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时隔一年半，“魏则西事件”中备受争议的细胞疗法终于迎来破冰新契机。
近日，国家食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》），对细胞治疗产品研发过程中涉及的风险控制、药学研究、非临床研究和临床研究等环节做出详细规定，在确定按照药品申报监管原则的基础上，也对细胞治疗的独特性给予一定灵活空间。
以CAR-T（全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）为代表的细胞免疫治疗，被誉为“活的药物”，是当下医学界最前沿的研究领域，也是继化学药和生物药之后的另一个医药时代，有望帮助人类攻克癌症。国内外一直在寻求细胞免疫治疗的产业化突破。
“中国有望在2021年左右迎来第一款CAR-T细胞药物上市。”博生吉医药科技公司创始人杨林告诉《财经国家周刊》记者，按照《指导原则》，临床试验将按照早期临床试验和确证性临床试验两阶段开展，会大大缩短临床试验所需时间，乐观估计有些产品将在2-3年内完成全部临床试验。
定心丸
对于国内研发企业和投资者而言，《指导原则》是一颗“定心丸”
作为“活细胞”的药物，CAR-T的开发不同于传统药物。简单地说，CAR-T疗法是一种极为个性化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。
“《指导原则》跟美国FDA相关法规是一致的，宽进严出。”颐昂生物CEO张宇等多位业内人士认为，考虑到细胞免疫疗法的特殊性，《指导原则》十分通情达理，在要求安全、有效及质量可控的基础上对细胞制品给予了极大的灵活性和宽容度。
例如，由于細胞治疗产品的特殊性，传统的I、II、III期临床研究的分期设计不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。《指导原则》允许申请人根据产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。
食药监总局在对《指导原则》的解读稿中还特别建议，必要时鼓励研发者与药品审评机构沟通交流，以确保确证性临床试验方案设计的合理性，有利于研究结果的研判和拟申报产品的注册上市。
上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军说，能明确感受到食药监总局传达出来的理念，即通过不断鼓励申请人与监管部门交流，加深各方对以CAR-T细胞为代表的细胞治疗产品作为药物的认识和理解，更好地推动细胞治疗产品上市，从而让更多患者受益。
他还表示，《指导原则》对CAR-T创新领域内的研究包括安全性评价等方面依然有一些条款不够清晰明确。对此，《指导原则》提出，随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。
掘金之路
2017年被称为CAR-T细胞疗法元年。8月，诺华制药的Kymriah获FDA批准上市，用于治疗25岁以下的复发或难治型B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者;10月，Kite制药的Yescarta获批，用于治疗特定类型成人大B细胞淋巴瘤。这标志着CAR-T疗法从实验室正式进入临床应用。
2015年8月4日，技术人员在无菌实验室内查看细胞培养袋，安徽医科大学第二附属医院血液内科与安徽北大未名生物经济援救院合作，先后对三名白血病患者实施细胞免疫疗法。标题
国内目前虽然没有CAR-T疗法获批上市，但业内人士表示，随着《指导原则》的出台，近期可能会有大批公司提交各自的细胞治疗产品，国内细胞治疗产业化进程将加速推进。
在《指导原则》发布前，食药监总局就已经开始接收申报。12月11日，南京传奇生物提交的CAR-T疗法（LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂）临床申请已获药品审评中心受理，并在12月19日以“使用先进制剂技术，创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请”为由纳入“优先审评程序药品”。
《指导原则》发布后，《财经国家周刊》记者查询药品审评中心受理品种目录发现，银河生物和科济生物的CAR-T疗法也先后于12月21日、28日获得受理。
而公开报道显示，截至目前，中国的免疫细胞治疗临床研究占全球的1/3，仅次于美国，在CAR-T领域的探索性临床研究项目已超过130个。从A股市场看，安科生物、复星医药、佐力药业及银河生物等上市公司也都纷纷通过投资、参股、合作等形式成为布局CAR-T疗法的先行者。
“我国相关疾病的患者数量比较多，在后期进行临床试验入组患者的速度比国外要快很多，加上国家政策鼓励加快创新药物审评审批，批准速度有望超过目前美国已经上市的两款药物3年左右的时间。”张宇说。
钱其军表示，根据公开发表的文献数据，在血液肿瘤治疗方面，国内CAR-T和国际上的治疗方案相近，国内研发团队也在美国血液肿瘤年会（ASCO）会议中发布了数据并获得国际认可;在实体瘤治疗方面，有团队在传统CAR-T技术上进行改进的创新性技术，治疗理念比美国更先进。
多位业内人士预测，中国有望在2021年左右迎来第一款CAR-T细胞药物上市，而在细胞治疗领域也将实现弯道超车。
企业积极探索、申报的动力，来自细胞疗法巨大的市场空间。根据GE（通用电气）医疗提供的数据，从全球范围看，仅细胞治疗应用于肿瘤治疗市场就有望在2030年达到300亿美元的规模。 单看中国，CAR-T细胞药物疗法市场空间更是可观。杨林介绍，我国每年癌症新发人数429.2万，死亡人数281.4万。更加严重的是，平均5年生存率仅为36.9%，显著低于美国的80%和欧日的65%。而具体到目前已明确疗效的CD19 CAR-T细胞药物，其适应症主要是难治复发B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，我国每年死于这两类肿瘤的患者人数达5万人以上，仅以死亡患者人数作为CAR-T细胞药物市场推广对象来计算，潜在市场规模也高达300亿人民币左右。
但钱其军表示，CAR-T疗法要想实现商业化目标，必须探索出适合个体性细胞治疗特征的自动化细胞制造和控制（CMC）解决方案，还需建立冷链运输配送渠道以及CAR-T细胞制备自动化密闭体系等相关配套设施等。
张宇也总结了中国与国外相比在该领域目前尚存在的差距，一是同质化问题严重，全球最大临床试验网站“ClinicalTrials.gov”上注册的临床研究结果显示，国内有超过30家企业开展的都是CD19 CAR-T;二是国内很多企业开展的CAR-T专利情况不明，而国际相关企业在专利领域的布局已非常完善，未来一旦商业化可能面临法律诉讼;三是生产质控环节落后，距离成药性生产要求的全封闭、可回溯、合理性和稳定性方面都需要提升。
“高昂的价格可能会成为限制CAR-T药物大规模推广应用的障碍之一。”杨林说。
据了解，目前已上市的两款CAR-T产品均售价高昂，Kymriah在美国的定价为47.5万美元/疗程，Yescarta定价为37.3万美元/疗程。
杨林认为，这两款药物的价格在中国没有市场基础。虽然国内有不少胸怀理想的科学家致力于开发普通患者用得起的CAR-T细胞药物，但是按照药品模式监管之后，每人份的CAR-T细胞的成本预计会显著增高。“因此，CAR-T细胞药物上市后，如果初期的价格能够比照同种异体造血干细胞移植的费用来进行，会是一个比较理想的价格起点。”他说。
钱其军介绍，与美国根据疗效定价的逻辑不同，中国根据成本定价，这样的机制将让更多中国患者享受到CAR-T疗法的好处。不过即便如此，美国的两个CAR-T药物如果进入中国并上市，预计价格依然高达百万人民币。
但让钱其军颇为自信的是，CAR-T是为数不多的中国与西方国家比肩的药品研发领域，甚至在某些方面中国还有领先优势，在鼓励创新、更加开放政策支持下，国内CAR-T上市步伐将加快，能够实现生产流程标准化、规范化、安全有效的产品将脱颖而出。“只有中国本土企业具有足够的研发实力，才有可能争取到更多的自主定价权力，按照符合中国本土国情的方式定价。”
张宇认为，未来价格会大幅下降，原因在于，一方面，相关生产工艺特别是全自动封闭式设备的出现，会大大降低生产成本和人工成本，通用型CAR-T等新技术的出现则会降低一部分适应症患者的质控物流成本。此外，相关医疗保险特别是商业保险机制的完善以及按疗效付费等创新付费方式，也会减少患者压力。
价格之外，安全性问题更是细胞疗法产业化必须解决的“拦路虎”。
2017年12月12日，在湖北省考察期间，国务院总理李克强与武汉协和医院20多位肿瘤专家交流癌症治疗等问题，其中两位专家分别介绍了囊泡治疗法和CAR-T细胞治疗法。根据中国政府网的报道，李克强指出，药品审批方面的问题要加快推進，但必须要保证药物绝对安全，要求针对专家反应的“卡脖子”因素，卫生部门尽早拿出针对性性报告。
确实，在带来攻克癌症希望的同时，CAR-T细胞疗法也面临极大风险。与传统药物疗法不同，CAR-T不能由患者自行服药，且治疗流程复杂。细胞取自人体，在进行细胞筛选、增殖培育、感染病毒、冷链运输过程中，有很大的污染和交叉污染风险;回输人体后，往往伴随着高烧等症状，随时需要重症监护。
国际上，在开展CAR-T疗法临床试验过程中，Juno的JCAR015、Kite制药的KTE-C19以及致力于开发通用型CAR-T疗法的Cellectis的UCART123都分别出现过患者在治疗过程中死亡的事件，其中Juno还因此放弃JCAR015，掉出CAR-T疗法国际第一梯队。
但令人疑惑的是，国内上百个试验项目却没有任何公开的不良反应信息。
“关于不良事件的报道，国内的确存在不报、或者少报的现象。”杨林告诉《财经国家周刊》记者，症结在于国内以前开展的临床试验，都不是严格按照药品监管模式、在国家药审中心正式受理的临床试验，因此开展临床试验的单位有很大的空间来选择报告还是不报告。“随着CAR-T药品纳入监管，未来的临床数据将会真实反映国内的疗效水平，与国际疗效的比较也将能够真实反映出来。”他说。
钱其军则表示，国内诸多细胞治疗领域内的专家在国内外学术会议以及公开发表的研究文献中，均有对其自身在临床研究阶段的数据整理公布，且在不断的互相交流过程中，国内专家也已形成了不良反应应对方案的共识，同时指南性质的规范性指导方案也在起草中。
近日，国家食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》），对细胞治疗产品研发过程中涉及的风险控制、药学研究、非临床研究和临床研究等环节做出详细规定，在确定按照药品申报监管原则的基础上，也对细胞治疗的独特性给予一定灵活空间。
以CAR-T（全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）为代表的细胞免疫治疗，被誉为“活的药物”，是当下医学界最前沿的研究领域，也是继化学药和生物药之后的另一个医药时代，有望帮助人类攻克癌症。国内外一直在寻求细胞免疫治疗的产业化突破。
“中国有望在2021年左右迎来第一款CAR-T细胞药物上市。”博生吉医药科技公司创始人杨林告诉《财经国家周刊》记者，按照《指导原则》，临床试验将按照早期临床试验和确证性临床试验两阶段开展，会大大缩短临床试验所需时间，乐观估计有些产品将在2-3年内完成全部临床试验。
定心丸
对于国内研发企业和投资者而言，《指导原则》是一颗“定心丸”
作为“活细胞”的药物，CAR-T的开发不同于传统药物。简单地说，CAR-T疗法是一种极为个性化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。
“《指导原则》跟美国FDA相关法规是一致的，宽进严出。”颐昂生物CEO张宇等多位业内人士认为，考虑到细胞免疫疗法的特殊性，《指导原则》十分通情达理，在要求安全、有效及质量可控的基础上对细胞制品给予了极大的灵活性和宽容度。
例如，由于細胞治疗产品的特殊性，传统的I、II、III期临床研究的分期设计不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。《指导原则》允许申请人根据产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。
食药监总局在对《指导原则》的解读稿中还特别建议，必要时鼓励研发者与药品审评机构沟通交流，以确保确证性临床试验方案设计的合理性，有利于研究结果的研判和拟申报产品的注册上市。
上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军说，能明确感受到食药监总局传达出来的理念，即通过不断鼓励申请人与监管部门交流，加深各方对以CAR-T细胞为代表的细胞治疗产品作为药物的认识和理解，更好地推动细胞治疗产品上市，从而让更多患者受益。
他还表示，《指导原则》对CAR-T创新领域内的研究包括安全性评价等方面依然有一些条款不够清晰明确。对此，《指导原则》提出，随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。
掘金之路
2017年被称为CAR-T细胞疗法元年。8月，诺华制药的Kymriah获FDA批准上市，用于治疗25岁以下的复发或难治型B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者;10月，Kite制药的Yescarta获批，用于治疗特定类型成人大B细胞淋巴瘤。这标志着CAR-T疗法从实验室正式进入临床应用。
国内目前虽然没有CAR-T疗法获批上市，但业内人士表示，随着《指导原则》的出台，近期可能会有大批公司提交各自的细胞治疗产品，国内细胞治疗产业化进程将加速推进。
在《指导原则》发布前，食药监总局就已经开始接收申报。12月11日，南京传奇生物提交的CAR-T疗法（LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂）临床申请已获药品审评中心受理，并在12月19日以“使用先进制剂技术，创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请”为由纳入“优先审评程序药品”。
《指导原则》发布后，《财经国家周刊》记者查询药品审评中心受理品种目录发现，银河生物和科济生物的CAR-T疗法也先后于12月21日、28日获得受理。
而公开报道显示，截至目前，中国的免疫细胞治疗临床研究占全球的1/3，仅次于美国，在CAR-T领域的探索性临床研究项目已超过130个。从A股市场看，安科生物、复星医药、佐力药业及银河生物等上市公司也都纷纷通过投资、参股、合作等形式成为布局CAR-T疗法的先行者。
“我国相关疾病的患者数量比较多，在后期进行临床试验入组患者的速度比国外要快很多，加上国家政策鼓励加快创新药物审评审批，批准速度有望超过目前美国已经上市的两款药物3年左右的时间。”张宇说。
钱其军表示，根据公开发表的文献数据，在血液肿瘤治疗方面，国内CAR-T和国际上的治疗方案相近，国内研发团队也在美国血液肿瘤年会（ASCO）会议中发布了数据并获得国际认可;在实体瘤治疗方面，有团队在传统CAR-T技术上进行改进的创新性技术，治疗理念比美国更先进。
多位业内人士预测，中国有望在2021年左右迎来第一款CAR-T细胞药物上市，而在细胞治疗领域也将实现弯道超车。
企业积极探索、申报的动力，来自细胞疗法巨大的市场空间。根据GE（通用电气）医疗提供的数据，从全球范围看，仅细胞治疗应用于肿瘤治疗市场就有望在2030年达到300亿美元的规模。 单看中国，CAR-T细胞药物疗法市场空间更是可观。杨林介绍，我国每年癌症新发人数429.2万，死亡人数281.4万。更加严重的是，平均5年生存率仅为36.9%，显著低于美国的80%和欧日的65%。而具体到目前已明确疗效的CD19 CAR-T细胞药物，其适应症主要是难治复发B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，我国每年死于这两类肿瘤的患者人数达5万人以上，仅以死亡患者人数作为CAR-T细胞药物市场推广对象来计算，潜在市场规模也高达300亿人民币左右。
但钱其军表示，CAR-T疗法要想实现商业化目标，必须探索出适合个体性细胞治疗特征的自动化细胞制造和控制（CMC）解决方案，还需建立冷链运输配送渠道以及CAR-T细胞制备自动化密闭体系等相关配套设施等。
张宇也总结了中国与国外相比在该领域目前尚存在的差距，一是同质化问题严重，全球最大临床试验网站“ClinicalTrials.gov”上注册的临床研究结果显示，国内有超过30家企业开展的都是CD19 CAR-T;二是国内很多企业开展的CAR-T专利情况不明，而国际相关企业在专利领域的布局已非常完善，未来一旦商业化可能面临法律诉讼;三是生产质控环节落后，距离成药性生产要求的全封闭、可回溯、合理性和稳定性方面都需要提升。
高价困惑
“高昂的价格可能会成为限制CAR-T药物大规模推广应用的障碍之一。”杨林说。
据了解，目前已上市的两款CAR-T产品均售价高昂，Kymriah在美国的定价为47.5万美元/疗程，Yescarta定价为37.3万美元/疗程。
杨林认为，这两款药物的价格在中国没有市场基础。虽然国内有不少胸怀理想的科学家致力于开发普通患者用得起的CAR-T细胞药物，但是按照药品模式监管之后，每人份的CAR-T细胞的成本预计会显著增高。“因此，CAR-T细胞药物上市后，如果初期的价格能够比照同种异体造血干细胞移植的费用来进行，会是一个比较理想的价格起点。”他说。
钱其军介绍，与美国根据疗效定价的逻辑不同，中国根据成本定价，这样的机制将让更多中国患者享受到CAR-T疗法的好处。不过即便如此，美国的两个CAR-T药物如果进入中国并上市，预计价格依然高达百万人民币。
但让钱其军颇为自信的是，CAR-T是为数不多的中国与西方国家比肩的药品研发领域，甚至在某些方面中国还有领先优势，在鼓励创新、更加开放政策支持下，国内CAR-T上市步伐将加快，能够实现生产流程标准化、规范化、安全有效的产品将脱颖而出。“只有中国本土企业具有足够的研发实力，才有可能争取到更多的自主定价权力，按照符合中国本土国情的方式定价。”
张宇认为，未来价格会大幅下降，原因在于，一方面，相关生产工艺特别是全自动封闭式设备的出现，会大大降低生产成本和人工成本，通用型CAR-T等新技术的出现则会降低一部分适应症患者的质控物流成本。此外，相关医疗保险特别是商业保险机制的完善以及按疗效付费等创新付费方式，也会减少患者压力。
安全性难题
价格之外，安全性问题更是细胞疗法产业化必须解决的“拦路虎”。
2017年12月12日，在湖北省考察期间，国务院总理李克强与武汉协和医院20多位肿瘤专家交流癌症治疗等问题，其中两位专家分别介绍了囊泡治疗法和CAR-T细胞治疗法。根据中国政府网的报道，李克强指出，药品审批方面的问题要加快推進，但必须要保证药物绝对安全，要求针对专家反应的“卡脖子”因素，卫生部门尽早拿出针对性性报告。
确实，在带来攻克癌症希望的同时，CAR-T细胞疗法也面临极大风险。与传统药物疗法不同，CAR-T不能由患者自行服药，且治疗流程复杂。细胞取自人体，在进行细胞筛选、增殖培育、感染病毒、冷链运输过程中，有很大的污染和交叉污染风险;回输人体后，往往伴随着高烧等症状，随时需要重症监护。
国际上，在开展CAR-T疗法临床试验过程中，Juno的JCAR015、Kite制药的KTE-C19以及致力于开发通用型CAR-T疗法的Cellectis的UCART123都分别出现过患者在治疗过程中死亡的事件，其中Juno还因此放弃JCAR015，掉出CAR-T疗法国际第一梯队。
但令人疑惑的是，国内上百个试验项目却没有任何公开的不良反应信息。
“关于不良事件的报道，国内的确存在不报、或者少报的现象。”杨林告诉《财经国家周刊》记者，症结在于国内以前开展的临床试验，都不是严格按照药品监管模式、在国家药审中心正式受理的临床试验，因此开展临床试验的单位有很大的空间来选择报告还是不报告。“随着CAR-T药品纳入监管，未来的临床数据将会真实反映国内的疗效水平，与国际疗效的比较也将能够真实反映出来。”他说。
钱其军则表示，国内诸多细胞治疗领域内的专家在国内外学术会议以及公开发表的研究文献中，均有对其自身在临床研究阶段的数据整理公布，且在不断的互相交流过程中，国内专家也已形成了不良反应应对方案的共识，同时指南性质的规范性指导方案也在起草中。