在感染肝细胞中的乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）是引起停药后病毒学反弹的主要因素。cccDNA的半衰期仅为33～50 d，故新合成的部分双链、松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核转换为cccDNA是维持cccDNA池的关键。虽然不直接靶向cccDNA，但通过阻断rcDNA的合成，现有的核苷（酸）类似物（NAs）存在使cccDNA池耗竭的可能性。确实，慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者在抗病毒治疗达到HBeAg血清转换，HBV DNA消失后，再巩固治疗半年以上，20%～30%的患者可以安全停药。我国一些课题组最近已经证实血清中的HBV RNA来自感染肝细胞内cccDNA的活性转录，特别是在接受NAs治疗的慢乙肝患者，DNA合成被阻断后，其血清中的HBV RNA能反映肝细胞内cccDNA的状态。故此建议应将传统的基于病毒DNA检测的病毒学应答重新定义为血清HBV DNA和RNA的共同持续消失（低于检测下限），并以此作为安全停药的病毒学指标。血清HBV RNA是反映肝细胞内cccDNA活性的理想指标，因而，对接受长期NAs治疗后HBsAg水平< 1 500 IU/ml的慢乙肝患者，应依据血清HBV RNA的检测结果，换用或加用聚乙二醇干扰素（peg-IFN）治疗。如果血清HBV RNA阳性，则加用peg-IFN治疗；如果血清HBV RNA消失，应停止NAs治疗，并转为peg-IFN治疗。有理由相信，以血清HBV RNA指导的治疗策略，会进一步优化慢乙肝的功能性治愈（血清HBsAg消失甚至出现抗-HBs转换）路线图。