【摘 要】
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G蛋白偶联受体40(GPR40)是治疗二型糖尿病的潜在靶点.本研究首先合成TAK-875(1)作为检测GPR40激动活性的对照药物.进一步合成化合物1的亚砜类似物11.手性制备HPLC分离化合物1
【机 构】
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山东大学药学院药物化学研究所,山东大学齐鲁医院教育部卫生部心血管重构与功能研究重点实验室,山东大学药学院药物分析研究所,
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G蛋白偶联受体40(GPR40)是治疗二型糖尿病的潜在靶点.本研究首先合成TAK-875(1)作为检测GPR40激动活性的对照药物.进一步合成化合物1的亚砜类似物11.手性制备HPLC分离化合物11得到光学纯化合物12(S,S,100.0%de)和13(R,S,100.0%de).其绝对构型通过圆二色谱确证.评价化合物1(EC_(50)=84.3 nmol·L~(-1)),11(EC_(50)=77.5nmol·L~(-1)),12(EC_(50)=76.1 nmol·L~(-1)),13(EC_(50)=114.0 nmol·L~(-1))对GPR40的激动活性,发现所合成的化合物体外保持了对照药物的活性.并通过计算机模拟对接的方法对活性保持的原因进行了解释.鉴于化合物12和13的良好活性与绝对构型的差别,下一步可分别对它们的成药性进行评价.
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