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【摘要】 目的：了解瘦素、肾上腺髓质素在子宫平滑肌肿瘤（UMST）中的表达及意义。方法：对30例良性子宫平滑肌瘤（UL）、30例富于性子宫平滑肌瘤（CL）及10例子宫平滑肌肉瘤（LMS）应用免疫组化法检测瘦素与肾上腺髓质素（ADM）的表达。结果：LMS组瘦素表达阳性率明显高于CL组和UL组（P<0.05），且CL组表达阳性率高于UL组（P<0.05）；LMS组ADM表达阳性率明显高于CL组和UL组（P<0.05），且CL组表达阳性率高于UL组（P<0.05）。结论：瘦素和ADM的表达可能在UMST的发生、发展中起重要作用。
【关键词】 子宫平滑肌肿瘤； 瘦素； 肾上腺髓质素
子宫平滑肌肿瘤（UMST）是女性生殖器官最常见的肿瘤，由平滑肌和结缔组织组成，常见于30～50岁妇女，且目前临床上30岁以下的女性发病率越来越高。子宫平滑肌肿瘤有良性、交界性与恶性之分，其中恶性肿瘤表现为子宫平滑肌肉瘤。良性平滑肌瘤预后较好；子宫平滑肌肉瘤预后差，治疗效果不佳；交界性平滑肌瘤一般预后好，但组织病理学与平滑肌肉瘤难以鉴别，容易误诊，且近年来发病率显著增高。本文通过瘦素及肾上腺髓质素（ADM）在不同平滑肌肿瘤中的表达为临床病理诊断提供实验依据，并以期为鉴别子宫平滑肌肿瘤良恶性提供新的辅助诊断指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取山西医科大学第一临床医院2006-2012年手术切除且资料完整的良性平滑肌瘤（UL）30例、富于细胞性平滑肌瘤（CL）30例、平滑肌肉瘤（LMS）10例。所有子宫平滑肌瘤的病理诊断均根据已知的诊断标准。所有选取的USMT组织蜡块为4 ?m切片，经HE染色并由2位有经验的妇科病理医师在双盲的情况下复核原诊断。
1.2 试剂 Leptin（兔抗人单克隆抗体）、
1.4 免疫组化结果判定 Leptin的效应产物为棕色颗粒，分布于细胞浆，ADM效应产物为棕色颗粒，分布于细胞浆及细胞膜。在400倍镜视野下随机选取切片
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计数资料比较采用 检验或者Fisher确切概率法，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
在30例UL中，瘦素阳性表达11例（36.7%），ADM阳性表达10例（33.33%）；30例CL中，瘦素阳性表达22例（73.3%），ADM阳性表达21例（70.0%）；10例LMS中，瘦素阳性表达10例（100%），ADM阳性表达9例（90.0%）。CL组瘦素表达阳性率明显高于UL组（P<0.05），LMS组瘦素表达阳性率明显高于UL组及CL组（P<0.05；CL组ADM表达阳性率明显高于UL组（P<0.05），LMS组ADM表达阳性率明显高于UL组及CL组（P<0.05），见表1、表2。
表1 瘦素在USMT的免疫组化结果
3 讨论
子宫平滑肌肿瘤是妇科最常见的肿瘤，好发于30～50岁妇女，近年来30岁以下的患病率呈上升趋势。子宫平滑肌肿瘤分为良性、交界性与恶性肿瘤。恶性子宫平滑肌肿瘤即平滑肌肉瘤，临床较少见，据文献报道≤1%[1]，治疗效果不佳，预后差。近年来有文献报道，在子宫良性平滑肌瘤与肉瘤之间存在一组罕见的交界性肿瘤，即特殊类型的子宫平滑肌瘤。特殊类型的子宫平滑肌瘤包括：富于细胞性平滑肌瘤（CL）、奇异性平滑肌瘤（BL）、血管性平滑肌瘤、上皮样平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤病、弥漫性平滑肌瘤病、良性转移性平滑肌瘤病、脂肪平滑肌瘤、卒中性平滑肌瘤、核分裂活跃型平滑肌瘤等。子宫富于细胞型平滑肌瘤即是其中之一，占子宫平滑肌肿瘤的3.7%，具有生长迅速、容易复发及具有恶变倾向的特点。目前其发病机制尚未完全阐明。在组织病理学上，因镜下细胞可异常丰富，甚至出现个别异型细胞[2-3]，与平滑肌肉瘤难以鉴别，容易误诊，且近年来发病率显著提高，因而给日常诊疗工作带来很大的困难。
瘦素是肥胖基因的表达产物，主要由白色脂肪组织分泌，对人体调节能量平衡和脂肪代谢起重要的作用，与人类多种恶性肿瘤的发病存在相关性。雌激素、CCAAT∕增强子结合蛋白-α能使瘦素表达和分泌增多，瘦素通过与ob-R结合发挥生物学作用，通过作用于下丘脑调节食欲和能量代谢，还可与多种激素、细胞因子、酶等组成调节网络，参与下丘脑-垂体-性腺轴、造血、免疫反应、血管形成等生理和病理过程[4-5]。瘦素与血管增生密切相关，是一种血管生成刺激因子，能够诱导体内绒膜尿囊膜（CAM）和鼠角膜的血管生成[6]。瘦素促增殖的作用主要发生在血管内皮细胞、平滑肌细胞、结肠细胞及乳腺癌细胞。瘦素可通过内源性血管增生刺激因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子等间接促进血管生成。瘦素通过上调凋亡抑制因子白细胞介素-2以减低微血管内皮细胞的凋亡[7-8]。恶性肿瘤细胞增长较快，需要大量营养物质供应，故血管分布较广，密度较高。本研究显示瘦素在LMS组织中的表达高于UL组和CL组，推测瘦素在UL、CL的生长中发挥着重要的作用。由以上可见，在良性肿瘤中瘦素不呈过度表达，肿瘤恶性程度越高，其表达越高，说明CL是有别于恶性肿瘤的。
ADM主要来源于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，以血管内皮细胞为主，属于降钙素基因相关肽（CGRP）家庭成员。ADM和CGRP受体、ADM特异性受体结合发挥生物学反应。ADM受体活化后通过Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶系统、细胞内钙离子通路、NO信号途径、丝裂原活化激酶通路和ATP依赖的K+通路实现其功能。ADM的促肿瘤生长机制：（1）ADM是一种新的促细胞分裂的多肽，它可诱导细胞系中cAMP应答，通过络氨酸激酶和有丝分裂原活性蛋白激酶的信号转导途径参与细胞的生长和凋亡[9]；（2）通过一氧化氮依赖途径抑制肿瘤细胞的生长，降低肿瘤细胞的凋亡率；（3）ADM抑制T淋巴细胞的分化和细胞毒性作用，抑制或下调巨噬细胞的功能，增强补体因子H的补体调节功能，并抑制补体级联反应的旁路途经，间接抑制机体免疫反应，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视[10]；（4）ADM与血管内皮细胞的CGRP受体结合，或结合于其特异受体，通过cAMP一氧化氮途经松弛血管、扩张血管，也增加了肿瘤经血液转移的可能；（5）ADM可直接刺激肿瘤细胞的生长。本研究结果表明，ADM蛋白表达阳性率在LMS组显著高于UL组和CL组﹙P<0.05），提示LMS发病机制与ADM的表达有关。ADM蛋白阳性表达率随肿瘤从良性、交界性到恶性的发展而递增，提示CL为介于子宫良恶性肿瘤间的一种特殊类型的肿瘤。 综上所述，瘦素、ADM的表达随子宫平滑肌肿瘤恶性程度的增加而增加，故在USMT中应用免疫组化检测瘦素、ADM的表达可提示肿瘤的良恶性。另外可进一步证明，子宫富于细胞性平滑肌瘤是一种介于良恶性子宫平滑肌肿瘤间的特殊类型的肿瘤。瘦素、ADM在多种肿瘤中均发挥重要作用，因而有望成为肿瘤病理诊断的指标，也可阻断其作用途径成为治疗肿瘤的一个新靶点。
参考文献
[1]王义忠.子宫平滑肌肿瘤临床病理特点分析[J].世界最新医学信息文摘，2013，13（7）：108.
[2]赵玉芳.376例子宫平滑肌肿瘤的病理分析及其临床诊断[J].中外医疗，2011，30（26）：30.
[3]刘旭初.子宫富于细胞性平滑肌瘤29例临床病理分析[J].基层医学论坛，2013，71（4）：495-496.
[4] Margetic S，Gazzola C，Pegg G G.Leptin： a review of its peripheral actions and interactions[J].Jnt J Obes Rbes Relat Metab Disord，2002，26（11）：1407-1433.
[5] La Cava A，Alviggi C，Matarese G.Unraveling the multiple roles of leptin in inflammation and autoimmunity[J].J Mol Med，2004，82（1）：4-11.
[6] Bouloumie A，Drexler H C A，Lafontan M，et al.Kptin， the pmduct 0f ob gene， pmmotes angiogenesis[J].Cire Res，1998，83（12）：1059-1066.
[7] Cao R， Brakenhielm E，Estedt C.Leptin induces vascular permeability and xynergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（11）：6390-6395.
[8] Artwohl M，Roden M，Holzenbeln T.Modulation by leptin of proliferationapoptosis in vascular endothelial cell[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2002，26（4）：577-580.
[9]张飞月.肾上腺髓质素与妇科恶性肿瘤[J].中国现代医生，2008，19（7）：44-45.
[10] Kubo A，Minamino N，Isumi Y，et al.Production of adrenomedullin in microphage cell line and peritoneal macrophage[J].J Bild Chem，1998，273（27）：16730-16738.
（收稿日期：2014-01-26） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 子宫平滑肌肿瘤； 瘦素； 肾上腺髓质素
子宫平滑肌肿瘤（UMST）是女性生殖器官最常见的肿瘤，由平滑肌和结缔组织组成，常见于30～50岁妇女，且目前临床上30岁以下的女性发病率越来越高。子宫平滑肌肿瘤有良性、交界性与恶性之分，其中恶性肿瘤表现为子宫平滑肌肉瘤。良性平滑肌瘤预后较好；子宫平滑肌肉瘤预后差，治疗效果不佳；交界性平滑肌瘤一般预后好，但组织病理学与平滑肌肉瘤难以鉴别，容易误诊，且近年来发病率显著增高。本文通过瘦素及肾上腺髓质素（ADM）在不同平滑肌肿瘤中的表达为临床病理诊断提供实验依据，并以期为鉴别子宫平滑肌肿瘤良恶性提供新的辅助诊断指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取山西医科大学第一临床医院2006-2012年手术切除且资料完整的良性平滑肌瘤（UL）30例、富于细胞性平滑肌瘤（CL）30例、平滑肌肉瘤（LMS）10例。所有子宫平滑肌瘤的病理诊断均根据已知的诊断标准。所有选取的USMT组织蜡块为4 ?m切片，经HE染色并由2位有经验的妇科病理医师在双盲的情况下复核原诊断。
1.2 试剂 Leptin（兔抗人单克隆抗体）、
1.4 免疫组化结果判定 Leptin的效应产物为棕色颗粒，分布于细胞浆，ADM效应产物为棕色颗粒，分布于细胞浆及细胞膜。在400倍镜视野下随机选取切片
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计数资料比较采用 检验或者Fisher确切概率法，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
在30例UL中，瘦素阳性表达11例（36.7%），ADM阳性表达10例（33.33%）；30例CL中，瘦素阳性表达22例（73.3%），ADM阳性表达21例（70.0%）；10例LMS中，瘦素阳性表达10例（100%），ADM阳性表达9例（90.0%）。CL组瘦素表达阳性率明显高于UL组（P<0.05），LMS组瘦素表达阳性率明显高于UL组及CL组（P<0.05；CL组ADM表达阳性率明显高于UL组（P<0.05），LMS组ADM表达阳性率明显高于UL组及CL组（P<0.05），见表1、表2。
表1 瘦素在USMT的免疫组化结果
3 讨论
子宫平滑肌肿瘤是妇科最常见的肿瘤，好发于30～50岁妇女，近年来30岁以下的患病率呈上升趋势。子宫平滑肌肿瘤分为良性、交界性与恶性肿瘤。恶性子宫平滑肌肿瘤即平滑肌肉瘤，临床较少见，据文献报道≤1%[1]，治疗效果不佳，预后差。近年来有文献报道，在子宫良性平滑肌瘤与肉瘤之间存在一组罕见的交界性肿瘤，即特殊类型的子宫平滑肌瘤。特殊类型的子宫平滑肌瘤包括：富于细胞性平滑肌瘤（CL）、奇异性平滑肌瘤（BL）、血管性平滑肌瘤、上皮样平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤病、弥漫性平滑肌瘤病、良性转移性平滑肌瘤病、脂肪平滑肌瘤、卒中性平滑肌瘤、核分裂活跃型平滑肌瘤等。子宫富于细胞型平滑肌瘤即是其中之一，占子宫平滑肌肿瘤的3.7%，具有生长迅速、容易复发及具有恶变倾向的特点。目前其发病机制尚未完全阐明。在组织病理学上，因镜下细胞可异常丰富，甚至出现个别异型细胞[2-3]，与平滑肌肉瘤难以鉴别，容易误诊，且近年来发病率显著提高，因而给日常诊疗工作带来很大的困难。
瘦素是肥胖基因的表达产物，主要由白色脂肪组织分泌，对人体调节能量平衡和脂肪代谢起重要的作用，与人类多种恶性肿瘤的发病存在相关性。雌激素、CCAAT∕增强子结合蛋白-α能使瘦素表达和分泌增多，瘦素通过与ob-R结合发挥生物学作用，通过作用于下丘脑调节食欲和能量代谢，还可与多种激素、细胞因子、酶等组成调节网络，参与下丘脑-垂体-性腺轴、造血、免疫反应、血管形成等生理和病理过程[4-5]。瘦素与血管增生密切相关，是一种血管生成刺激因子，能够诱导体内绒膜尿囊膜（CAM）和鼠角膜的血管生成[6]。瘦素促增殖的作用主要发生在血管内皮细胞、平滑肌细胞、结肠细胞及乳腺癌细胞。瘦素可通过内源性血管增生刺激因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子等间接促进血管生成。瘦素通过上调凋亡抑制因子白细胞介素-2以减低微血管内皮细胞的凋亡[7-8]。恶性肿瘤细胞增长较快，需要大量营养物质供应，故血管分布较广，密度较高。本研究显示瘦素在LMS组织中的表达高于UL组和CL组，推测瘦素在UL、CL的生长中发挥着重要的作用。由以上可见，在良性肿瘤中瘦素不呈过度表达，肿瘤恶性程度越高，其表达越高，说明CL是有别于恶性肿瘤的。
ADM主要来源于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，以血管内皮细胞为主，属于降钙素基因相关肽（CGRP）家庭成员。ADM和CGRP受体、ADM特异性受体结合发挥生物学反应。ADM受体活化后通过Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶系统、细胞内钙离子通路、NO信号途径、丝裂原活化激酶通路和ATP依赖的K+通路实现其功能。ADM的促肿瘤生长机制：（1）ADM是一种新的促细胞分裂的多肽，它可诱导细胞系中cAMP应答，通过络氨酸激酶和有丝分裂原活性蛋白激酶的信号转导途径参与细胞的生长和凋亡[9]；（2）通过一氧化氮依赖途径抑制肿瘤细胞的生长，降低肿瘤细胞的凋亡率；（3）ADM抑制T淋巴细胞的分化和细胞毒性作用，抑制或下调巨噬细胞的功能，增强补体因子H的补体调节功能，并抑制补体级联反应的旁路途经，间接抑制机体免疫反应，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视[10]；（4）ADM与血管内皮细胞的CGRP受体结合，或结合于其特异受体，通过cAMP一氧化氮途经松弛血管、扩张血管，也增加了肿瘤经血液转移的可能；（5）ADM可直接刺激肿瘤细胞的生长。本研究结果表明，ADM蛋白表达阳性率在LMS组显著高于UL组和CL组﹙P<0.05），提示LMS发病机制与ADM的表达有关。ADM蛋白阳性表达率随肿瘤从良性、交界性到恶性的发展而递增，提示CL为介于子宫良恶性肿瘤间的一种特殊类型的肿瘤。 综上所述，瘦素、ADM的表达随子宫平滑肌肿瘤恶性程度的增加而增加，故在USMT中应用免疫组化检测瘦素、ADM的表达可提示肿瘤的良恶性。另外可进一步证明，子宫富于细胞性平滑肌瘤是一种介于良恶性子宫平滑肌肿瘤间的特殊类型的肿瘤。瘦素、ADM在多种肿瘤中均发挥重要作用，因而有望成为肿瘤病理诊断的指标，也可阻断其作用途径成为治疗肿瘤的一个新靶点。
参考文献
[1]王义忠.子宫平滑肌肿瘤临床病理特点分析[J].世界最新医学信息文摘，2013，13（7）：108.
[2]赵玉芳.376例子宫平滑肌肿瘤的病理分析及其临床诊断[J].中外医疗，2011，30（26）：30.
[3]刘旭初.子宫富于细胞性平滑肌瘤29例临床病理分析[J].基层医学论坛，2013，71（4）：495-496.
[4] Margetic S，Gazzola C，Pegg G G.Leptin： a review of its peripheral actions and interactions[J].Jnt J Obes Rbes Relat Metab Disord，2002，26（11）：1407-1433.
[5] La Cava A，Alviggi C，Matarese G.Unraveling the multiple roles of leptin in inflammation and autoimmunity[J].J Mol Med，2004，82（1）：4-11.
[6] Bouloumie A，Drexler H C A，Lafontan M，et al.Kptin， the pmduct 0f ob gene， pmmotes angiogenesis[J].Cire Res，1998，83（12）：1059-1066.
[7] Cao R， Brakenhielm E，Estedt C.Leptin induces vascular permeability and xynergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（11）：6390-6395.
[8] Artwohl M，Roden M，Holzenbeln T.Modulation by leptin of proliferationapoptosis in vascular endothelial cell[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2002，26（4）：577-580.
[9]张飞月.肾上腺髓质素与妇科恶性肿瘤[J].中国现代医生，2008，19（7）：44-45.
[10] Kubo A，Minamino N，Isumi Y，et al.Production of adrenomedullin in microphage cell line and peritoneal macrophage[J].J Bild Chem，1998，273（27）：16730-16738.
（收稿日期：2014-01-26） （本文编辑：蔡元元）