【摘 要】
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目的 连续7 d重复给予C57BL/6J小鼠N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA），观察至首次给药后28 d，评价两者主要毒性靶器官及遗传毒性风险。方法 分设溶媒对照组（0.5%羧甲基纤维素钠），受试物组(分别给予0.75、1.50、3.00 mg·kg-1 NDMA或3.25、7.50、15.00 mg·kg-1 NDEA)和阳性对照组(200 mg·kg-1甲磺酸乙酯、40
【基金项目】
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国家十三五“重大新药创制”专项（2018ZX09201017）；
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目的 连续7 d重复给予C57BL/6J小鼠N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA），观察至首次给药后28 d，评价两者主要毒性靶器官及遗传毒性风险。方法 分设溶媒对照组（0.5%羧甲基纤维素钠），受试物组(分别给予0.75、1.50、3.00 mg·kg-1 NDMA或3.25、7.50、15.00 mg·kg-1 NDEA)和阳性对照组(200 mg·kg-1甲磺酸乙酯、40 mg·kg-1N-乙基-N-亚硝基脲)。溶媒对照组和受试物组连续7 d每天ig给药1次，阳性对照组连续3 d每天ig给药1次。末次给药后开展小鼠肝、肾和外周血彗星试验，计算每只动物的肝、肾和血细胞尾DNA百分含量（%Tail DNA）和尾距（tail moment）平均值。观察结束后（D28）开展小鼠磷脂酰肌醇聚糖A类（Pig-a）基因突变试验，计算网织红细胞(RETCD24-)和总红细胞(RBCCD24-)的突变率。并在末次给药和恢复期结束后，试剂盒法检测小鼠肝、肾和肺的8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测DNA损伤基因（ATM、gH2AX、Nbn、Prkdc、Trp）和肝药酶基因（CYP2E1、CYP2A6）。结果 NDMA剂量为3 mg·kg-1时，动物全部死亡，自连续给药4 d后，NDEA 15 mg·kg-1组小鼠体质量与溶媒对照组相比显著性降低（P＜0.001）；且NDMA和NDEA组与溶媒对照组在脏器系数、血液生化指标、组织病理学等方面存在显著差异（P＜0.05、0.01、0.001），提示NDMA和NDEA对肝脏和肾脏存在一定毒性；NDMA和NDEA组小鼠肝、肾彗星试验结果均为阳性，Pig-a基因突变试验中NDEA高剂量组RETCD24-结果为阳性；与溶媒对照组比较，NDMA和NDEA组小鼠肝、肾和肺中8-OHdG含量显著升高（P＜0.05、0.001）,DNA损伤和肝药酶基因表达也存在显著差异（P＜0.05、0.001）。结论 NDMA分别在1.5 mg·kg-1剂量条件下产生肝脏毒性，0.75、1.50 mg·kg-1剂量条件下使小鼠肝、肾细胞产生致突变性和肝、肾DNA损伤；NDEA可在15 mg·kg-1剂量条件下产生肝脏毒性，并导致肝、肾细胞产生致突变性和DNA损伤；8-OHdG和DNA损伤基因等指标检测结果与NDMA和NDEA遗传毒性结果具有一定关联性。
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