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【摘 要】 目的：探讨二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀与磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床效果及价值。方法：选取在我院接受治疗的70例2型糖尿病患者，随机分为35例观察组和35例对照组，观察组采用沙格列汀联合二甲双胍治疗，对照组采用格列美脲联合二甲双胍治疗，比较分析两组治疗前及治疗3个月后的血糖控制情况（糖化血红蛋白HbA1c）、体重的变化情况，记录两组低血糖发生事件。结果：治疗后，两组的HbA1c与治疗前相比，均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗前后组间差异比较无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后体重增加趋势，对照组治疗后体重有减轻趋势，但两者不具有统计学意义（P>0.05），治疗前组间体重无明显差异（P>0.05），治疗后组间体重差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组与对照组发生低血糖事件的例数分别为0例和5例，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在2型糖尿病患者的治疗中，当单用一线药物二甲双胍控制血糖不达标时，采用联合二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀，较之联合磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲，两者均能够有效控制血糖，但前者能够减少体重增加及低血糖风险，具有较好的临床疗效，值得临床推广。
【关键词】 2型糖尿病 二肽基肽酶4抑制剂 沙格列汀 体重 低血糖
【abstract】 Objective： to assess the clinic efficacy of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor Saxagliptin and sulfonylureas insulin secretagogues glimepiride when combine with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Method： choose 70 cases with type 2 diabetes in our hospital for treatment，35 cases were randomly divided into observation group，and 35 cases into control group，the observation group were treated with saxagliptin and metformin， the control group were treated with glimepiride and metformin， compare and analyse the following outcomes of two groups with different treatment before and after 3 months：glycemic control （glycated hemoglobin HbA1c）， the change of weight， the incidence of hypoglycemia. Results： after treatment， the HbA1c of two groups were all decreased significantly（P<0.05），and the difference of two groups was not significant（P>0.05）；after treatment，the average weight of the observation group decreased， and the control group increased， but both were not significant（P<0.05）， before treatment，the difference of average weight between the two groups was not significant（P>0.05），after treatment，the difference of average weight between the two groups was significant（P<0.05）； the cases of hypoglycemia events were 0 in observation group，and 5 in control group， the difference was statistically significant （P>0.05）. Conclusion： in the treatment of patients with type 2 diabetes，when use first-line drug metformin alone can not achive the glycemic control goal， saxagliptin with metformin，and glimepiride with metformin ，both were efficient，except for saxagliptin has a superior advantage of decreasing weight gain and hypoglycemia，which is worth of clinical application.
【key words】 type 2 diabetes mellitus； dipeptidyl peptidase 4 inhibitor； Saxagliptin ； body weight；hypoglycemia
糖尿病是由多种遗传和环境因素共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，主要表现为长期慢性的高血糖，并随着病程的进展，可出现多种急、慢性并发症，影响患者的生活质量。糖尿病按病因可分为四型：l型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）。其中，2型糖尿病占全部糖尿病的90%以上[1]。良好的血糖控制，是改善糖尿病患者预后，防治慢性并发症的重要基础。二甲双胍作为糖尿病治疗指南中的一线药物，降糖疗效确切，但在临床中，多数患者单用二甲双胍并不能让血糖控制达标（HbA1c<7.0%），因此涉及到两到三联口服药物降糖方案的选择。本院以收治的70例2型糖尿病患者进行研究，探讨比较了二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀与磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床效果及价值，现进行详细报道。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年1月～2015年12月收治的70例2型糖尿病患者，按随机数字表法分为观察组（n=35）和对照组（n=35）。纳入标准：①符合WHO诊断标准的2型糖尿病患者；②已接受一线药物二甲双胍治疗且逐渐增至足剂量（每次1.0，每日两次）其糖化血红蛋白仍不达标者（HbA1>7.0%）；③无精神病史，意识清楚，沟通无障碍。排除标准： ①严重合并症：心肺功能不全、肝肾功能不全、脑血管意外、严重感染、肿瘤、中重度贫血；②糖尿病急性并发症：糖尿病酮症/酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒，高渗性高血糖状态；③外伤、重大手术；④酗酒；⑤药物过敏史；⑥妊娠、哺乳者。观察组的男性、女性患者的例数分别为20例、15例，年龄36～65岁，平均年龄（58±9）岁，平均体重（60.7±7.2）kg，平均HbA1c为（8.6±1.2）%。对照组的男性、女性患者的例数分别为18例、17例，年龄35～65岁，平均年龄（56±10）岁，平均体重（60.8±7.4）kg，平均HbA1c为（8.4±1.3）%；两组患者年龄、性别、病程之间的差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
两组患者均给予糖尿病健康教育，继续使用二甲双胍每次1.0，每日两次降糖，维持原有降压、调脂、抗血小板等综合治疗方案。观察组加用沙格列汀（商品名：安立泽）口服，剂量为每次5mg，每日一次。对照组加用格列美脲（商品名：亚莫利）口服，起始剂量为每次2mg，每日一次，用药期间进行血糖监测，以血糖水平进行剂量调整，最大剂量不超过4mg/天。两组疗程均为3个月。
1.3 观察指标
观察治疗前后血糖控制情况（糖化血红蛋白HbA1c）、体重变化情况，记录两组低血糖发生事件。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件包进行所有数据的分析处理，计数资料、计量资料分别用率（%）、（x±s）表示，组间比较分别采用χ2检验和t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1治疗前后两组血糖控制情况
观察组与对照组治疗前的HbA1c分别为（8.6±1.2）%、（8.4±1.3）%，治疗后，观察组与对照组的HbA1c分别为（7.6±0.8）%、（7.5±0.6）%。治疗后，两组的HbA1c与治疗前相比，均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗前后组间差异比较无统计学意义（P>0.05）；
2.2 治疗前后两组体重变化情况
观察组与对照组治疗前的体重分别为（60.7±7.2）kg、（60.8±7.4）kg，治疗后，观察组与对照组的体重分别为（58.8±6.7）kg、（62.7±8.1）kg。治疗后，观察组平均体重有下降趋势，对照组平均体重有增加趋势，但两者改变均不具有统计学意义（P>0.05），治疗后观察组平均体重低于对照组，组间体重差异具有统计学意义（P<0.05）；
2.3 两组的低血糖事件发生例数
观察组患者联合沙格列汀治疗后，无一例患者发生低血糖事件；对照组患者经格列美脲联合治疗后，发生低血糖事件的例数为5例。将两组的低血糖事件发生情况进行比较，对照组发生低血糖的风险明显增加（P<0.05）。
3 讨论
2型糖尿病在糖尿病患者中占据的比例较高，治疗的主要目标为控制血糖，预防并发症。肥胖和2型糖尿病的发病率呈平行性升高，且并发症相互关联[2]。2型糖尿病合并肥胖患者的脂肪主要沉积在腹部皮下，这些组织中脂肪细胞以β肾上腺素受体为主。β肾上腺素受体对以胰岛素为代表的抗脂解激素敏感性降低，加剧了脂肪细胞的分解，从而使血浆和组织中游离脂肪酸、抵抗素、促炎细胞因子和胆固醇增加，引起胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，导致胰岛β细胞功能障碍以及胰岛素释放减少[3]。2型糖尿病患者在体重增加的同时，自身胰岛素的敏感度降低，因此临床对降糖药物的选择及其对患者体重所产生的影响有了高度关注。
二甲双胍作用于胰岛素的靶器官如肝脏、骨骼肌和脂肪组织，增加胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素敏感性，抑制肝脏葡萄糖产生和输出，减少肠道葡萄糖吸收，能够降低空腹及餐后血糖，不导致患者体重增加，有使低重下降的趋势。
格列美脲为第三代磺脲类促胰岛素分泌剂，具有促进胰岛素分泌，改善早期时相胰岛素分泌，改善外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝脏对葡萄糖的输出，能够降低空腹及餐后血糖，但可以导致患者体重增加。
沙格列汀为二肽基肽酶4抑制剂，可通过升高胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和促胰岛素分泌多肽（GIP）水平，增加肠促胰岛激素的血浆浓度，从而改善胰岛β细胞对葡萄糖的反应性，促进胰岛素合成与释放，该作用与血糖浓度相关，可避免低血糖，此外还能抑制胰高血糖素的过量分泌，能够降低空腹及餐后血糖，不导致患者体重增加。
当前临床对DPP4（二肽基肽酶-4）抑制剂沙格列汀降糖药物的关注度较高。有不少研究显示2型糖尿病患者使用格列美脲降糖后其体重会有所增加，这可能与该类药物能促进胰岛素分泌，进而使体重增加有联系[4]。而服用沙格列汀降糖则不会使患者体重增加，这可能与该类药物通过抑制二肽基肽酶-4水解肠促胰岛激素，提高患者体内GLP-1浓度，而GLP-1却能通过中枢神经系统的有效反应来抑制胃肠的蠕动，从而增加患者的饱腹感，发挥控制血糖和减少体重增加风险的作用[5]。本文中使用沙格列汀的观察组其发生低血糖事件的例数为0例，而使用格列美脲的对照组其发生低血糖事件的例数为5例，表明沙格列汀在降糖过程中发生低血糖的风险低，临床安全性高，这一结论需要进一步加以证实。
本次研究结果显示，观察组与对照组的HbA1c在治疗前后均有明显下降，但观察组体重无显著变化，对照组患者的体重增加，且观察组低血糖事件为0例，对照组低血糖事件为5例。因此，在2型糖尿病患者的治疗中，当单用一线药物二甲双胍控制血糖不达标时，采用联合二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀，较之联合磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲，两者均能够有效控制血糖，但前者能够减少体重增加及低血糖风险，具有较好的临床疗效，值得临床推广。
参考文献
[1]Karyekar CS，Ravichandran S，Allen E，et al.Tolerability and efficacy of glycemic control with saxagliptin in older patients（aged≥65 years） with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus[J].Clin Interv Aging，2013，8（37）：419-430
[2]Colagiuri S.Diabesity：therapeutic options.Diabetes Obes Metab.2010；12（6）：463-473
[3]Kahn SE，Hull RL，Utzschneider KM Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2diabetes[J].Nature，2006，444（7 121）：840
[4]张石革.二肽基肽酶-4抑制剂的临床疗效和安全性评价[J].中国医院用药评价与分析，2013，14（04）：301-305.
[5]常燕飞.沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的临床疗效分析[J].医学综述，2015，12（23）：4377-4379.
【关键词】 2型糖尿病 二肽基肽酶4抑制剂 沙格列汀 体重 低血糖
【abstract】 Objective： to assess the clinic efficacy of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor Saxagliptin and sulfonylureas insulin secretagogues glimepiride when combine with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Method： choose 70 cases with type 2 diabetes in our hospital for treatment，35 cases were randomly divided into observation group，and 35 cases into control group，the observation group were treated with saxagliptin and metformin， the control group were treated with glimepiride and metformin， compare and analyse the following outcomes of two groups with different treatment before and after 3 months：glycemic control （glycated hemoglobin HbA1c）， the change of weight， the incidence of hypoglycemia. Results： after treatment， the HbA1c of two groups were all decreased significantly（P<0.05），and the difference of two groups was not significant（P>0.05）；after treatment，the average weight of the observation group decreased， and the control group increased， but both were not significant（P<0.05）， before treatment，the difference of average weight between the two groups was not significant（P>0.05），after treatment，the difference of average weight between the two groups was significant（P<0.05）； the cases of hypoglycemia events were 0 in observation group，and 5 in control group， the difference was statistically significant （P>0.05）. Conclusion： in the treatment of patients with type 2 diabetes，when use first-line drug metformin alone can not achive the glycemic control goal， saxagliptin with metformin，and glimepiride with metformin ，both were efficient，except for saxagliptin has a superior advantage of decreasing weight gain and hypoglycemia，which is worth of clinical application.
【key words】 type 2 diabetes mellitus； dipeptidyl peptidase 4 inhibitor； Saxagliptin ； body weight；hypoglycemia
糖尿病是由多种遗传和环境因素共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，主要表现为长期慢性的高血糖，并随着病程的进展，可出现多种急、慢性并发症，影响患者的生活质量。糖尿病按病因可分为四型：l型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）。其中，2型糖尿病占全部糖尿病的90%以上[1]。良好的血糖控制，是改善糖尿病患者预后，防治慢性并发症的重要基础。二甲双胍作为糖尿病治疗指南中的一线药物，降糖疗效确切，但在临床中，多数患者单用二甲双胍并不能让血糖控制达标（HbA1c<7.0%），因此涉及到两到三联口服药物降糖方案的选择。本院以收治的70例2型糖尿病患者进行研究，探讨比较了二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀与磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床效果及价值，现进行详细报道。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年1月～2015年12月收治的70例2型糖尿病患者，按随机数字表法分为观察组（n=35）和对照组（n=35）。纳入标准：①符合WHO诊断标准的2型糖尿病患者；②已接受一线药物二甲双胍治疗且逐渐增至足剂量（每次1.0，每日两次）其糖化血红蛋白仍不达标者（HbA1>7.0%）；③无精神病史，意识清楚，沟通无障碍。排除标准： ①严重合并症：心肺功能不全、肝肾功能不全、脑血管意外、严重感染、肿瘤、中重度贫血；②糖尿病急性并发症：糖尿病酮症/酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒，高渗性高血糖状态；③外伤、重大手术；④酗酒；⑤药物过敏史；⑥妊娠、哺乳者。观察组的男性、女性患者的例数分别为20例、15例，年龄36～65岁，平均年龄（58±9）岁，平均体重（60.7±7.2）kg，平均HbA1c为（8.6±1.2）%。对照组的男性、女性患者的例数分别为18例、17例，年龄35～65岁，平均年龄（56±10）岁，平均体重（60.8±7.4）kg，平均HbA1c为（8.4±1.3）%；两组患者年龄、性别、病程之间的差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
两组患者均给予糖尿病健康教育，继续使用二甲双胍每次1.0，每日两次降糖，维持原有降压、调脂、抗血小板等综合治疗方案。观察组加用沙格列汀（商品名：安立泽）口服，剂量为每次5mg，每日一次。对照组加用格列美脲（商品名：亚莫利）口服，起始剂量为每次2mg，每日一次，用药期间进行血糖监测，以血糖水平进行剂量调整，最大剂量不超过4mg/天。两组疗程均为3个月。
1.3 观察指标
观察治疗前后血糖控制情况（糖化血红蛋白HbA1c）、体重变化情况，记录两组低血糖发生事件。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件包进行所有数据的分析处理，计数资料、计量资料分别用率（%）、（x±s）表示，组间比较分别采用χ2检验和t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1治疗前后两组血糖控制情况
观察组与对照组治疗前的HbA1c分别为（8.6±1.2）%、（8.4±1.3）%，治疗后，观察组与对照组的HbA1c分别为（7.6±0.8）%、（7.5±0.6）%。治疗后，两组的HbA1c与治疗前相比，均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗前后组间差异比较无统计学意义（P>0.05）；
2.2 治疗前后两组体重变化情况
观察组与对照组治疗前的体重分别为（60.7±7.2）kg、（60.8±7.4）kg，治疗后，观察组与对照组的体重分别为（58.8±6.7）kg、（62.7±8.1）kg。治疗后，观察组平均体重有下降趋势，对照组平均体重有增加趋势，但两者改变均不具有统计学意义（P>0.05），治疗后观察组平均体重低于对照组，组间体重差异具有统计学意义（P<0.05）；
2.3 两组的低血糖事件发生例数
观察组患者联合沙格列汀治疗后，无一例患者发生低血糖事件；对照组患者经格列美脲联合治疗后，发生低血糖事件的例数为5例。将两组的低血糖事件发生情况进行比较，对照组发生低血糖的风险明显增加（P<0.05）。
3 讨论
2型糖尿病在糖尿病患者中占据的比例较高，治疗的主要目标为控制血糖，预防并发症。肥胖和2型糖尿病的发病率呈平行性升高，且并发症相互关联[2]。2型糖尿病合并肥胖患者的脂肪主要沉积在腹部皮下，这些组织中脂肪细胞以β肾上腺素受体为主。β肾上腺素受体对以胰岛素为代表的抗脂解激素敏感性降低，加剧了脂肪细胞的分解，从而使血浆和组织中游离脂肪酸、抵抗素、促炎细胞因子和胆固醇增加，引起胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，导致胰岛β细胞功能障碍以及胰岛素释放减少[3]。2型糖尿病患者在体重增加的同时，自身胰岛素的敏感度降低，因此临床对降糖药物的选择及其对患者体重所产生的影响有了高度关注。
二甲双胍作用于胰岛素的靶器官如肝脏、骨骼肌和脂肪组织，增加胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素敏感性，抑制肝脏葡萄糖产生和输出，减少肠道葡萄糖吸收，能够降低空腹及餐后血糖，不导致患者体重增加，有使低重下降的趋势。
格列美脲为第三代磺脲类促胰岛素分泌剂，具有促进胰岛素分泌，改善早期时相胰岛素分泌，改善外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝脏对葡萄糖的输出，能够降低空腹及餐后血糖，但可以导致患者体重增加。
沙格列汀为二肽基肽酶4抑制剂，可通过升高胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和促胰岛素分泌多肽（GIP）水平，增加肠促胰岛激素的血浆浓度，从而改善胰岛β细胞对葡萄糖的反应性，促进胰岛素合成与释放，该作用与血糖浓度相关，可避免低血糖，此外还能抑制胰高血糖素的过量分泌，能够降低空腹及餐后血糖，不导致患者体重增加。
当前临床对DPP4（二肽基肽酶-4）抑制剂沙格列汀降糖药物的关注度较高。有不少研究显示2型糖尿病患者使用格列美脲降糖后其体重会有所增加，这可能与该类药物能促进胰岛素分泌，进而使体重增加有联系[4]。而服用沙格列汀降糖则不会使患者体重增加，这可能与该类药物通过抑制二肽基肽酶-4水解肠促胰岛激素，提高患者体内GLP-1浓度，而GLP-1却能通过中枢神经系统的有效反应来抑制胃肠的蠕动，从而增加患者的饱腹感，发挥控制血糖和减少体重增加风险的作用[5]。本文中使用沙格列汀的观察组其发生低血糖事件的例数为0例，而使用格列美脲的对照组其发生低血糖事件的例数为5例，表明沙格列汀在降糖过程中发生低血糖的风险低，临床安全性高，这一结论需要进一步加以证实。
本次研究结果显示，观察组与对照组的HbA1c在治疗前后均有明显下降，但观察组体重无显著变化，对照组患者的体重增加，且观察组低血糖事件为0例，对照组低血糖事件为5例。因此，在2型糖尿病患者的治疗中，当单用一线药物二甲双胍控制血糖不达标时，采用联合二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀，较之联合磺脲类促胰岛素分泌剂格列美脲，两者均能够有效控制血糖，但前者能够减少体重增加及低血糖风险，具有较好的临床疗效，值得临床推广。
参考文献
[1]Karyekar CS，Ravichandran S，Allen E，et al.Tolerability and efficacy of glycemic control with saxagliptin in older patients（aged≥65 years） with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus[J].Clin Interv Aging，2013，8（37）：419-430
[2]Colagiuri S.Diabesity：therapeutic options.Diabetes Obes Metab.2010；12（6）：463-473
[3]Kahn SE，Hull RL，Utzschneider KM Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2diabetes[J].Nature，2006，444（7 121）：840
[4]张石革.二肽基肽酶-4抑制剂的临床疗效和安全性评价[J].中国医院用药评价与分析，2013，14（04）：301-305.
[5]常燕飞.沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的临床疗效分析[J].医学综述，2015，12（23）：4377-4379.