2021年10月4日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2021年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国的两位科学家—戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以奖励他们对温度感知与触觉之受体的发现。
　　那么，两位科学家研究的温度感知与触觉之受体究竟是什么，让他们可以获得如此高的荣誉？
　　要回答这个问题，我们需要先弄清楚人体的感官究竟是怎么产生的。
　　人的大脑类似于电脑的核心处理器，它处于头颅之中，对外界的任何信息都不能第一时间获悉。它必须通过众多的神经连接到感觉器官，才能获取外部信息。
　　例如，我们通过眼睛、耳朵、鼻子、舌頭以及皮肤，分别获取视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉以及温度感知等信息。
　　17世纪，法国哲学家笛卡尔猜想，我们身体内一定是有什么线性结构把皮肤和我们的大脑连接在一起—当我们的手脚碰到火焰的时候，它就会发送相应的信号，让我们产生痛觉。
　　不得不说，笛卡尔的直觉相当敏锐。200多年后的19世纪末，西班牙神经组织学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔，通过高尔基染色法成功发现了神经元的完整结构，从而揭示了人体的组织和器官的确是通过神经纤维这种线性结构和大脑链接起来的。
　　而和圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔生活在同一时代的俄国生理学家巴甫洛夫，同样在19世纪末，通过对狗进行的一系列实验，发现了著名的神经反射活动，奠基了高级神经活动生理学。
　　虽然巴甫洛夫之后，人们已经知道了大脑获取和发送信息，都是通过感受器转化成电信号，然后传导给大脑，但对外界的各种信息是如何转化成神经信号的，人们却知之甚少。
　　直到几十年后，相关的研究才有所进展。1944年，美国科学家厄尔兰格（Joseph Erlanger）和加塞（Herbert S. Gasser）因发现单一神经纤维的高度机能分化，共获诺贝尔生理学或医学奖。不同类型神经纤维的发现，对人类感觉的传播机制有着一定的启示作用。

突破：破译感官神经机制

　　本质上，人体获取外部信息，和电脑十分相似，都是需要先把声、光、热等信号，通过传感器（感受器）转化成电磁信号，然后传输到处理器（高级中枢）进行分析，才能获取外部信息。
　　从某种意义上来说，就像电脑传感器的基本感知功能分成热敏元件、光敏元件、气敏元件等十大类型，人体要传输视、听、嗅、味、触等感觉，就必须有相应的受体来进行转化。
　　例如，眼睛中的视杆细胞和视锥细胞，便是依靠不同的光受体蛋白来感知不同的光觉和色觉。
　　然而和电脑不同的是，人体感受器内，需要经历复杂的生化反应，才能把光、声、气味分子、压力、温度等物理化学信号转化成电信号。
　　通俗来讲，一般会发生如下过程：当受到外界信号的刺激时，相应的受体蛋白的结构就会发生改变;随着信号刺激的消失，受体蛋白的结构又会恢复。在不断改变和恢复的过程中，产生的衍生物会进一步发生一系列的生化反应，然后激活离子通道，改变感受器的细胞膜电位，引起神经脉冲。
　　这些受体蛋白，很像离子通道的开关。它们产生的脉冲信号，和外界刺激是一一对应的，就像网络光缆中传导的音视信号一样，包含了我们感受到的任何信息。
　　这些信息通过神经纤维到达大脑后，经过相应的感觉中枢分析处理，于是我们的感官就诞生了。
　　由于细胞内的生化反应相当复杂，要了解具体的感官到神经信号的转变机制是相当困难的，所以，哪怕经过了长达50年的不断突破，我们依旧没有彻底破译所有的感官神经机制。
　　最开始的突破是在1969年，英国爱丁堡大学的研究人员科曾斯（Cosens）和曼宁（Manning），利用甲基磺酸乙酯对果蝇进行人工诱变，发现了一个具有异常趋光性和视网膜电位的突变个体。
　　他们在对这种黑腹果蝇突变体进行研究后发现，通过连续光刺激，果蝇的光感受器细胞只会出现短暂的视网膜负电位变化，而通常情况下会出现长期的膜电位变化。
　　虽然科曾斯等人认为，果蝇的变异基因表达了一种光受体，但他们并没有条件进行进一步的研究。
　　直到1975年，随着电生理技术的发展，美国加州大学伯克利分校的克雷格·蒙特尔（Craig Montell）教授，发现这是一种离子通道蛋白突变所引起的现象，并率先克隆出了相关基因。
　　由于突变体对光反应产生的电位变化是瞬时的，所以他把这一种蛋白通道命名为“瞬时受体电位”，简称TRP。 　　后来的各种研究表明，无论神经系统还是非神经系统中，TRP通道都广泛存在，并负责各种感官反应，无论视觉、温觉、味觉还是触觉，都和它有关。

密钥：辣椒素

　　TRP可分为TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML、TRPN七个亚族，哺乳动物则有前面六个。甚至，科学家还从酵母菌中发现了TRP通道，酵母菌是一种比较原始的真菌—这说明至少在7亿年前，生物就已经进化出了TRP通道。

　　当受到外界信号的刺激时，相应的受体蛋白的结构就会发生改变。

　　虽然TRP各亚族的发现，让我们离破译感官发生的神经机制越来越近，但距离真正掌握溫度和触觉的科学机制，依旧还缺临门一脚。
　　1997年，美国生理学家、加州旧金山大学生理学及分子生物学教授戴维·朱利叶斯另辟蹊径，使用辣椒中的辣椒素，寻找感觉神经元的表达基因。
　　在很长一段时间，科学家就已经知道辣椒素刺激“背根神经节”，便能诱导神经电位的产生，让我们产生痛觉。但辣椒素激活神经元的机制，并没有被人弄清楚过。
　　为了研究辣椒素的神经机制，戴维·朱利叶斯先带领团队，建立了一个基因库，然后从大鼠“背根神经节”中提取出了1.6万多种mRNA，分成不同的组进行研究。
　　他们把不同组别的mRNA转入工具细胞中表达，再用辣椒素检测能与其发生反应的受体。经过不断地研究，戴维·朱利叶斯不仅找到了能编码出相应蛋白质的基因，而且发现了一种特殊的离子通道蛋白—由于它本质上属于TRP蛋白超家族，所以被命名为TRPV1受体。
　　在接下来的研究中，戴维·朱利叶斯发现，TRPV1受体除了能被辣椒素激活，同样会被42℃以上的高温激活。经过进一步确认，TRPV1本质上就是一种温度受体蛋白。
　　戴维·朱利叶斯的这个研究，首次把温度和痛觉联系在了一起，不仅发现了人类吃辣椒会感到辣和热的秘密，也揭露了人体感受温度的生理机制。这也解释了，为什么我们吃辣椒后喝热水会感到更辣。
　　TRPV1受体的发现，是一项极为重大的突破，为其他感觉温度受体的研究开辟了一条前所未有的道路。
　　在此后不久，戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安分别通过薄荷醇，独立发现了能被寒冷激活的TRPM8受体。截至目前，众多与温度相关的其他离子通道已陆续被发现。

微针戳出离子通道

　　阿德姆·帕塔普蒂安除了研究温度感觉机制外，最主要的贡献在于对触觉机制的研究。
　　触觉本质上是一种机械刺激，阿德姆·帕塔普蒂安团队先确定了一种细胞系，然后使用“微针”对单个细胞进行戳刺，检测到了相应的电信号。
　　阿德姆·帕塔普蒂安认为，微针的机械压力激活的受体，是细胞膜上的离子通道。但要确定是否是离子通道，就必须先锁定表达受体蛋白的基因。阿德姆·帕塔普蒂安团队先筛选出了72个候选基因片段，在不断研究的过程中，最终锁定了其中一个基因，并证实，它的确决定一个全新的离子通道。
　　阿德姆·帕塔普蒂安团队把这个离子通道命名为Piezo1。有了这个思路，他们很快发现了另外一个能被感觉神经元高水平表达的Piezo2基因。

　　哪怕经过了长达50年的不断突破，我们依旧没有彻底破译所有的感官神经机制。

　　经过进一步研究，他们发现，在对细胞膜施加压力后，Piezo1和Piezo2都会被直接激活，从而进一步证实Piezo1和Piezo2的确是一种离子通道。后来大量的研究表明，无论呼吸、血压，还是控制膀胱等重要的生理过程，都和这两种通道有关。
　　2021年诺贝尔生理学或医学奖，辣椒和针功不可没。戴维·朱利叶斯对Thermo TRP具有开创之功;阿德姆·帕塔普蒂安不仅在温度受体研究方面有所贡献，更在触觉受体研究中起到绝对的主导作用。他们获得诺贝尔生理学或医学奖实至名归。

继续攻坚感觉受体谜团

　　但其实，无论是感知温度的各种受体，还是触觉受体的研究，都少不了众多科学家的共同努力。
　　例如，破译TRP超家族结构的关键技术是冷冻电镜。而在2013年，戴维·朱利叶斯就与加州大学旧金山分校生物化学和生物物理系教授、华人科学家程亦凡合作，对TRPV1的关闭态和开放态结构进行了解析。
　　而程亦凡教授本身，正是全球冷冻电子显微学的领军人物。除此之外，帮助阿德姆·帕塔普蒂安首次证明Piezo是一种新型离子通道的，是清华大学药学院的肖百龙教授。
　　但其实，Piezo分子也仅仅是人类感知机械力刺激的冰山一角。例如，决定人类听力感知的内耳毛细胞上，其感知机械力和平衡的受体就是另外一种叫作TMC1/2的蛋白。TMC1/2属于一种新型离子通道，由复旦大学闫致强教授及其团队在2019年发现。
　　该发现标志着五种感觉受体的最后一个谜团也被解开了。不过，TMC1/2受体蛋白如何来介导听觉和人体平衡，依旧还是一个谜。
　　或许在不久的将来，TMC1/2受体机制的完全破译，又将诞生一个候选诺贝尔生理学或医学奖的热门领域。