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【摘 要】目的：探讨外科手术治疗对妊娠期间合并难治性Graves病患者和新生儿的影响。方法：回顾性分析符合外科手术治疗适应症的妊娠合并难治性Graves病的68例患者，观察选择药物治疗和外科手术治疗对患者本人及新生儿的影响。结果：外科手术治疗组（甲亢控制）主要并发症为永久性甲旁减、永久性喉返神经损伤、出血并需再次手术、甲状腺功能减退。药物治疗甲亢未控制组发生甲亢危象2例，1例患者死亡；而手术治疗组和健康对照组均无严重并发症和死亡的发生。药物未控制组与手术治疗控制组比较，其早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢发生率明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），且新生儿平均体重在未控制组也明显降低（P<0.05）。新生儿甲减发生率手术治疗组高于未控制组（P<0.05）。药物未控制组发生1例早产儿死亡，手术组和健康对照组均未见死亡病例，提示手术治疗控制甲亢病情，可能会减少围生儿死亡率。结论：外科手术控制难治性妊娠Graves病病情，可能减少孕妇和新生儿严重并发症发生率和死亡率。外科手术治疗控制难治性妊娠期Graves病甲亢病情也是非常必要的选择治疗策略之一。
【关键词】甲状腺功能亢进症；妊娠；外科手术
妊娠期甲状腺疾病是近十年来围产医学界和内分泌学界研究的热点领域之一[1]。2007年，美国内分泌学会（TES） 颁布《妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南》[2]； 2011年美国甲状腺学会（ATA）又颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》[3]； 而我国妊娠甲状腺疾病研究资料有限，缺乏相关研究证据。Graves病是好发于育龄女性的常见的自身免疫性疾病，其在妊娠妇女的发生率是2-3%[1]。 难治性妊娠期Graves病的治疗是临床非常棘手的问题， Graves病外科手术治疗有效率接近100%，而妊娠期Graves病原则上不用外科手术治疗，且外科手术难度大，并发症较多，除非满足外科手术治疗的适应症，必须外科手术治疗，才选择外科手术治疗。对难治性妊娠期Graves病具有外科适应症患者，最终选择了外科手术和药物治疗这两种治疗方法，其对妊娠期难治性Graves病对孕妇及新生儿的影响在国内尚未见文献报道，本研究的目前就是探讨外科手术治疗对难治性妊娠期间合并Graves病患者和新生儿的影响。
1 资料与方法
1.1研究对象
回顾性收集2000年1月至2013年1月我院住院的难治性妊娠Graves病患者病例资料。纳入标准：难治性妊娠Graves病妇女；妊娠时期为4至6月之间；有外科手术治疗的适应症；但其治疗方案按照患者或者家属意见，或选择保守药物治疗或者外科手术治疗。共纳入68例患者，分组情况：外科手术治疗组为符合纳入标准的孕妇并行手术切除甲状腺治疗，共33例；未控制组为有外科手术适应症，但患者选择未给予手术或者药物治疗；或者给予AID治疗后，至分娩前甲状腺功能亢进未控制的孕妇，总35例；随机选取同期无合并症的健康孕妇68例作为对照组。
1.2研究方法
1.2.1 观察指标：主要观察孕妇的一般情况、甲亢治疗情况、治疗副作用及并发症；观察早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢、新生儿甲减发生率及死亡率。
1.2.2 手术适应症：本研究难治性妊娠Graves病并确定为外科手术治疗的适应症为[2]：对抗甲状腺药物（AID）过敏；需大剂量AID才能控制甲亢；患者不依从ATD治疗；患者有压迫症状或巨大甲状腺肿（甲状腺腺体重量≥80 g）。手术方案选择全甲状腺切除术或甲状腺近全切除术。 手术禁忌症：手术治疗的禁忌症是患者有严重伴发疾病（如心功能衰竭、晚期癌症、多器官功能衰竭）和妊娠的第1、3阶段。
1.2.3 术前准备 甲状腺功能亢进症确诊后予他巴唑及心得安治疗，服药时每隔2周复查三碘甲状腺原氨酸（T3），甲状腺素（T4）及白细胞，T3，T4值正常后开始服复方碘溶液，同时停他巴唑，继续服心得安。每次服复方碘溶液量10滴，每日3次，服碘后10d入院，继续服碘3d，测基础代谢率正常后手术治疗。术前摄气管正，侧位片，了解气管受压软化情况。合并症者予药物控制症状。
1.2. 4 手术方法 术野予利多卡因局部麻醉后，取胸骨柄切迹上方二横指处弧形切口，切开皮肤、皮下组织及颈阔肌，钝、锐性分离上、下皮瓣，切断舌骨下肌群，剪开甲状腺外包膜，于内、外包膜间分离甲狀腺上、下极及外侧，紧帖甲状腺钳夹、切断、结扎甲状腺上动脉、静脉及甲状腺中静脉。常规显露甲状腺后，先处理上极向下向内牵拉上极，结扎切断甲状腺上动脉后，将腺体牵向对侧，显露甲状腺侧叶背面，处理甲状腺中静脉，推开甲状旁腺于气管食管沟内寻找喉返神经，先触摸到甲状软骨下角，距其下方1.5cm处多为喉返神经入喉处，一般在此处暴露寻找喉返神经。紧贴腺体结扎甲状腺下动脉分支到腺体的小血管。稍加分离一般可找到喉返神经，向上追踪暴露全程，直到入喉，向下至远离甲状腺下极，即可避开喉返神经切除腺体。
1.2.5 术后处理 术后密切观察体温、血压、脉搏、呼吸。常规使用抗生素、地塞米松2d，继续服复方碘液每次10滴，每日3次，术后第5d拆线，出院，并停服复方碘溶液。术后手足抽搐，予葡萄糖酸钙静注或口服钙片至症状消失。声音嘶哑无需处理，2周后渐恢复正常。术后血肿形成则清除血肿及止血。术口感染则抗炎、引流等处理。术后均行病理检查，发现恶变则行根治性切除术。术后随访至生产。
1.3统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，正态分布数据描述采用均数±标准差（X±s），计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 手术和药物治疗妊娠Graves病患者并发症
抗甲状腺药物治疗和外科手术治疗难治性妊娠甲亢患者，均有一定风险和副作用。抗甲状腺药物一般不良反应症状主要包括：黄疽、瘙痒、皮疹、无胆汁粪或深色尿、发热、咽炎、腹痛、关节痛、恶心、疲乏等症状。如表1所示，本研究抗甲状腺药物治疗组（甲亢未控制）一般不良反应症状、粒细胞缺乏、肝功能损害主要副作用。而外科手术治疗组（甲亢控制）主要并发症为永久性甲旁减、永久性喉返神经损伤、出血并需再次手术、甲状腺功能减退。而药物治疗甲亢未控制组发生两例严重并发症：甲亢危象，并且导致1例患者死亡，而手术治疗组和健康对照组均无严重并发症和死亡的发生，提示外科手术控制难治性甲亢病情对减少孕妇死亡率和严重并发症具有重要意义。 2.2难治性妊娠Graves病对新生儿的影响
药物未控制组与手术治疗控制组比较，其早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢发生率明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）（表2），且新生儿平均体重在未控制组也明显降低（P<0.05）。新生儿甲减发生率手术治疗组高与未控制组（P<0.05）。药物未控制组发生1例早产儿死亡，其手术组和健康对照组均未见死亡病例，提示手术治疗控制甲亢病情，可能会减少围生儿死亡率。
2 讨论
妊娠期甲状腺疾病是妊娠妇女的多发病、常见病[1，2，3]。在国外甲状腺功能异常对孕妇和胎儿的相互影响的认识进展迅速，是近十年来该学科的热点领域研究之一。2007年中华医学会内分泌学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》，其中包含了妊娠甲状腺疾病的诊治部分。最近为了满足临床工作的需要。参考2011年《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》，中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会制定2012版《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。我国的指南主要参考国外研究进展，而我国相关研究较少[1]。
妊娠对甲状腺功能影响较大，而母体甲状腺功能异常对孕妇妊娠过程和胎儿也会带来不良后果[4]。难治性妊娠甲亢的治疗就是一个非常棘手的临床问题。抗甲状腺药物治疗是妊娠Graves病甲亢主要治疗手段[5]。妊娠期应用抗甲状腺药物治疗存在药物相关不良反应和控制率低等缺点。加大药物剂量存在导致新生儿甲减、胎儿畸形等风险明显升高。妊娠合并难治性甲亢患者一般不选择外科手术治疗，特别是妊娠早期和晚期外科手术容易引起流产。但本研究的手术时机选择在妊娠4-6个月，虽外科手术存在主要永久性甲旁减、永久性喉返神经损伤、出血并需再次手术、甲状腺功能减退等并发症，但是药物治疗甲亢未控制患者发生死亡和甲亢危象等严重并发症明显升高，提示外科手术积极控制难治性甲亢病情对减少孕妇严重并发症，减少死亡率具有重要意义。同时本研究也揭示手术治疗控制难治性甲亢孕妇病情，能明显减少早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢、发生率和新生儿死亡率。
综上所述，难治性妊娠期Graves病的治疗是临床非常棘手的问题， Graves病外科手术治疗虽然存在并发症，但筛选高危符合外科手术治疗适应症患者行手术治疗，其存在有效率接近100%，且可减少孕妇和新生儿严重并发症和死亡风险。因此，外科手术治疗控制难治性妊娠期Graves病甲亢病情也是非常必要的选择治疗策略之一，但本研究为回顾性研究，且样本较少，需进一步前瞻性研究证实。
参考文献：
[1] 中华医学会内分泌学分会；中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 2012 .中华内分泌代谢杂志2012，28（5）：354-371.
[2] Abalovich M， Amino N， Barbour LA， Cobin RH， De Groot LJ， Glinoer D， Mandel SJ， Stagnaro-Green A.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007；92（8 Suppl）：S1-47.
[3] De Groot L， Abalovich M， Alexander EK， Amino N， Barbour L， Cobin RH， Eastman CJ， Lazarus JH， Luton D， Mandel SJ， Mestman J， Rovet J， Sullivan S.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012；97（8）：2543-2565. doi： 10.1210/jc.2011-2803.
[4] 滕衛平 单忠艳. 妊娠期甲状腺疾病诊治中的困惑与思考. 中华内科杂志，2012，51（1）：1-4.
[5] 余月，刘倩琦. 妊娠期合并Graves甲亢治疗新进展. 现代医学，2012，40（1）：114-117.
【关键词】甲状腺功能亢进症；妊娠；外科手术
妊娠期甲状腺疾病是近十年来围产医学界和内分泌学界研究的热点领域之一[1]。2007年，美国内分泌学会（TES） 颁布《妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南》[2]； 2011年美国甲状腺学会（ATA）又颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》[3]； 而我国妊娠甲状腺疾病研究资料有限，缺乏相关研究证据。Graves病是好发于育龄女性的常见的自身免疫性疾病，其在妊娠妇女的发生率是2-3%[1]。 难治性妊娠期Graves病的治疗是临床非常棘手的问题， Graves病外科手术治疗有效率接近100%，而妊娠期Graves病原则上不用外科手术治疗，且外科手术难度大，并发症较多，除非满足外科手术治疗的适应症，必须外科手术治疗，才选择外科手术治疗。对难治性妊娠期Graves病具有外科适应症患者，最终选择了外科手术和药物治疗这两种治疗方法，其对妊娠期难治性Graves病对孕妇及新生儿的影响在国内尚未见文献报道，本研究的目前就是探讨外科手术治疗对难治性妊娠期间合并Graves病患者和新生儿的影响。
1 资料与方法
1.1研究对象
回顾性收集2000年1月至2013年1月我院住院的难治性妊娠Graves病患者病例资料。纳入标准：难治性妊娠Graves病妇女；妊娠时期为4至6月之间；有外科手术治疗的适应症；但其治疗方案按照患者或者家属意见，或选择保守药物治疗或者外科手术治疗。共纳入68例患者，分组情况：外科手术治疗组为符合纳入标准的孕妇并行手术切除甲状腺治疗，共33例；未控制组为有外科手术适应症，但患者选择未给予手术或者药物治疗；或者给予AID治疗后，至分娩前甲状腺功能亢进未控制的孕妇，总35例；随机选取同期无合并症的健康孕妇68例作为对照组。
1.2研究方法
1.2.1 观察指标：主要观察孕妇的一般情况、甲亢治疗情况、治疗副作用及并发症；观察早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢、新生儿甲减发生率及死亡率。
1.2.2 手术适应症：本研究难治性妊娠Graves病并确定为外科手术治疗的适应症为[2]：对抗甲状腺药物（AID）过敏；需大剂量AID才能控制甲亢；患者不依从ATD治疗；患者有压迫症状或巨大甲状腺肿（甲状腺腺体重量≥80 g）。手术方案选择全甲状腺切除术或甲状腺近全切除术。 手术禁忌症：手术治疗的禁忌症是患者有严重伴发疾病（如心功能衰竭、晚期癌症、多器官功能衰竭）和妊娠的第1、3阶段。
1.2.3 术前准备 甲状腺功能亢进症确诊后予他巴唑及心得安治疗，服药时每隔2周复查三碘甲状腺原氨酸（T3），甲状腺素（T4）及白细胞，T3，T4值正常后开始服复方碘溶液，同时停他巴唑，继续服心得安。每次服复方碘溶液量10滴，每日3次，服碘后10d入院，继续服碘3d，测基础代谢率正常后手术治疗。术前摄气管正，侧位片，了解气管受压软化情况。合并症者予药物控制症状。
1.2. 4 手术方法 术野予利多卡因局部麻醉后，取胸骨柄切迹上方二横指处弧形切口，切开皮肤、皮下组织及颈阔肌，钝、锐性分离上、下皮瓣，切断舌骨下肌群，剪开甲状腺外包膜，于内、外包膜间分离甲狀腺上、下极及外侧，紧帖甲状腺钳夹、切断、结扎甲状腺上动脉、静脉及甲状腺中静脉。常规显露甲状腺后，先处理上极向下向内牵拉上极，结扎切断甲状腺上动脉后，将腺体牵向对侧，显露甲状腺侧叶背面，处理甲状腺中静脉，推开甲状旁腺于气管食管沟内寻找喉返神经，先触摸到甲状软骨下角，距其下方1.5cm处多为喉返神经入喉处，一般在此处暴露寻找喉返神经。紧贴腺体结扎甲状腺下动脉分支到腺体的小血管。稍加分离一般可找到喉返神经，向上追踪暴露全程，直到入喉，向下至远离甲状腺下极，即可避开喉返神经切除腺体。
1.2.5 术后处理 术后密切观察体温、血压、脉搏、呼吸。常规使用抗生素、地塞米松2d，继续服复方碘液每次10滴，每日3次，术后第5d拆线，出院，并停服复方碘溶液。术后手足抽搐，予葡萄糖酸钙静注或口服钙片至症状消失。声音嘶哑无需处理，2周后渐恢复正常。术后血肿形成则清除血肿及止血。术口感染则抗炎、引流等处理。术后均行病理检查，发现恶变则行根治性切除术。术后随访至生产。
1.3统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，正态分布数据描述采用均数±标准差（X±s），计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 手术和药物治疗妊娠Graves病患者并发症
抗甲状腺药物治疗和外科手术治疗难治性妊娠甲亢患者，均有一定风险和副作用。抗甲状腺药物一般不良反应症状主要包括：黄疽、瘙痒、皮疹、无胆汁粪或深色尿、发热、咽炎、腹痛、关节痛、恶心、疲乏等症状。如表1所示，本研究抗甲状腺药物治疗组（甲亢未控制）一般不良反应症状、粒细胞缺乏、肝功能损害主要副作用。而外科手术治疗组（甲亢控制）主要并发症为永久性甲旁减、永久性喉返神经损伤、出血并需再次手术、甲状腺功能减退。而药物治疗甲亢未控制组发生两例严重并发症：甲亢危象，并且导致1例患者死亡，而手术治疗组和健康对照组均无严重并发症和死亡的发生，提示外科手术控制难治性甲亢病情对减少孕妇死亡率和严重并发症具有重要意义。 2.2难治性妊娠Graves病对新生儿的影响
药物未控制组与手术治疗控制组比较，其早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢发生率明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）（表2），且新生儿平均体重在未控制组也明显降低（P<0.05）。新生儿甲减发生率手术治疗组高与未控制组（P<0.05）。药物未控制组发生1例早产儿死亡，其手术组和健康对照组均未见死亡病例，提示手术治疗控制甲亢病情，可能会减少围生儿死亡率。
2 讨论
妊娠期甲状腺疾病是妊娠妇女的多发病、常见病[1，2，3]。在国外甲状腺功能异常对孕妇和胎儿的相互影响的认识进展迅速，是近十年来该学科的热点领域研究之一。2007年中华医学会内分泌学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》，其中包含了妊娠甲状腺疾病的诊治部分。最近为了满足临床工作的需要。参考2011年《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》，中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会制定2012版《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。我国的指南主要参考国外研究进展，而我国相关研究较少[1]。
妊娠对甲状腺功能影响较大，而母体甲状腺功能异常对孕妇妊娠过程和胎儿也会带来不良后果[4]。难治性妊娠甲亢的治疗就是一个非常棘手的临床问题。抗甲状腺药物治疗是妊娠Graves病甲亢主要治疗手段[5]。妊娠期应用抗甲状腺药物治疗存在药物相关不良反应和控制率低等缺点。加大药物剂量存在导致新生儿甲减、胎儿畸形等风险明显升高。妊娠合并难治性甲亢患者一般不选择外科手术治疗，特别是妊娠早期和晚期外科手术容易引起流产。但本研究的手术时机选择在妊娠4-6个月，虽外科手术存在主要永久性甲旁减、永久性喉返神经损伤、出血并需再次手术、甲状腺功能减退等并发症，但是药物治疗甲亢未控制患者发生死亡和甲亢危象等严重并发症明显升高，提示外科手术积极控制难治性甲亢病情对减少孕妇严重并发症，减少死亡率具有重要意义。同时本研究也揭示手术治疗控制难治性甲亢孕妇病情，能明显减少早产、新生儿黄疸、新生儿低体重、新生儿甲亢、发生率和新生儿死亡率。
综上所述，难治性妊娠期Graves病的治疗是临床非常棘手的问题， Graves病外科手术治疗虽然存在并发症，但筛选高危符合外科手术治疗适应症患者行手术治疗，其存在有效率接近100%，且可减少孕妇和新生儿严重并发症和死亡风险。因此，外科手术治疗控制难治性妊娠期Graves病甲亢病情也是非常必要的选择治疗策略之一，但本研究为回顾性研究，且样本较少，需进一步前瞻性研究证实。
参考文献：
[1] 中华医学会内分泌学分会；中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 2012 .中华内分泌代谢杂志2012，28（5）：354-371.
[2] Abalovich M， Amino N， Barbour LA， Cobin RH， De Groot LJ， Glinoer D， Mandel SJ， Stagnaro-Green A.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007；92（8 Suppl）：S1-47.
[3] De Groot L， Abalovich M， Alexander EK， Amino N， Barbour L， Cobin RH， Eastman CJ， Lazarus JH， Luton D， Mandel SJ， Mestman J， Rovet J， Sullivan S.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012；97（8）：2543-2565. doi： 10.1210/jc.2011-2803.
[4] 滕衛平 单忠艳. 妊娠期甲状腺疾病诊治中的困惑与思考. 中华内科杂志，2012，51（1）：1-4.
[5] 余月，刘倩琦. 妊娠期合并Graves甲亢治疗新进展. 现代医学，2012，40（1）：114-117.