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丙型肝炎病毒HCV感染是导致肝脏疾病的主要原因，如肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝癌等。虽然目前的抗HCV治疗策略可以达到很好的治疗效果，但是HCV的高变异性导致其较易发生耐药性，继续研究针对HCV蛋白和宿主因子的抗病毒治疗方法，可以提供更多而全面的治疗方案，以实现HCV的彻底治疗。因此，更加深入研究HCV生活周期和宿主细胞因子之间的相互关系，有助于揭示HCV复制和感染的机制，发现更多的抗病毒治疗的靶位点。前期基因芯片结果显示HCV感染会显著性上调宿主孤核受体NR4A1的表达。这一核受体因子具有转录因子的功能，参与到细胞糖脂代谢、炎症反应、细胞分化和增殖等多种生理学过程中。由于HCV的生活周期与宿主糖脂代谢密切相关，NR4A1对肝脏糖脂代谢的调节可能影响到HCV的复制，本研究重点揭示NR4A1在HCV感染中所起的作用，深入挖掘HCV感染机制，并为抗病毒治疗提供参考。 首先详细介绍了HCV病毒和核受体因子的相关背景及研究进展，并阐述了本研究的目的及意义（第一章）。简述了HCV的发现，分类和流行病学的分布，然后介绍了HCV的分子生物学特征如基因结构和蛋白功能，以及HCV感染的生活周期。其中重点介绍了与本研究密切相关的部分如HCV病毒颗粒的结构和性质，以及HCV和脂代谢之间的关系，概述了部分已经报道的核受体因子同HCV感染之间的相互关系;介绍了NR4A1的结构，功能，对NR4A1的调节，以及NR4A1对下游信号通路的调节;最后部分指出了本研究的内容和意义。 论文的第二章为本研究的主体内容，阐明了NR4A1在HCV生活周期中的作用及机制。研究结果显示HCV感染Huh7.5.1细胞会显著性上调NR4A1的表达，并且Huh7.5.1细胞中NR4A1主要定位于细胞质;而MAPK-ERK信号通路的活化是HCV感染上调NR4A1的机制之一。在Huh7.5.1细胞中沉默NR4A1的表达影响了HCV病毒的复制，进一步的机制分析表明沉默NR4A1会抑制HCV的侵入和感染性病毒粒子的生成，但是不影响HCV生活周期中复制、翻译、装配和释放等步骤。进一步的实验证实，NR4A1对HCV进入的影响是通过对HCV受体表达的调节实现的:沉默NR4A1降低了HCV受体SR-BI，Occludin，Claudin-1和EGFR的表达。同时发现沉默NR4A1抑制载脂蛋白E(ApoE)的表达，从而影响上清中感染性病毒粒子的生成。另外，NR4A1在乙型脑炎病毒(JEV)的感染中也发挥作用，JEV感染会上调NR4A1的表达，另外，沉默NR4A1会显著性抑制上清中JEV病毒的滴度。 本研究证实了NR4A1在HCV生活周期中的重要作用。NR4A1作为转录因子，可能参与到了慢性HCV的感染和肝细胞癌发生过程中。深入了解NR4A1在HCV感染中发挥的多种功能，有助于发现新的针对HCV感染和HCV诱发肝病的治疗策略。