【摘 要】
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目的：利用转基因秀丽线虫模式生物探讨川续断（Dipsacus asper extract ， DA）抗阿尔兹海默病（AD）作用，并基于过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）/转录因子EB（TFEB）通路探讨其可能作用机制。方法：将转基因AD秀丽隐杆线虫分为空白对照组、模型对照组、阳性药（WY14643）组、以及DA低、中、高剂量(100、200、400 mg·L-1)组，检测肌肉细胞内形成寡聚
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（82274612）； 河南省高等学校青年骨干教师资助计划（No.2021GGJS081）； 河南省高校科技创新人才支持计划（No.22HASTIT048）；
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目的：利用转基因秀丽线虫模式生物探讨川续断（Dipsacus asper extract ， DA）抗阿尔兹海默病（AD）作用，并基于过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）/转录因子EB（TFEB）通路探讨其可能作用机制。方法：将转基因AD秀丽隐杆线虫分为空白对照组、模型对照组、阳性药（WY14643）组、以及DA低、中、高剂量(100、200、400 mg·L-1)组，检测肌肉细胞内形成寡聚态β淀粉样蛋白(Aβ42)并产生瘫痪现情况、线虫头部Aβ沉积的影响。使用BV2细胞模型，利用Rluc-LC3wt/G120A检测对溶酶体自噬的影响；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测溶酶体自噬相关蛋白（LC3）I、LC3Ⅱ、LAMP2、TFEB蛋白表达量；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测对PPARα/TFEB下游自噬相关基因Beclin1、Atg5及溶酶体相关基因LAMP2、Cln2的影响。报告基因评估PPARα、TFEB转录活性，免疫荧光检测PPARα的荧光强度，使用超高液相色谱-串联四级杆质谱（UPLC-MS）检测川续断醇提物的活性成分，利用RCSB PDB和中药系统药理数据库和分析平台（TCMSP）数据库及Autodock软件进行分子对接，Docking分析川续断成分和PPARα配体调节结构域的结合。结果：与CL4176模型组比较，阳性药组和200、400 mg·L-1 DA组可以明显延长秀丽线虫的瘫痪时间（P＜0.05）；各给药组均可以显著减少秀丽线虫头部Aβ沉积（P＜0.01）。MTT结果显示，50～500 mg·L-1浓度范围内DA不影响BV2细胞活力；同时DA还可以增强自噬活性（P＜0.05），明显提高Beclin1（P＜0.05）、Atg5（P＜0.01）、LAMP2（P＜0.05）、Cln2（P＜0.01）mRNA的表达，促进TFEB核易位（P＜0.05），提高LAMP2蛋白表达量（P＜0.01）和自噬通量（P＜0.05），并增强PPARα和TFEB转录活性（P＜0.01），免疫荧光结果显示阳性药组和200、400 mg·L-1 DA组可以显著增强PPARα在BV2细胞核的的荧光强度（P＜0.01）。UPLC-MS检测出DA的9个已知化合物，根据口服生物利用度（OB）≥30%和类药性≥0.18筛选出8个DA活性成分，Docking结果提示川续断中多种成分能够和PPARα-LBD结合并形成稳定氢键，其中最多结合氢键个数有5个，结合能最低为-9.4 kcal·mol-1。结论：DA能改善秀丽隐杆线虫AD样病理表现，其作用机制可能与调节PPARα/TFEB通路有关。
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