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为研究3-[1-(苄基)-4哌啶基]四氢苯丙酮类衍生物的AChE抑制活性与其结构之间的定量关系,并揭示它们与受体蛋白AChE的相互作用,从而为设计新的化合物提供指导信息,论文运用三种定量构效关系(QSAR)的研究方法：比较分子力场分析(CoMFA),比较分子相似性指数分析(CoMSIA)和分子全息定量构效关系(HQSAR),对这些化合物进行了定量构效关系分析,建立了三个最优的具有较高预测能力的QSAR模型。为了考察不同的叠合方法对模型的影响,建模过程中还分别用三种不同的方法Database,Multi-fit和Atom-fit对分子进行叠合。良好的统计学分析结果(q2>0.5,r2>0.9,r2predicted>0.5)表明这三种模型具有合理可靠的活性预测能力。分析不同分子叠合方法的建模结果发现,分子叠合时采用Atom-fit方法所建立的模型显示出更好的统计学结果。分析CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图以及HQSAR模型的原子贡献图,为新型的具有潜在高活性的AChE抑制剂的设计提供指导。根据生物电子等排原理,结合已建立的三种最优QSAR建模结果,我们对化合物进行了结构优化,得到1228个新型化合物。然后对新设计的的化合物进行特性筛选：(1)用建立的最佳QSAR模型对新设计的化合物进行活性预测,选择具有较高预测活性的化合物。(2)用LABACD6.0计算这些具有较高预测活性化合物的pKa、LogP等物化参数,再剔除掉不符合“类药五原则”的化合物分子；(3)将剩下的172个化合物导入Discovery Studio2.5中进行ADMET预测分析,得到药代动力学性质良好、毒性较小的候选化合物26个；(4)将这些化合物与AChE进行分子对接,揭示其与受体的相互作用,为进一步的结构优化提供信息。因为某些动物的乙酰胆碱酯酶(如TcAChE和mAChE等)与已有药物的复合物晶体结构已知,但人的乙酰胆碱酯酶(hAChE)与已有药物的复合物晶体结构却未见报道(仅有配体hAChE与其他非药物小分子的复合物),所以,与配体小分子进行分子对接时,从hAChE-非药物配体分子的复合物三维晶体结构中提取hAChE作为受体。hAChE与已知药物他克林、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲等的分子对接结果表明,受体-配体的相互作用位点与文献报道相符；hAChE与QSAR建模的训练集中活性最高的化合物2的对接结果显示,化合物2与受体蛋白存在多位点的氢键作用；hAChE与新设计的小分子化合物的对接表明,受体-配体的相互作用位点也与文献报道基本相符。