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摘要： 目的： 探讨血必净及乌司他丁联合血液灌流对重度有机磷中毒的治疗影响。方法： 选取我院收治的71例重度有机磷中毒患者随机分为对照组（常规治疗+血液灌流，n=24）、+乌司他丁组（常规治疗+血液灌流+乌司他丁，n=24）和联合组（常规治疗+血液灌流+血必净及乌司他丁，n=23）。对照组按常规给予洗胃、导泻、长托宁、机械通气及血液灌流等综合治疗，乌司他丁组在常规治疗外给予乌司他丁20万U加入生理盐水100ml静脉滴注，2 次/d，疗程7 d。联合组在乌司他丁组基础上给予血必净100ml静脉滴注，1次/d，疗程7天。观察三组患者的胆碱酯酶活力恢复时间、长托宁应用总量、机械通气时间、住院时间、乳酸，PCT，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清肿瘤坏死因子α （TNF-α）水平。结果： 三组患者治疗后血清hs-CRP、TNF-α、水平均较治疗前有明显降低（P<0.05）；治疗后实验组血清hs-cRP、TNF-α水平均低于对照组（P<0.05）；两组患者胆碱酯酶活力恢复时间及长托宁应用总量比较，实验组明显低于对照组（P<0.05）。结论： 对于重度有机磷中毒患者，血必净及乌司他丁联合血液灌流能明显减轻患者的全身炎症反应，有效阻止多器官功能障碍，提高临床治疗效果。
关键词： 血必净；乌司他丁；血液灌流；重度有机磷中毒
在我国有机磷农药主要广泛用于农业生产的各个环节，由于社会和生产的发展，严格操作规程，生产性中毒、误服明显减少，但是有机磷毒物自杀行为不断增多。这类农药大多数是磷酸酯类或者硫代磷酸酯类化合物。故重度有机磷农药中毒（AOPP）是县级医院临床常见的急性中毒急危重症，造成以机体多脏器功能损害。目前临床治疗措施在采用早期多次洗胃、早期足量使用抗胆碱药物和胆碱酯酶复能剂等综合疗法的同时应用了血液灌流技术，使得抢救成功率大幅度增加，但重症患者的整体死亡率仍比较高，可达4%～30%。重度有机磷中毒可导致机体出现全身失控性炎症免疫反应，毒素刺激机体巨噬细胞等炎性细胞，释放炎性介质，形成炎性介质介导的瀑布样连锁反应，炎性反应失控，出现全身炎症反应综合征（SIRS） 。因而我们把尿蛋白酶抑制剂乌司他丁及中成药注射液血必净应用于临床，探讨血必净及乌司他丁联合血液灌流对重度有机磷中毒患者的治疗影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年01月至2015年01月入住我院重症治疗病房（ICU）的71 例重度有机磷中毒患者，均符合重度有机磷中毒的诊断标准[1]，其中男性30 例、女性41 例，年龄18-74岁，平均（41.2±12.7）岁，随机分为对照组（常规治疗+血液灌流，n=24）、乌司他丁组（常规治疗+乌司他丁+血液灌流，n=24）和联合组（常规治疗+血必净及乌司他丁+血液灌流，n=23），入ICU时急性生理学与慢性健康状况评分（APACHEⅡ）为（19.42±2.74）分。中毒农药种类：敌敌畏15例，甲胺磷20 例，复合农药15例，乐果8例，对硫磷7例，氯硫磷6例。两组患者年龄、性别、中毒农药种类上比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 主要仪器试剂（1） 全自动生化分析仪（OLYMPUS AU2700）；（2）酶联免疫吸附试剂盒（深圳晶美生物工程公司）；（3）血液灌流机（日本旭化成可乐丽医疗株式会社）；（4）血液灌流器（淄博康贝医疗器械有限公司）；（4）乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司）。（5）血必净注射液（天津红日药业股份有限公司）。
1.3 方法与检测指标三组患者入院后根据有机磷农药中毒治疗规程均采用全自动洗胃机彻底洗胃、早期足量应用氯解磷定和长托宁、呼吸衰竭者予呼吸机辅助通气治疗、循环衰竭者予补充液体扩容及血管活性药物。所有入选病例经家属同意均在入院6 h内进行血液灌流治疗。所有患者血液灌流均以股静脉置管建立血管通道，采用淄博康貝医疗器械有限公司生产的一次性血液灌流器，日本旭化成可乐丽医疗株式会社血液灌流机进行血液灌流，时间为2 h 。乌司他丁组除常规治疗外，应用乌司他丁20万U加入生理盐水100ml静脉滴注，2 次/d，疗程7 d。联合组在乌司他丁组此基础上，加用血必净100ml加入生理盐水100ml静脉滴注，1次/d，疗程7 d。观察三组患者治疗期间长托宁应用总量及抽取静脉血检测胆碱酯酶活力恢复时间，在治疗前、治疗后1 h、2 h、24 h、48 h 分别抽取静脉血分离血清至-80℃保存，检测肿瘤坏死因子α （TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）含量水平。炎症介质定量测定采用酶联免疫试验双抗体夹心生物素-亲和素酶联免疫吸附试验（ABC-ELISA），定量酶联检测试剂盒由晶美有限公司提供，均按说明书操作。
1.4 统计学处理计量资料用均数±标准差（x ±s）表示，全部数据采用SPSS17.0 统计软件进行统计学分析，各组间、组内数值的比较采用配对t 检验及独立样本的t 检验，以P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床治疗效果比较长托宁应用量实验组为（328.43±15.18） mg，与对照组的（394.26±11.82） mg比较，治疗总量显著减少（P<0.05）；胆碱酯酶活力恢复时间实验组和对照组分别为（5.94±3.24） d 和（6.97±3.13） d，两组比较实验组明显缩短（P<0.05）。
2.2 炎症介质含量比较两组患者治疗前后
血清TNF-α、hs-CRP 比较，水平均明显降低（P<0.05）；治疗后实验组各时点血清TNF-α、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）。见表1。
表1 三组患者不同时段炎症介质含量的比较（x ±s）
3. 讨论
近年来，为了提高重度有机磷农药中毒患者的临床治疗效果，人们对有机磷中毒的病理生理机制进行了积极的探索，研究发现其和全身炎症反应（SIRS）有着密切关系，其中细胞因子的失控性释放是SIRS向多器官障碍综合征（MODS）转化的关键步骤[3]。临床上重度有机磷农药中毒患者往往急速发生胆碱能危象，导致的内毒素血症使得患者细胞内皮功能受损，从而激活单核巨噬细胞系统，活化的细胞最终释放大量的细胞因子和炎症介质，如白介素-6 （IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α） 等，刺激机体C反应蛋白（CRP）分泌增加，进而引起全身炎症反应综合征，在发病早期可直接促使患者多脏器功能衰竭[4]。因而早期预防炎症反应的发生可以抑制有机磷中毒患者发展成MODS。多项研究证实血液灌流通过吸附作用，可以有效清除农药含量，降低患者体内的炎性细胞因子，是临床上非常有效的血液净化方法之一[5]。血必净是由红花、丹参、当归等多种活血化瘀的中药研制而成的，具有抗凝、扩张血管、保护血管内皮细胞等作用，帮助有效循环的恢复，增强机体耐缺氧的能力。有资料显示，有机磷中毒患者体内TNF、IL-6等炎性因子升高，导致多脏器受损，其中TNF是启动的关键因子[6]。血必净能够降低细胞释放炎性因子的水平，促进细胞修复和再生，还能调节免疫系统，防御氧自由基的损害。乌司他丁（UTI）是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用；具有较强清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用，对TNF-α及IL-6 有明显的抑制作用，可以有效终止它们的级联“瀑布”效应从而保护机体的脏器功能[7]。有研究证实乌司他丁联合血液灌流在急性中毒有机磷中毒临床治疗具有很好的清除炎症介质作用[8]。通过实验结果我们发现三组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平较治疗前均有明显降低（P<0.05），在既往研究基础上联合血必净后亦表明均具有很好的清除炎症介质作用；治疗后各时点实验组患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）；三组患者阿托品总量及胆碱酯酶活力恢复时间比较实验组明显低于对照组（P<0.05），证实血必净及乌司他丁联合血液灌流能更有效地清除重度有机磷中毒患者血清炎症介质，显著减轻机体炎症反应，缩短胆碱酯酶活力恢复时间，减少临床阿托品用量。经过我们的研究初步表明，对于临床重度有机磷重度患者，应用血必净及乌司他联合血液灌流进行早期干预治疗，抑制SIRS向MODS进展，从而提高临床治疗效果，改善预后。
参考文献：
[1] 葛均波，徐永健. 内科学[M]. 8 版. 北京： 人民卫生出版社， 2013：882-888.
[2] 孙联平， 张立萍. 长托宁联合突击量氯磷定治疗急性重度有机磷农药中毒疗效观察[J]. 海南医学， 2010， 25（20）： 30-32.
[3] 张莉， 徐继扬， 杨燕. 血液灌流对重度有机磷中毒患者炎性细胞因子的影响[J]. 临床和实验医学杂志， 2008， 7（12）： 73-74.
[4] Mizuno Y， Ohama E， Hirato J， et al. Nestin immunoreactivity of Purkinje
cells in Greutzfeldt-Jakob disease [J]. J Neuro1 Sci， 2006，
246（1-2）： 131-137.
[5] 田君， 徐世伟， 张晓， 等. 中毒患者血液灌流期间的监护与并发症处理措施探讨[J]. 重庆医学， 2010， 39（4）： 461-463.
[6]Deitch EA，Xu D，Kaise VL.Role ofthe gut in the development ofinjury and shock induced SIRS and MODS：the gut lymph hypothesis，a review[J].Front Biosci，2006，15（11）：520-528.
[7] 魏昌伟， 刘秀珍， 王卓强， 等. 乌司他丁对重症肌无力患者围术期
炎性因子的影响[J]. 海南医学， 2010， 21（16）： 13-15.
[8]喻秋平，叶兴文，杨蕙文，等。乌司他丁联合血液灌流治疗重度有机磷中毒临床疗效观察[J].海南医学， 2011， 22（8）： 37-39.
关键词： 血必净；乌司他丁；血液灌流；重度有机磷中毒
在我国有机磷农药主要广泛用于农业生产的各个环节，由于社会和生产的发展，严格操作规程，生产性中毒、误服明显减少，但是有机磷毒物自杀行为不断增多。这类农药大多数是磷酸酯类或者硫代磷酸酯类化合物。故重度有机磷农药中毒（AOPP）是县级医院临床常见的急性中毒急危重症，造成以机体多脏器功能损害。目前临床治疗措施在采用早期多次洗胃、早期足量使用抗胆碱药物和胆碱酯酶复能剂等综合疗法的同时应用了血液灌流技术，使得抢救成功率大幅度增加，但重症患者的整体死亡率仍比较高，可达4%～30%。重度有机磷中毒可导致机体出现全身失控性炎症免疫反应，毒素刺激机体巨噬细胞等炎性细胞，释放炎性介质，形成炎性介质介导的瀑布样连锁反应，炎性反应失控，出现全身炎症反应综合征（SIRS） 。因而我们把尿蛋白酶抑制剂乌司他丁及中成药注射液血必净应用于临床，探讨血必净及乌司他丁联合血液灌流对重度有机磷中毒患者的治疗影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年01月至2015年01月入住我院重症治疗病房（ICU）的71 例重度有机磷中毒患者，均符合重度有机磷中毒的诊断标准[1]，其中男性30 例、女性41 例，年龄18-74岁，平均（41.2±12.7）岁，随机分为对照组（常规治疗+血液灌流，n=24）、乌司他丁组（常规治疗+乌司他丁+血液灌流，n=24）和联合组（常规治疗+血必净及乌司他丁+血液灌流，n=23），入ICU时急性生理学与慢性健康状况评分（APACHEⅡ）为（19.42±2.74）分。中毒农药种类：敌敌畏15例，甲胺磷20 例，复合农药15例，乐果8例，对硫磷7例，氯硫磷6例。两组患者年龄、性别、中毒农药种类上比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 主要仪器试剂（1） 全自动生化分析仪（OLYMPUS AU2700）；（2）酶联免疫吸附试剂盒（深圳晶美生物工程公司）；（3）血液灌流机（日本旭化成可乐丽医疗株式会社）；（4）血液灌流器（淄博康贝医疗器械有限公司）；（4）乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司）。（5）血必净注射液（天津红日药业股份有限公司）。
1.3 方法与检测指标三组患者入院后根据有机磷农药中毒治疗规程均采用全自动洗胃机彻底洗胃、早期足量应用氯解磷定和长托宁、呼吸衰竭者予呼吸机辅助通气治疗、循环衰竭者予补充液体扩容及血管活性药物。所有入选病例经家属同意均在入院6 h内进行血液灌流治疗。所有患者血液灌流均以股静脉置管建立血管通道，采用淄博康貝医疗器械有限公司生产的一次性血液灌流器，日本旭化成可乐丽医疗株式会社血液灌流机进行血液灌流，时间为2 h 。乌司他丁组除常规治疗外，应用乌司他丁20万U加入生理盐水100ml静脉滴注，2 次/d，疗程7 d。联合组在乌司他丁组此基础上，加用血必净100ml加入生理盐水100ml静脉滴注，1次/d，疗程7 d。观察三组患者治疗期间长托宁应用总量及抽取静脉血检测胆碱酯酶活力恢复时间，在治疗前、治疗后1 h、2 h、24 h、48 h 分别抽取静脉血分离血清至-80℃保存，检测肿瘤坏死因子α （TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）含量水平。炎症介质定量测定采用酶联免疫试验双抗体夹心生物素-亲和素酶联免疫吸附试验（ABC-ELISA），定量酶联检测试剂盒由晶美有限公司提供，均按说明书操作。
1.4 统计学处理计量资料用均数±标准差（x ±s）表示，全部数据采用SPSS17.0 统计软件进行统计学分析，各组间、组内数值的比较采用配对t 检验及独立样本的t 检验，以P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床治疗效果比较长托宁应用量实验组为（328.43±15.18） mg，与对照组的（394.26±11.82） mg比较，治疗总量显著减少（P<0.05）；胆碱酯酶活力恢复时间实验组和对照组分别为（5.94±3.24） d 和（6.97±3.13） d，两组比较实验组明显缩短（P<0.05）。
2.2 炎症介质含量比较两组患者治疗前后
血清TNF-α、hs-CRP 比较，水平均明显降低（P<0.05）；治疗后实验组各时点血清TNF-α、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）。见表1。
表1 三组患者不同时段炎症介质含量的比较（x ±s）
3. 讨论
近年来，为了提高重度有机磷农药中毒患者的临床治疗效果，人们对有机磷中毒的病理生理机制进行了积极的探索，研究发现其和全身炎症反应（SIRS）有着密切关系，其中细胞因子的失控性释放是SIRS向多器官障碍综合征（MODS）转化的关键步骤[3]。临床上重度有机磷农药中毒患者往往急速发生胆碱能危象，导致的内毒素血症使得患者细胞内皮功能受损，从而激活单核巨噬细胞系统，活化的细胞最终释放大量的细胞因子和炎症介质，如白介素-6 （IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α） 等，刺激机体C反应蛋白（CRP）分泌增加，进而引起全身炎症反应综合征，在发病早期可直接促使患者多脏器功能衰竭[4]。因而早期预防炎症反应的发生可以抑制有机磷中毒患者发展成MODS。多项研究证实血液灌流通过吸附作用，可以有效清除农药含量，降低患者体内的炎性细胞因子，是临床上非常有效的血液净化方法之一[5]。血必净是由红花、丹参、当归等多种活血化瘀的中药研制而成的，具有抗凝、扩张血管、保护血管内皮细胞等作用，帮助有效循环的恢复，增强机体耐缺氧的能力。有资料显示，有机磷中毒患者体内TNF、IL-6等炎性因子升高，导致多脏器受损，其中TNF是启动的关键因子[6]。血必净能够降低细胞释放炎性因子的水平，促进细胞修复和再生，还能调节免疫系统，防御氧自由基的损害。乌司他丁（UTI）是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用；具有较强清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用，对TNF-α及IL-6 有明显的抑制作用，可以有效终止它们的级联“瀑布”效应从而保护机体的脏器功能[7]。有研究证实乌司他丁联合血液灌流在急性中毒有机磷中毒临床治疗具有很好的清除炎症介质作用[8]。通过实验结果我们发现三组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平较治疗前均有明显降低（P<0.05），在既往研究基础上联合血必净后亦表明均具有很好的清除炎症介质作用；治疗后各时点实验组患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）；三组患者阿托品总量及胆碱酯酶活力恢复时间比较实验组明显低于对照组（P<0.05），证实血必净及乌司他丁联合血液灌流能更有效地清除重度有机磷中毒患者血清炎症介质，显著减轻机体炎症反应，缩短胆碱酯酶活力恢复时间，减少临床阿托品用量。经过我们的研究初步表明，对于临床重度有机磷重度患者，应用血必净及乌司他联合血液灌流进行早期干预治疗，抑制SIRS向MODS进展，从而提高临床治疗效果，改善预后。
参考文献：
[1] 葛均波，徐永健. 内科学[M]. 8 版. 北京： 人民卫生出版社， 2013：882-888.
[2] 孙联平， 张立萍. 长托宁联合突击量氯磷定治疗急性重度有机磷农药中毒疗效观察[J]. 海南医学， 2010， 25（20）： 30-32.
[3] 张莉， 徐继扬， 杨燕. 血液灌流对重度有机磷中毒患者炎性细胞因子的影响[J]. 临床和实验医学杂志， 2008， 7（12）： 73-74.
[4] Mizuno Y， Ohama E， Hirato J， et al. Nestin immunoreactivity of Purkinje
cells in Greutzfeldt-Jakob disease [J]. J Neuro1 Sci， 2006，
246（1-2）： 131-137.
[5] 田君， 徐世伟， 张晓， 等. 中毒患者血液灌流期间的监护与并发症处理措施探讨[J]. 重庆医学， 2010， 39（4）： 461-463.
[6]Deitch EA，Xu D，Kaise VL.Role ofthe gut in the development ofinjury and shock induced SIRS and MODS：the gut lymph hypothesis，a review[J].Front Biosci，2006，15（11）：520-528.
[7] 魏昌伟， 刘秀珍， 王卓强， 等. 乌司他丁对重症肌无力患者围术期
炎性因子的影响[J]. 海南医学， 2010， 21（16）： 13-15.
[8]喻秋平，叶兴文，杨蕙文，等。乌司他丁联合血液灌流治疗重度有机磷中毒临床疗效观察[J].海南医学， 2011， 22（8）： 37-39.