闭”“溺毒”等范畴。关于此病的病机认识，目前尚未有统一定论，多数医者认为该病是正气渐虚，邪毒渐盛，正邪相争，邪毒旺盛，正气衰竭的病理过程，以肾虚为本虚之根本，痰湿、湿热、瘀血、浊毒为标实[8-9]。秦建国教授结合多年临床经验，基于“久病必瘀”“久病入络”的中医理论，认为本病是因实致虚而成，病机关键为“肾络瘀损”[10-11]。病久瘀血阻于肾络，肾络瘀阻后引起该部分肾络结构的损伤和功能的废用，进而致使其他肾络过亢而损伤废用，最终肾体受伤，肾气化失司，水饮内停，溺毒留滞，百病丛生[12]。提出“通络益肾”的治则，治以通络益肾方。该方临床疗效显著，由丹参、红花、鸡血藤组成，结合本病病程较长，故方中选用了具有较强活血化瘀功效的丹参、红花，鸡血藤活血通络，可活肾之血络，通肾经之责，三药合用共奏活血化瘀通络之效。
肾小管上皮转分化是肾间质纤维化的中心环节，转分化后形成的肌成纤维细胞能增殖并分泌大量细胞外基质，肌成纤维细胞的增殖和细胞外基质的过度聚集是肾间质纤维化的主要病理特征[13]。当发生肾小管上皮转分化时，E-cadherin减少或缺失，上皮细胞黏附性减少，基质胶原成分积聚，肾小管基底膜崩解等，其中E-cadherin表达的减少和缺失是最显著的特征，也是肾小管上皮转分化的第一步[14-15]。Ⅲ型膠原是细胞外基质的主要成分之一，血清PCⅢ是Ⅲ型胶原的前体。研究表明，血清PCⅢ是肾间质纤维化的独立影响因素，故将E-cadherin、PCⅢ作为研究肾间质纤维化的重要观察指标[16]。本研究Masson染色结果显示，各手术组可见不同程度的纤维组织增生，发生纤维化改变，各观察组较模型组胶原纤维沉积减少，纤维化程度减轻，说明通络益肾方能够抑制纤维组织增生;模型组肾组织E-cadherin表达较假手术组明显降低，血清PCⅢ表达较假手术组明显升高，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组肾组织E-cadherin表达较模型组有不同程度升高，血清PCⅢ表达较模型组有不同程度降低，说明通络益肾方能抑制肾间质细胞的表型转化，减少细胞外基质沉积，进而抑制肾间质纤维化的进程。
ADM作为一种血管活性多肽，在肾脏中的表达和分布较多，以自分泌或旁分泌的方式，发挥扩张血管、降低血压，拮抗TGF-β1表达，抑制细胞增殖，抑制肾小管上皮、内皮、血管平滑肌细胞迁移等生物学作用。目前研究表明，各种肾脏疾病的发病机制与ADM密切相关，在疾病的进程中存在着不同程度表达的变化，提示ADM在肾脏疾病的治疗中可能有重要的前景[17]。
Dong等[18]研究表明，ADM可通过调节HIF-1对远程缺血预处理引起的大鼠肾脏损伤起到保护作用。郝娟等[19]研究发现，ADM能抑制ALD诱导的HK-2细胞自噬，从而减少肾小管损伤，延缓肾损伤过程。本实验中，大鼠肾组织ADM检测结果显示，模型组肾组织ADM水平较假手术组降低，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组较模型组升高，说明药物的治疗可以上调肾组织ADM水平。与此同时，本实验亦观察了血清ADM水平变化，发现模型组血清ADM较假手术组升高，通络益肾方和缬沙坦组较模型组降低，ADM组较模型组升高。说明单侧输尿管结扎造成大鼠肾脏损伤时，血清ADM代偿性增加，这一点与以往的研究结果一致[20-22]。给予外源性ADM治疗后，血清ADM、肾组织ADM均增加，据此我们推测ADM对单侧输尿管结扎大鼠肾脏的保护作用与血清ADM无关，与肾脏局部ADM密切相关，提示ADM可能以旁分泌的方式参与该病的进程。分析肾组织ADM与E-cadherin的相关性，结果显示，肾组织ADM与E-cadherin呈显著正相关性，表明通络益肾方能够改善肾间质纤维化模型（UUO）大鼠的肾间质纤维化，抑制纤维化指标PCⅢ的表达，上调E-cadherin的表达，其作用机制可能是通过上调肾脏局部ADM蛋白表达而实现的，但其具体机制尚待进一步研究。 参考文献
[1]Hewitt SM，Schaefer L.Renal Fibrosis：Common Enemy of Many Origins[J].J Histochem Cytochem，2019，67（9）：621.
[2]Lovisa S，LeBleu VS，Tampe B，et al.Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis[J].Nat Med，2015，21（9）：998-1009.
[3]Grande MT，Sánchez-Laorden B，López-Blau C，et al.Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease[J].Nat Med，2015，21（9）：989-997.
[4]郝淑玲，钟郁鸿，李建东.肾上腺髓质素与组织纤维化的研究进展[J].医学综述，2014，20（18）：3271-3273.
[5]孫东云，王筝，王香婷.肾络通对肾间质纤维化模型小鼠肾小管上皮细胞表型转化的影响[J].中医杂志，2016，57（18）：1593-1597.
[6]韩琳，秦建国，陈志强，等.鳖甲煎丸对肾间质纤维化大鼠细胞增殖的影响[J].北京中医药大学学报，2009，32（7）：457-461，506.
[7]韩琳，陈志强，范焕芳，等.鳖甲煎丸对单侧输尿管结扎大鼠肾脏的保护作用[J].北京中医药大学学报，2007，30（4）：262-264.
[8]樊博雅，杨康，杨洪涛.肾间质纤维化的机制与中西医干预研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2020，21（4）：363-365.
[9]方东行，何立群，郑贤国.中医药防治慢性间质性肾炎研究概况[J].中医学报，2015，30（9）：1357-1359.
[10]秦建国，郭一，韩琳，等.从“肾络瘀损”探讨高血压肾损害的中医病机与治疗[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，16（9）：834-835.
[11]张琪，李冰，马钰，等.秦建国高血压肾损害“肾络瘀损”辨治经验[J].北京中医药，2018，37（3）：235-237.
[12]沈一凡，韩琳，郝改梅.秦建国教授从“肾络瘀损”论治慢性肾脏病[J].中国中西医结合肾病杂志，2021，22（1）：70-72.
[13]Thakur S，Viswanadhapalli S，Kopp JB，etal.Activation of AMP-activated protein kinase prevents TGF-β1-inducedepithelial-mesenchymal transition and myofibro-blastactivation[J].Am J Pathol，2015，185（8）：2168-2180.
[14]Li J，Dai X，Zhang H，et al.Up-regulation of human cervical cancer proto-oncogene contributes to hepatitis B virus-induced malignant transformation of hepatocyte by down-regulating E-cadherin[J].Oncotarget，2015，6（30）：29196.
[15]顾泽珩，曾家顺，李龙.钙黏蛋白在肾脏纤维化中的研究进展[J].医药前沿，2019，9（5）：9-10.
[16]刘珊，张明霞，刘伦志，等.梗阻性肾病患者血清中Ⅲ型前胶原及Ⅲ型前胶原氨基末端肽与肾脏纤维化的相关性[J].重庆医科大学学报，2019，44（8）：1031-1034.
[17]Goldfarb-Rumyantzev AS，Alper SL.Short-term responses of the kidney to high altitude in mountain climbers[J].Nephrol Dial Transplant，2013，29（3）：487506.
[18]Dong W，Yu P，Zhang T，et al.Adrenomedullin serves a role in the humoral pathway of delayed remote ischemic preconditioning via a hypoxia-inducible factor-1α-associated mechanism[J].Mol Med Rep，2018，17（3）：4547-4553.
[19]郝娟，马雪莲，常奕，等.益气活血解毒中药及肾上腺髓质素抑制醛固酮诱导的HK2细胞自噬作用研究[J].新中医，2019，51（5）：8-12.
[20]仁皓月.肾衰患者血浆ADM、BNP、TGF-β1的水平变化分析[J].临床检验杂志，2020，9（2）：192.
[21]宋林梅，韩琳，郭一，等.降压通络方对高血压肾损害大鼠肾脏及血浆ADM的影响[J].中医药导报，2016，22（3）：5-8.
[22]方锐，周月，于明坤，陈凯飞，等.中药辨证联合降压药治疗高血压早期肾损害的系统评价与Meta分析[J].中草药，2021，52（18）：5649-5662.
（2020-11-20收稿 责任编辑：杨觉雄）
关键词 通络益肾方;肾间质纤维化;单侧输尿管梗阻;肾上腺髓质素;血清PCⅢ;E-钙黏蛋白
Abstract Objective：To investigate the effect of Tongluo Yishen Recipe（TLYSR） on renal interstitial fibrosis and ADM expression in UUO rats，and to explore its possible mechanism.Methods：A total of 50 male SD rats were randomly divided into 5 groups：a sham operation group，a model group，a TLYSR group，a valsartan group and a ADM treatment group，with 10 rats in each group.Corresponding intervention measures were taken in each group.The pathological changes of kidney were observed by Masson staining; the expression of E-cadherin in kidney was detected by IHC; the content of serum ADM was detected by radioimmunoassay; the content of serum PCⅢ and ADM in renal tissue were detected by ELISA，and the correlation between ADM and E-cadherin was analyzed.Results：Compared with sham operation group，the levels of serum ADM and PCⅢ in model group were significantly increased（P<0.01），and the levels of E-cadherin and ADM in renal tissue were decreased（P<0.01）.Compared with the model group，the contents of serum ADM and PCⅢ in TLYSR group and valsartan group were decreased（P<0.01，P<0.05），and the contents of E-cadherin and ADM in renal tissue were increased（P<0.01，P<0.05）; the contents of serum PCⅢ in ADM treatment group were decreased（P<0.05），and the contents of serum ADM，E-cadherin and ADM in renal tissue were increased（P<0.05），and the levels of ADM and E-cadherin in the renal tissue were positively correlated（r=0.62，P<0.01）.Conclusion：TLYSR can improve renal interstitial fibrosis in UUO rats，inhibit the expression of fibrosis index PCⅢ and up regulate the expression of E-cadherin，which may be achieved by up regulating the expression of ADM protein in kidney.
Keywords Tongluo Yishen Recipe; Interstitial fibrosis; UUO; ADM; PCⅢ; E-cadherin
中圖分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.010 1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组采用单因素方差分析，同时进行方差齐性检验，方差齐性采用LSD-t检验，方差不齐性采用Tamhane-t检验;相关性采用Pearson相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组大鼠肾组织病理改变比较 肾组织Masson染色显示，假手术组肾脏基本无病变;模型组可见肾间质变宽，充满蓝紫色条索状胶原，部分肾小管萎缩;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组上述病变有不同程度的减轻。见图1。
2.2 各组大鼠血清ADM、PCⅢ水平表达比较 与假手术组比较，模型组血清ADM水平明显升高（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组和缬沙坦组明显降低（P<0.01），ADM观察组升高（P<0.05）。其中通络益肾方组和缬沙坦组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
与假手术组比较，模型组血清PCⅢ水平明显升高（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组明显降低（P<0.01、P<0.05、P<0.05），其中3组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 各组大鼠肾脏E-cadherin、ADM水平比较及相关性分析 在假手术组中E-cadherin表达主要见于肾小管细胞胞质和胞膜。与假手术组比较，模型组E-cadherin水平减少（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组增加（P<0.01、P<0.01、P<0.05），3组间两两比较差异有统计学意义（P<0.01）。与假手术组比较，模型组肾组织ADM水平降低（P<0.01）;与模型组比较，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM观察组升高（P<0.05），其中3组间两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。见图2，表3。
肾组织ADM水平与E-cadherin水平相关性分析数据显示，ADM与E-cadherin水平正相关（r=0.62，P<0.01）。见图3。
3 讨论
肾间质纤维化在中医上属于“水肿”“关格”“癃闭”“溺毒”等范畴。关于此病的病机认识，目前尚未有统一定论，多数医者认为该病是正气渐虚，邪毒渐盛，正邪相争，邪毒旺盛，正气衰竭的病理过程，以肾虚为本虚之根本，痰湿、湿热、瘀血、浊毒为标实[8-9]。秦建国教授结合多年临床经验，基于“久病必瘀”“久病入络”的中医理论，认为本病是因实致虚而成，病机关键为“肾络瘀损”[10-11]。病久瘀血阻于肾络，肾络瘀阻后引起该部分肾络结构的损伤和功能的废用，进而致使其他肾络过亢而损伤废用，最终肾体受伤，肾气化失司，水饮内停，溺毒留滞，百病丛生[12]。提出“通络益肾”的治则，治以通络益肾方。该方临床疗效显著，由丹参、红花、鸡血藤组成，结合本病病程较长，故方中选用了具有较强活血化瘀功效的丹参、红花，鸡血藤活血通络，可活肾之血络，通肾经之责，三药合用共奏活血化瘀通络之效。
肾小管上皮转分化是肾间质纤维化的中心环节，转分化后形成的肌成纤维细胞能增殖并分泌大量细胞外基质，肌成纤维细胞的增殖和细胞外基质的过度聚集是肾间质纤维化的主要病理特征[13]。当发生肾小管上皮转分化时，E-cadherin减少或缺失，上皮细胞黏附性减少，基质胶原成分积聚，肾小管基底膜崩解等，其中E-cadherin表达的减少和缺失是最显著的特征，也是肾小管上皮转分化的第一步[14-15]。Ⅲ型膠原是细胞外基质的主要成分之一，血清PCⅢ是Ⅲ型胶原的前体。研究表明，血清PCⅢ是肾间质纤维化的独立影响因素，故将E-cadherin、PCⅢ作为研究肾间质纤维化的重要观察指标[16]。本研究Masson染色结果显示，各手术组可见不同程度的纤维组织增生，发生纤维化改变，各观察组较模型组胶原纤维沉积减少，纤维化程度减轻，说明通络益肾方能够抑制纤维组织增生;模型组肾组织E-cadherin表达较假手术组明显降低，血清PCⅢ表达较假手术组明显升高，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组肾组织E-cadherin表达较模型组有不同程度升高，血清PCⅢ表达较模型组有不同程度降低，说明通络益肾方能抑制肾间质细胞的表型转化，减少细胞外基质沉积，进而抑制肾间质纤维化的进程。
ADM作为一种血管活性多肽，在肾脏中的表达和分布较多，以自分泌或旁分泌的方式，发挥扩张血管、降低血压，拮抗TGF-β1表达，抑制细胞增殖，抑制肾小管上皮、内皮、血管平滑肌细胞迁移等生物学作用。目前研究表明，各种肾脏疾病的发病机制与ADM密切相关，在疾病的进程中存在着不同程度表达的变化，提示ADM在肾脏疾病的治疗中可能有重要的前景[17]。
Dong等[18]研究表明，ADM可通过调节HIF-1对远程缺血预处理引起的大鼠肾脏损伤起到保护作用。郝娟等[19]研究发现，ADM能抑制ALD诱导的HK-2细胞自噬，从而减少肾小管损伤，延缓肾损伤过程。本实验中，大鼠肾组织ADM检测结果显示，模型组肾组织ADM水平较假手术组降低，通络益肾方组、缬沙坦组、ADM组较模型组升高，说明药物的治疗可以上调肾组织ADM水平。与此同时，本实验亦观察了血清ADM水平变化，发现模型组血清ADM较假手术组升高，通络益肾方和缬沙坦组较模型组降低，ADM组较模型组升高。说明单侧输尿管结扎造成大鼠肾脏损伤时，血清ADM代偿性增加，这一点与以往的研究结果一致[20-22]。给予外源性ADM治疗后，血清ADM、肾组织ADM均增加，据此我们推测ADM对单侧输尿管结扎大鼠肾脏的保护作用与血清ADM无关，与肾脏局部ADM密切相关，提示ADM可能以旁分泌的方式参与该病的进程。分析肾组织ADM与E-cadherin的相关性，结果显示，肾组织ADM与E-cadherin呈显著正相关性，表明通络益肾方能够改善肾间质纤维化模型（UUO）大鼠的肾间质纤维化，抑制纤维化指标PCⅢ的表达，上调E-cadherin的表达，其作用机制可能是通过上调肾脏局部ADM蛋白表达而实现的，但其具体机制尚待进一步研究。 参考文献
[1]Hewitt SM，Schaefer L.Renal Fibrosis：Common Enemy of Many Origins[J].J Histochem Cytochem，2019，67（9）：621.
[2]Lovisa S，LeBleu VS，Tampe B，et al.Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis[J].Nat Med，2015，21（9）：998-1009.
[3]Grande MT，Sánchez-Laorden B，López-Blau C，et al.Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease[J].Nat Med，2015，21（9）：989-997.
[4]郝淑玲，钟郁鸿，李建东.肾上腺髓质素与组织纤维化的研究进展[J].医学综述，2014，20（18）：3271-3273.
[5]孫东云，王筝，王香婷.肾络通对肾间质纤维化模型小鼠肾小管上皮细胞表型转化的影响[J].中医杂志，2016，57（18）：1593-1597.
[6]韩琳，秦建国，陈志强，等.鳖甲煎丸对肾间质纤维化大鼠细胞增殖的影响[J].北京中医药大学学报，2009，32（7）：457-461，506.
[7]韩琳，陈志强，范焕芳，等.鳖甲煎丸对单侧输尿管结扎大鼠肾脏的保护作用[J].北京中医药大学学报，2007，30（4）：262-264.
[8]樊博雅，杨康，杨洪涛.肾间质纤维化的机制与中西医干预研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2020，21（4）：363-365.
[9]方东行，何立群，郑贤国.中医药防治慢性间质性肾炎研究概况[J].中医学报，2015，30（9）：1357-1359.
[10]秦建国，郭一，韩琳，等.从“肾络瘀损”探讨高血压肾损害的中医病机与治疗[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，16（9）：834-835.
[11]张琪，李冰，马钰，等.秦建国高血压肾损害“肾络瘀损”辨治经验[J].北京中医药，2018，37（3）：235-237.
[12]沈一凡，韩琳，郝改梅.秦建国教授从“肾络瘀损”论治慢性肾脏病[J].中国中西医结合肾病杂志，2021，22（1）：70-72.
[13]Thakur S，Viswanadhapalli S，Kopp JB，etal.Activation of AMP-activated protein kinase prevents TGF-β1-inducedepithelial-mesenchymal transition and myofibro-blastactivation[J].Am J Pathol，2015，185（8）：2168-2180.
[14]Li J，Dai X，Zhang H，et al.Up-regulation of human cervical cancer proto-oncogene contributes to hepatitis B virus-induced malignant transformation of hepatocyte by down-regulating E-cadherin[J].Oncotarget，2015，6（30）：29196.
[15]顾泽珩，曾家顺，李龙.钙黏蛋白在肾脏纤维化中的研究进展[J].医药前沿，2019，9（5）：9-10.
[16]刘珊，张明霞，刘伦志，等.梗阻性肾病患者血清中Ⅲ型前胶原及Ⅲ型前胶原氨基末端肽与肾脏纤维化的相关性[J].重庆医科大学学报，2019，44（8）：1031-1034.
[17]Goldfarb-Rumyantzev AS，Alper SL.Short-term responses of the kidney to high altitude in mountain climbers[J].Nephrol Dial Transplant，2013，29（3）：487506.
[18]Dong W，Yu P，Zhang T，et al.Adrenomedullin serves a role in the humoral pathway of delayed remote ischemic preconditioning via a hypoxia-inducible factor-1α-associated mechanism[J].Mol Med Rep，2018，17（3）：4547-4553.
[19]郝娟，马雪莲，常奕，等.益气活血解毒中药及肾上腺髓质素抑制醛固酮诱导的HK2细胞自噬作用研究[J].新中医，2019，51（5）：8-12.
[20]仁皓月.肾衰患者血浆ADM、BNP、TGF-β1的水平变化分析[J].临床检验杂志，2020，9（2）：192.
[21]宋林梅，韩琳，郭一，等.降压通络方对高血压肾损害大鼠肾脏及血浆ADM的影响[J].中医药导报，2016，22（3）：5-8.
[22]方锐，周月，于明坤，陈凯飞，等.中药辨证联合降压药治疗高血压早期肾损害的系统评价与Meta分析[J].中草药，2021，52（18）：5649-5662.
（2020-11-20收稿 责任编辑：杨觉雄）